Способ получения цис-2-(1н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-2- (галогенфенил)-3-(галогенфенил)-оксирана

 

Использование: в органической химии. Сущность изобретения: продукт - цис-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-2_ (галогенфенил)-3-(галогенфенил)- -оксиран. Реагент 1:Z-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(галогенфенил)-1-(галогенфенил)-пропе- н. Реагент 2: пермалеиновая кислота. Условия реакции: восстановитель - гидросульфит натрия, дитионит натрия или тиосульфонат натрия или водород в присутствии никеля Ренея, используют восстановитель в количестве, превышающем количество, необходимое для разрушения возможно имеющейся пермалеиновой кислоты, не менее чем 10 проц. мол. избыточного восстановителя по отношению к соединению вышеуказанного пропена. Содержащий пермалеиновую кислоту продукт реакции эпоксидирования очищают от пермалеиновой кислоты, а затем подвергают последующей восстановительной обработке.

Настоящее изобретение касается способа получения цис-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-2-(галогенфенил)-3-(галогенфенил)-оксирана формулы I: (1) Известен способ получения соединения формулы I эпоксидированием олефина пермалеиновой кислотой.

Обычно после реакции эпоксидирования олефина при помощи перекисных соединений содержащиеся в сырой реакционной смеси перекиси, например, перекись водорода, алкилгидроперекиси, диалкил перекиси, перкарбоновые кислоты или диацилперекиси, подвергаются разрушению. Это удается осуществить, например, путем каталитического разложения на катализаторе из благородного металла (обычно из Pt или Pd) или также путем добавления химического восстановителя. Эта дополнительная обработка сырых продуктов реакции эпоксидирования обусловлена причинами, касающимися исключительно техники безопасности, тем самым хотят быть уверенными в том, что перекисные соединения, всегда обладающие большой энергией, уже не смогут разлагаться при дальнейшей переработке в виде не контролируемых разрушительных реакций. Под перекисными соединениями имеют в виду, например, неорганические и органические перекиси, гидроперекиси и перкислоты.

Цель изобретения повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается способом получения цис-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-2-(галогенфенил)-3-(галогенфенил)- -3-(галогенфенил)-оксирана формулы I.

путем эпоксидирования Z-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(галогенфенил)-1-(галогенфенил)-пропена формулы II: (II) причем под галогенами в каждом случае понимаются фтор, хлор или бром, пермалеиновой кислотой с последующим восстановлением, отличительной особенностью которого является то, что в качестве восстановителя используют гидросульфит натрия, дитионит натрия или тиосульфат натрия или водород в присутствии никель Ренея, причем восстановитель добавляют к реакционной смеси в количестве, превышающем количество необходимое для разрушения возможно имеющейся пермалеиновой кислоты, не менее чем на 10% мол избыточного восстановителя по отношению к соединению формулы II.

Причем содержащий пермалеиновую кислоту продукт реакции эпоксидирования очищают от пермалеиновой кислоты, а затем подвергают последующей восстановительной обработке.

Обработку избыточным количеством восстановителя целесообразно проводить в присутствии растворителя, используемого при эпоксилировании, реакционная смесь при этом может быть одно- или многофазовой. Но можно также, что лучше делать после разложения остаточных перекисных соединений, поменять растворитель это предпринимается в случае, если восстановитель и несовместим с растворителем, использующимся при эпоксидировании.

В качестве растворителей для восстановительной последующей обработки в расчет принимаются, например, ароматические углеводороды, например, бензол, толуол, ксилолы, простые эфиры, например, трет.-бутил-метиловый эфир, метилдиэтиленгликолевый эфир, хлорированные углеводороды, например, метиленхлорид, 1.2-дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, хлорбензол, спирты, например, метанол, изопропанол, втор.-трет.-бутанол, этиленгликоль, карбоновые кислоты, например, уксусная кислота и пропионовая кислота, сложные эфиры, например, этиловый эфир уксусной кислоты, i-амиловый эфир уксусной кислоты, метиловый эфир масляной кислоты, диметиловый эфир янтарной кислоты, амиды, например, диметилформамид, N-метилпирролидон, нитрилы, например, ацетонитрил, мочевина, например, N,N,N',N'-тетраметилмочевина, N,N'-диметил-этилен- и N,N'-диметил-пропилен-мочевина, вода, а также одно- и многофазовые смеси названных веществ. В общем, восстановители следует выбирать таким образом, чтобы они сами не реагировали с растворителем. Но их можно также сознательно комбинировать таким образом, чтобы активный восстановитель образовался лишь в нужном месте, например, диборан из боргидрида натрия и метиленхлорида, диметоксиборанат натрия из боргидрида натрия и метанола.

Реакционная температура при восстановительной последующей обработке как правило находился в пределах от 0 до 150^oC, предпочтительнее от 20 до 80^oC.

Продолжительность реакции в общем составляет от 0,5 до 10 часов, предпочтительнее от 1 до 3 часов.

Предпочтительное значение рН при восстановительной последующей обработке определяется известной оптимальной величиной соответствующего восстановителя. Так, дитионит натрия или оксиметил сульфинат натрия используется в щелочных, а гидросульфит натрия в кислых средах.

Цис-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-2-(галогенфенил)-3-(галогенфенил)-оксиран формулы I выделяется известными способами: фильтрацией или центрифугированием или в определенных случаях разделением фаз, при помощи осаждения выкристаллизации или выпариванием. С целью последующей очистки как правило достаточно проводить промывку или многократное смешивание с водой. Для получения продуктов высокой чистоты вместо этого или дополнительно к этому можно проводить многократное смешивание с органическим растворителем (-смесью) или перекристаллизацию из него.

Реакцию эпоксидирования предпочтительнее проводить в присутствии большого избытка перкислоты, например, пермалеиновой кислоты, которую предпочтительнее получают in situ в количествах от 5 до 30, в частности, от 5 до 10 молярных эквивалентов ангидрида малеиновой кислоты, в пересчете на олефин формулы II, и в количествах, меньших, чем стехиометрические количества раствора перекиси водорода, в пересчете на ангидрид малеиновой кислоты. В общем, отношение молярных концентраций ангидрида к Н₂O₂ составляет от 1,5 до 10, в частности, от 2 до 4. Предпочтительнее использовать 30-50%-ный водный раствор перекиси водорода.

Реакционная температура при эпоксидировании может составлять от 0 до 100^oC, в частности, от 20 до 80^oC.

Нижеследующие примеры поясняют предложенный в соответствии с настоящим изобретением способ, который может быть перенесен и на другие азолилметил-стильбены.

Пример 1.

Растворяют при температуре 40^oC 58,9 г (0,601 моля) ангидрида малеиновой кислоты и 18,6 г 97,2%-ного (0,0576 моля)-Z-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-2-(фторфенил)-1-(2-хлорфенил)-пропена в 150 мл 1,2-дихлорэтана, равномерно прикапывают в течение 1 ч 20,6 г (0,303 моля) 50%-ный водной перекиси водорода и перемешивают реакционную смесь в течение 7 ч при температуре 40^oC. Иодометрическое титрование взятой во время перемешивания пробы показывает в результате содержание перекисных соединений в количестве 0,4% в пересчете на перекись водорода, это требует 6,9 мл 38%-ного раствора гидросульфита натрия для восстановления перекисных соединений. После добавления 100 мл воды и установления рН водной фазы, равной 3, при помощи 50%-ного раствора едкого натра добавляют 170 мл 38%-ного раствора гидросульфита натрия, что соответствует избытку равному 1385 молярным в пересчете на используемый олефин, и производят интенсивное перемешивание двухфазовой реакционной смеси в течение 3 ч при температуре 50^oC. После нейтрализации водной фазы 50% -ный раствором едкого натра регенерируют примерно 94% использованного 1,2-дихлорэтана путем азеотропной перегонки, проводимой при нормальном давлении (температура кипения азеотропной смеси 72^oC). При охлаждении остающейся водной фазы полностью выкристаллизующийся цис-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-2-(4-фторфенил)-3-(2-хлорфенил)-оксиран отделяется, тщательно промывается водой и высушивается в вакууме при температуре 90^oC. Получают 17,7 г продукта с содержанием 93,4% определение проводилось методом количественной жидкостной хроматографии при высоком давлении (ЖХВД). Это соответствует выходу продукта, равном 87% от теоретического.

Пример 2.

Эпоксидирование проводят также, как это описано в примере 1 отфильтровывают малеиновую кислоту, интенсивно выпадающую после охлаждения, промывают фильтровальный осадок небольшим количеством 1,2-дихлорэтана и объединяют фильтрат и промывную жидкость. Этот раствор сырого продукта весит 242 г и содержит и по результатам иодометрического титрования 0,08% перекисных соединений в пересчете на перекись водорода. Это требует 0,99 г дитионита натрия для восстановления перекисных соединений. После добавления 12,0 г дитионита натрия в 40 мл воды, что соответствует избытку, равному 110 молярным в пересчете на используемый олефин, перемешивают двухфазовую реакционную смесь в течение 3 ч при температуре от 70 до 75^oC и обрабатывают отделяемую органическую фазу. Получают 18,0 г цис-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-2-(4-фторфенил)-3-(2-хлорфенил)-оксирана с содержанием 95,2% (количественная ЖХВД), что соответствует выходу продукта, равному 90,2% от теоретического.

Пример 3.

По аналогии с примером 1 перемешивают смесь, состоящую из 9,3 г 97,2%-ного (0,0288 моля) Z-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-2-(4-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)-пропена, 55 мл 1,2-дихлорэтана, 28 г ангидрида малеиновой кислоты, 0,3 г 2,6-ди-трет-бутилфенола и 7,3 г 50%-ной перекиси водорода в течение 6 ч при температуре 50^oC и последующие 2 ч при температуре 70^oC. После разложения незначительных остаточных количеств перекисных соединений за счет добавления 10%-ного водного раствора тиосульфата натрия, нейтрализации реакционной смеси 50% -ным раствором едкого натра, отделения и упаривания органической фазы растворяют остаток в 70 мл метанола, добавляют 0,5 г никеля Ренея и перемешивают в течение 2 ч при температур 50^oC под 2 л водорода (соответствует 310 молям, в пересчете на используемый олефин). После отфильтровывания катализатора и упаривания раствора получают 8,9 г цис-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-2-(4-фторфенил)-3-(2-хлорфенил)-оксирана с содержанием 94,1% (количественная ЖХВД), что соответствует выходу продукта, равному 88,2% от теоретического.

Сравнительные примеры.

Пример 1.

Проводят эпоксидирование так же, как это описано в примере 1, восстанавливают остаточные перекисные соединения как раз достаточными для этого количествами 38%-ного раствора гидросульфита натрия (8,2 мл) и работают без проведения восстановительной обработки избытком раствора бисульфита. Получают 17,2 г сырого продукта с содержанием 70,4% цис-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-2-(4-фторфенил)-3-(2-хлорфенил)-оксирана (количественная ЖХВД), что соответствует выходу продукта, равному 63,7% от теоретического.

Сравнительный пример 2.

При таком же проведении реакции эпоксидирования, что и в примере 2, разлагают остаточные перекисные соединения как раз достаточными для этого количествами дитионита натрия (1,4 г), но без восстановительной последующей обработки избытком раствора дитонита получают 17,5 г сырого продукта с содержанием 66,7% цис-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-2-(4-фторфенил)-3-(2-хлорфенил)-оксирана, что соответствует выходу продукта, равному 61,4% от теоретического.

Сравнительный пример 3.

Работают так же, как это описано в примере 3, однако, опускают восстановительную последующую обработку не содержащего перекисных соединений сырого продукта водородом и никелем Ренея. Получают 8,6 г сырого продукта с содержанием 65,6% цис-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-2-(фторфенил)-3-(2-хлорфенил)-оксирана, что соответствует выходу продукта, равному 59,4% от теоретического.

Таким образом предложенный способ позволяет повысить выход целевого продукта до 87-90,2%

Формула изобретения

1. Способ получения цис-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил-метил)- -2-(галоген-фенил)-3-(галогенфенил)-оксирана общей формулы I где Hal фтор, хлор или бром, путем эпоксидирования Z-3-(1H-1,2,4 -триазол-1-ил)-2-(галогенфенил)-1-(галогенфенил)-пропена общей формулы II

пермалеиновой кислотой с последующим восстановлением, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве восстановителя используют гидросульфит натрия, дитионит натрия или тиосульфат натрия или водород в присутствии никеля Ренея, причем восстановитель добавляют к реакционной смеси в количестве, превышающем количество, необходимое для разрушения возможно имеющейся пермалеиновой кислоты, не менее чем на 10 мол. избыточного восстановителя по отношению к соединению формулы II.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что содержащий пермалеиновую кислоту продукт реакции эпоксидирования очищают от пермалеиновой кислоты, а затем подвергают последующей восстановительной обработке.