Таблетка и гранулят, способы их получения

 

Область применения: изобретение относится к области медицины. Сущность изобретения: таблетки содержат в качестве биологически активного вещества 10-80% Месны, а на 1 мас.ч. Месны - 0,01-1 мас.ч. связующего, 0,03-0,4 мас. ч. разрыхлителя, 0,01-0,2 мас. ч. средства, способствующего образованию гладкой поверхности, 0,1-1 мас.ч. наполнителя, а также, в случае изготовления шипучих таблеток, еще дополнительно 0,05-30 мас.ч. обычной, физиологически инертной шипучей смеси; гранулят содержит те же компоненты, исключая разрыхлитель, в тех же количествах вышеназванных вспомогательных веществ. Способ получения таблеток включает гранулирование Месны с С₁-C₄- спиртом или ацетоном, или смесью этих растворителей с водой и с целевыми добавками: наполнителем, связующим и разрыхлителем. Вводят все количество целевых добавок или их часть, а остальную часть - после грануляции. Гранулят сушат, добавляют скользящее, вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества. Смесь гомогенизируют и прессуют. Гранулят получают аналогично описанной выше стадии гранулирования из компонентов гранулята. Гранулят сушат, добавляют скользящее и покрывают пленочной оболочкой, затем добавляют вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества и гомогенизируют. Гранулят и таблетки могут быть покрыты полимерной оболочкой. 4 с. и 6 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к области медицины и касается средств с биологически активным веществом (Месной) -2-меркаптоэтансульфонатом натрия.

Месна защищает, например, мочепроводящие органы при лечении опухолевых заболеваний ифосфамидом. Кроме того, Месну давно вводят в качестве муколитина.

Месна это белый, гигроскопический порошок, с характерным запахом. Вещество очень чувствительно к окислению, вступает в реакцию с кислородом при контакте, в особенности во влажной атмосфере, до образования ди-Месны.

Месну применяют обычно орально, парентерально и ингаляционно. При всех применяемых формах речь идет о жидких препаратах. Для орального применения используют только водные растворы. Месна очень чувствительна к окислению, и, если водный раствор не защищен от присутствия кислорода, то окисляется до трудно ресорбируемой ди-Месны. Поэтому раствор заплавляют в стеклянные ампулы. Ампулы должны открываться пациентом только перед применением. К тому же раствор обладает высоким весом и требует много места при хранении.

Важнейшим из недостатков раствора для питья является очень неприятный вкус, так что, несмотря на ароматизацию, пациенты очень неохотно его принимают. Так как при лечении цитостатиком пациенты и без того часто страдают приступами тошноты и отсутствием аппетита, то плохой вкус лекарства дополнительно доставляет им неприятности. На основании вышеописанного уже давно возникла потребность в создании обладающих хорошим вкусом, стабильных и отдельно дозированных оральных форм применения.

Известны капсулы, таблетки, гранулы, содержащие Месну, получаемые обычной технологией с использованием растворителей, эксцепиентов, добавок и разбавителей /1/.

Так как Месна представляет собой кристаллический порошок, то до сих пор выпускали таблетки с покрытием и без него или капсулы из мягкой желатины. При использовании мягкой желатины достигается хорошая защита от кислорода и разложения благодаря включению в липидную матрицу. Однако вследствие взаимодействия Месны с оболочкой капсулы опять возникает проблема хранения капсул, капсулы становятся физически нестабильными. Непосредственное таблетирование биологически активного вещества не удается осуществить из-за высокого насыпного объема, равного 500 мл/100 г.

Водная грануляция биологически активного вещества для подготовки к таблетированию удается либо благодаря грануляции в псевдоожиженном слое, т.к. Месна при контакте с водой тотчас расплывается.

Было установлено, что Месна может хорошо гранулироваться с изопропанолом или смесью воды и изопропинола, а полученный гранулят может быть переработан далее с использованием вспомогательных веществ в таблетки с покрытием или без него. Эти таблетки обладают хорошей химической стабильностью, могут легко приниматься и при быстром проглатывании практически вкуса не ощущается.

Изобретение относится к таблеткам, которые содержат Месну в качестве активного начала и целевые добавки. Количество Месны составляет 10-80 мас. В качестве целевых добавок таблетки содержат 0,01-1 мас. вкусовых, подслащивающих и ароматизирующих веществ. Кроме того, на 1 мас.ч. Месны таблетки содержат, мас. ч. связующее 0,01-1; разрыхлитель 0,03-0,4; скользящее 0,01-0,2; наполнитель 0,1-1.

Таблетки могут дополнительно содержать физиологически инертную шипучую смесь, генерирующую двуокись углерода в количестве 0,05-30 мас.ч. на 1 мас. ч. Месны.

Таблетки могут быть покрыты оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки.

Таблетки получают заявленным способом путем гранулирования Месны с С₁-C₄ спиртом или ацетоном или смесью этих растворителей с водой и с целевыми добавками, включающими наполнитель, связующее и разрыхлитель. При этом вводят все количество целевых добавок или их часть, а остальную часть добавляют после грануляции.

Гранулят сушат, добавляют скользящее, вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества, смесь гомогенизируют и прессуют. При этом активное начало Месну и целевые добавки используют в количествах, указанных выше.

При этом на стадии грануляции на каждую 1 мас.ч. Месны можно дополнительно вводить 0,05-30 мас.ч. физиологически инертной шипучей смеси, генерирующей двуокись углерода, или вводить часть этого количества на стадии грануляции, а остальную часть после грануляции. После прессования таблетку можно покрыть физиологически приемлемой полимерной пленкой.

Изобретение относится также и к грануляту, включающему в качестве активного начала Месну и целевые добавки. При этом он содержит 10-80 мас. Месны, а в качестве целевых добавок 0,01-1 мас. вкусовых, подслащивающих и ароматизирующих веществ, причем на 1 мас.ч. Месны гранулят содержит 0,01-1 мас.ч. связующего, 0,01-0,2 мас.ч. скользящего и 0,1-1 мас.ч. наполнителя.

Гранулят может быть покрыт оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки.

Изобретение относится и к способу получения гранулята, заключающемуся в том, что Месну гранулируют с С₁-C₄ спиртом или ацетоном, или смесью этих растворителей с водой, а также с целевыми добавками, включающими связующее и наполнитель. Гранулят сушат, обрабатывают скользящим и покрывают пленочной оболочкой. Затем добавляют вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества и гомогенизируют. При этом компоненты используют в количествах, указанных выше для гранулята. Полученный гранулят можно покрыть оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки.

Примеры вспомогательных веществ и наполнителей согласно изобретению.

Наполнитель: например, крахмал, целлюлоза, молочный сахар, сахароза, фруктоза, сорбит, маннит, фосфат кальция, кислый фосфат кальция. Общее количество наполнителя в таблетке составляет 5-95 мас.

Связующее: например, желатина, эфиры целлюлозы, пектины, альгинаты (альгинат натрия), поливинилпирролидон, лактоза микрокриcталлическая целлюлоза (авицел).

Общее количество связующего в таблетке может составлять 0,1-80 мас.

Разрыхлитель: например, альгинаты, крахмал (маисовый), пектины, карбоксиметилцеллюлозы, ультрамилпектин, бентониты, поливинилполипирролидон /у поливинилполипирролидона нитевидные макромолекулы поливинилпирролидона поперечно сшиты/; продукты во всех обычных растворителях нерастворимы; он имеет пористую структуру и сильно набухает.

Распределение частиц около 50% > 50 м, максимально 1% > 250 mм. Насыпная плотность 280-380 г/л. Общее количество разрыхлителя в таблетке может составлять 1-10 мас.

Средство, способствующее образованию гладкой поверхности, например, стеариновая кислота, стеараты, полигликоли, тальк, высокодисперсная двуокись кремния.

Количество средства на 1 мас.ч. Месны в случае обычных таблеток для проглатывания составляет преимущественно 0,01-0,1, в особенности 0,01-0,05 мас. ч. В случае изготовления шипучих таблеток применяют преимущественно 0,05-0,15 мас.ч. средства на 1 мас.ч. Месны. Общее количество средства в таблетке может составлять 0,2-10 мас.

Преимущественно в качестве наполнителя применяют молочный сахар (например, крупнозернистый) и/или кислый фосфат кальция; в качестве связующего поливинилпирролидон (ПВП) и/или микрокристаллическую целлюлозу (авицел); в качестве разрыхлителя крахмал, преимущественно маисовый, а в качестве средства, способствующего образованию гладкой поверхности стеараты (например, стеарат магния).

На 1 мас.ч. Месны приходится, например, мас.ч. лактозы 0,06-0,4, преимущественно 0,13-0,33, в особенности 0,2-0,25; кислого фосфата кальция - 0,03-0,3, преимущественно 0,05-0,23, в особенности 0,08-0,12; маисового (кукурузного) крахмала (для фазы гранулята) 0,03-0,3, преимущественно 0,13-0,33, в особенности 0,2-0,25; поливинилпирролидона 0,02-0,1, преимущественно 0,02-0,06, в особенности 0,04-0,06; микрокристаллической целлюлозы (авицел) 0,03-0,3, преимущественно 0,05-0,25, в особенности 0,08-0,1; кукурузного крахмала (для внешней фазы, которая следует после грануляции) 0,02-0,25, преимущественно 0,03-0,1, в особенности 0,06-0,07; стеарата магния 0,003-0,03, преимущественно 0,01-0,02, в особенности 0,015-0,018.

Соотношение вспомогательных веществ друг к другу находится в следующих пределах лактоза: трикальций фосфат: кукурузный крахмал: поливинилпирролидон (фаза гранулята): авицел: кукурузный крахмал: стеарат магния (внешняя фаза) 1: 0,4: 0,4:0,2:0,4:0,3:0,07. Если вводят другие связующие вместо поливинилпирролидона, то на 1 мас.ч. Месны приходится следующее их количество, мас.ч.

желатина 0,01-0,06 эфир целлюлозы 0,005-0,04 пектин 0,005-0,04 альгинат натрия 0,008-0,01 Гранулят содержит преимущественно наряду с биологически активным веществом Месна еще молочный сахар, кислый фосфат кальция, кукурузный крахмал и поливинилпирролидон (в качестве связующего).

Кислый фосфат кальция служит в качестве наполнителя, а кукурузный крахмал преимущественно в качестве разрыхлителя. Во внешнюю фазу таблеток вводят преимущественно кукурузный крахмал опять как разрыхлитель и микрокристаллическую целлюлозу (авицел) как осушающее связующее.

В качестве молочного сахара вводят преимущественно молочный сахар со следующими размерами частиц по фракциям: распределение частиц 100% < 800 mм, 12-35% < 400 mм, максимально 7% < 200 mм.

Предпочтительно, чтобы для используемого молочного сахара были выполнены еще следующие условия: насыпной вес 560 г/л, вес после уплотнения 620 г/л, угол наклона (сыпучесть) 35^o.

Поливинипирролидон можно вводить следующих типов: К 25, К 30 и К 90. Поливинилпирролидон характеризуется К-значением, которое вычисляется из относительной вязкости. Оно является мерой степени и молекулярным весом. Упомянутые ранее поливинилпирролидоны характеризуются следующими параметрами (см. таблицу). Молекулярные веса: ПВП К 25 29000, ПВП К 30 45000, ПВП К 90 1100000.

Для грануляции биологически активного вещества Месна вводят преимущественно смесь изопропанола и воды, которая содержит от 10 до 50% воды, преимущественно от 20 до 30% в особенности от 30 до 35% В пересчете на биологически активное вещество Месну вводят 0,3-3, преимущественно 0,5-2, в особенности 0,7-1 мас.ч. этой гранулирующей жидкости. Вместо изопропанола можно использовать также другие С₁-C₄-cпирты (как, например, метанол, этанол) или ацетон. Эти средства также могут быть введены в смеси с водой, причем используются те же соотношения смеси, как и для смеси изопропанол/вода. Кроме того, преимущество этого состоит в том, что можно вводить в гранулирующий раствор связующее, например, поливинилпирролидон (ПВП), при этом количестве ПВП составляет 0,1-10% преимущественно, 1-5% в особенности 3-5% Кроме того, преимущество еще заключается в том, что в дальнейшем к грануляту можно добавлять обычные фармацевтические вещества и наполнители или проводить грануляцию вместе с ними.

Далее таблетки могут также содержать средства, препятствующие прилипанию, ускоряющие ресорбцию, придающие гидрофильность, способствующие задержанию влаги и другие подобные средства, а также обычные вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества.

В случае изготовления шипучих таблеток, согласно изобретению, они еще содержат дополнительно физиологически инертные шипучие смеси. Количество этой смеси в пересчете на 1 мас.ч. Месны составляет 0,05-30 мас.ч. Шипучая смесь состоит из вещества, которое в присутствии кислоты в водной, преимущественно в спиртовой, среде выделяет диоксид углерода (СО₂-поставщик), и физиологически инертной органической кислоты. В качестве СО₂- поставщика могут служить, например, карбонаты или бикарбонаты натрия, калия, магния или кальция. В случае магния и кальция преимущественно нейтральные карбонаты. Возможны такие смеси этих карбонатов. В качестве органических кислот, которые способствуют выделению из этих карбонатов диоксида углерода, можно назвать органические насыщенные или ненасыщенные ди- или трикарбоновые кислоты с С₂-C₈, преимущественно С₂-C₆, которые могут содержать 1,2,3 или 4, преимущественно 1 или 2, гидрокси-группы. Например, лимонная кислота, винная, адипиновая, малеиновая, фумаровая кислоты. В данном случае альгиновая кислота. Возможно применение также смесей названных кислот.

На 1 мас.ч. Месны, например, приходится 0,02-18 мас.ч. СО₂, поставляющего компонента шипучей смеси и 0,03-12 мас.ч. компонента названной кислоты. При получении шипучих таблеток сложную шипучую смесь можно вводить на стадии грануляции. Однако возможно введение компонентов шипучей смеси, выделяющих диоксид углерода, перед грануляцией, а соответствующих компонентов кислот позднее, в сухой гранулят, вместе с веществом, способствующим образованию гладкой поверхности, вкусовыми, подслащивающими и ароматизирующими веществами, а также смешивать с остаточным количеством наполнителя, связующего и разрыхлителя.

Для предотвращения неприятного вкуса самое надежное средство это нанесение на таблетки, предназначенные для проглатывания, пригодного покрытия. Таким покрытием может быть общепринятое дражирование сахаром или нанесение полимерсодержащего пленочного покрытия. Например, полимеризат на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты (например, Eudragit E), гидроксипропилметилцеллюлозы с молекулярным весом 11000 (например, Pharmacoat 606), этилцеллюлозы (например, Aquacoat).

Получение таблеток (все стадии, кроме сушки) проводят при температуре между 10 и 80^oС, преимущественно между 18 и 50^oС, в особенности между 20 и 30^oС.

Сушка гранулята осуществляется между 40 и 80^oС, преимущественно, между 50 и 70^oС.

В случае применения гранулята в качестве лекарственного средства, например, гранулят для питья, он содержит наряду с биологически активным веществом Месны связующее. Из связующих можно использовать только названные ранее связующие или их смеси. Преимущественно применяют 0,1-1 мас.ч. связующего на 1 мас.ч. Месны.

Максимальный размер частиц такого гранулята составляет 3 мм.

Гранулят содержит 100 мг, максимально 2 г, Месны. Месна имеется в грануляте в таком количестве, что это составляет 10-80 мас. Связующее, наполнитель и средство, способствующее образованию гладкой поверхности, вводят в тех же соотношениях, что и для таблеток.

Для маскировки вкуса рекомендуется гранулят, который принимают непосредственно смешаннным с оболочкой. Речь идет об известных обычных оболочках, которые растворяются в желудочном соке или могут быть устойчивы к нему, а затем в растворе проходит дальше. Более того, рекомендуется гранулят смешивать с вкусовыми, подслащивающими и/или ароматизирующими веществами.

В качестве ароматизирующих веществ могут быть использованы следующие ароматизированные порошки: ананас, яблоко, абрикос, малина, вишня, кола, апельсин, плоды пассифлоры, лимон, грейпфрут.

Гранулят должен содержать 0,05-0,2 мас.ч. ароматизирующего вещества в пересчете на 1 мас.ч. Месны.

В качестве подслащивающих средств можно вводить следующие вещества: сахарин или его натриевые соли, цикламовую кислоту и ее соли натрия, глицеризинаты аммония, фруктозу, сахарозу, ксилит, глюкозу, сорбит, маннит. Гранулят должен содержать 0,003-12 мас.ч. подслащивающих веществ, в пересчете на 1 мас.ч. Месны. Гранулят для улучшения вкуса может быть покрыт нерастворимым в воде лаком. Для этой цели могут быть использованы следующие вещества: сополимеризаты диметиламинометакриловой кислоты и нейтральных эфиров метакриловой кислоты, которые нерастворимы в воде и слюне, но в кислой среде растворимы (например, Endragit E). Можно вводить также лак, устойчивый к действию желудочного сока, как например, шеллак, ацетатфталат целлюлозы, гидроксипропилфталат целлюлозы или полимеризат метакриловой кислоты и эфиров метакриловой кислоты (например, Endragit LUS). Для стабилизации к этим гранулятам, устойчивым к желудочному соку, можно добавлять органические кислоты, для придания устойчивости слабокислым применяющимся суспензиям. В гранулят нужно вводить 0,0125-2 мас.ч. сухого вещества лака на 1 мас.ч. Месны.

Указанные вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества вводят также в тех же количествах, что и в Месна-таблетки. То же самое касается и покрытий.

Пример 1. Для получения гранулята на 4000 таблеток по 300 мг Месны на 1 загрузку берут 1200 г Месны, 280 г лактозы, 120 г кислого фосфата кальция и 120 г кукурузного крахмала, просеянного через сито с размером ячейки 0,8 мм, и гомогенизируют в смесителе в течение 15 мин. Затем увлажняют смесью из 615 г изопропанола и 284 г воды, содержащей 60 г ПВП, и влажную массу протирают через сито с размером ячейки 2 мм. Сушку гранулята проводят в псевдоожиженном слое при температуре воздушного потока 70^oС и продолжительности 8 мин.

Высушенный гранулят подают вместе с 80 г кукурузного крахмала и 120 г, микрокристаллической целлюлозы, просеянной через сито с ячейками 0,8 мм, в смеситель, где гомогенизируют в течение 20 мин.

Затем добавляют 20 г стеарата магния и еще перемешивают 2 мин. Полученную пресс-массу подают на таблеточный пресс и прессуют таблетки со следующими технологическими характеристиками: заданная масса 500,0 мг диаметр 11,0 мм радиус кривизны 8,5 мм толщина 5,4-5,6 мм
Затем таблетки можно непрерывно обрызгивать в пригодном для этого сосуде 225 г суспензии (содержащей обычную полимерсодержащую массу для оболочки или обычную сахаросодержащую массу), чтобы получить отдельные таблетки в пленке весом 15 мг.

Пример 2. Для получения Месна-гранулята берут 4 кг чистой Месны, увлажняют 1,9 кг раствора из 114 г ПВП с К-значением, равным 25, в смеси 1126 г изопропанола и 660 г воды и гранулируют, протирая через сито с размерами ячеек 2 мм. Эту влажную массу сушат в псевдоожиженном слое до остаточной влажности менее 30% и просеивают до максимального размера частиц 1 мм. Для маскировки вкуса покрывают этот гранулят в аппарате для разбрызгивания в псевдоожиженном слое суспензией состава (всего 12 кг):
Endragit /12%-ный раствор в смеси изопропанол/вода/ 4,80 кг
Стеарат магния 0,48 кг
Изопропанол 6,72 кг
Endrogit E это имеющийся в продаже катионный полимеризат на основе метилакрилата для покрытия лекарственных форм.

Рекомендуется после внесения 6 кг суспензии провести промежуточную сушку и затем пропустить гранулят через сито с размером ячейки 1,5 мм. После внесения всей суспензии еще раз просеивают через сито до размера частиц 1,8 мм.

Для улучшения вкуса в этот гранулят добавляют ароматизированный сахарный гранулят следующего состава:
сахарная пудра 14,400 кг
ароматизатор (pulvis) 0,406 кг
и перемешивают, затем увлажняют 0,9 кг воды, гранулируют через сито с размером ячейки 2 мм и после этого сушат в сушилке до остаточной влажности менее 30% относительной влажности.

Наконец, оба гранулята гомогенно перемешивают и дозируют по 5 г в пакетики. Пакетик содержит 1 г Месны.

Для приема содержимое пакетика суспендируют в 100 мг воды.

Пример 3. Продолговатые Месна-таблетки весом 600 мг с покрытием.

Для получения гранулята на 12000 таблеток с содержанием 600 мг Месны в каждой таблетке берут 7,2 кг Месны, 1,037 кг лактозы, 0,579 кг кислого фосфата кальция и просеивают через сито с размером ячейки 0,8 мм и затем гомогенизируют в течение 15 мин в специальном смесителе.

Затем увлажняют смесью из 2,33 кг изопропанола и 1,27 кг воды, которая содержит 0,288 кг, растворенного поливинилпирролидона, и влажную массу протирают через сито с размером ячейки 2 мм. Сушку гранулята проводят, например, в псевдоожиженном слое при температуре воздушного потока 70^oС и продолжительности 8 мин. Высушенный гранулят просеивают через сито с размером ячейки 0,8 мм, например, вместе с 0,42 кг маисового (кукурузного) крахмала и 0,696 кг микрокристаллической целлюлозы, и гомогенизируют в течение 20 мин в специальном смесителе.

Затем добавляют 0,1 кг стеарата магния и еще перемешивают 2 мин. Полученная таким образом масса для прессования прессуется в продолговатые таблетки со следующими технологическими характеристиками:
заданная масса 860 кг
длина 18 мм
ширина 8 мм
толщина 5,8-6,3 мм
радиус кривизны 6 мм.

Получение таблеток с покрытием. 10 кг таблеток покрывают в предназначенном для этого приборе (например, Ассеla Cota) 1,2 кг пленкообразующей суспензии следующего состава: в 787,2 г воды растворяются 12 г твина, 80,60 г полигликоля 6000 и 0,6 тиолопура С 30, и все это перерабатывается с 120 г талька и 120 г двуокиси титана в гомогенную суспензию при помощи высокоскоростного диспергатора. И в эту суспензию вводят при помешивании 1,2 г диметилполиоксиоксана и 90 г Endragit NE 30 D.

Условия разбрызгивания:
число оборотов прибора 15 Upm
распылитель 0,8 мм
давление разбрызгивания 1,2 Баp
температура воздушного потока 56^oС
температура отработанного воздуха 35^oC
время разбрызгивания 30 мин
скорость разбрызгивания 40 г/мин
вес пленочного покрытия 20 мг
общий вес 860 мг
Пример 4. Продолговатые Месна-таблетки весом в 400 мг с покрытием.

Согласно вышеприведенному примеру (продолговатые Месна-таблетки весом в 600 мг с покрытием) сначала получают 6,9 кг массы для прессования для 12000 продолговатых Месна-таблеток весом в 400 мг, и эта масса прессуется в продолговатые таблетки со следующими технологическими характеристиками:
заданная масса 575 мг
длина 16 мм
ширина 7 мм
радиус кривизны 6 мм
толщина 4,5-5,1 мм
Изготовление таблеток с покрытием. 6,6 кг таблеток покрывают 1 кг пленкообразующей суспензии следующего состава: в 780 г воды растворяют 120 г Pharma coat и 50 г полигликоля 6000 и перерабатывают с 40 г двуокиси титана в гомогенную суспензию при помощи подходящего диспергатора. В эту суспензию добавляют 10 г диметилполисилоксана.

Условия разбрызгивания:
число оборотов прибора 15 Upm
распылитель 0,8 мм
давление разбрызгивания 4,0 Баp
температура воздушного потока 52^oC
температура отработанного воздуха 40^oС
время разбрызгивания 35 мин
скорость разбрызгивания 40 г/мин
вес пленочного покрытия 15 мг
общий вес 590 мг
Пример 5. Шипучие Месна-таблетки с весом 800 мг с покрытием.

Для получения 4000 таблеток с содержанием 800 мг Месны просеивают через сито с размером ячейки 0,8 мм 3,2 кг Месны, 2,736 кг гидрокарбоната натрия, 0,48 кг сахарозы, 0,14 кг цикламата натрия и 0,016 кг сахарин-натрия и гомогенизируют в течение 15 мин в специальном смесителе. Затем увлажняют смесью, состоящей из 1,7 кг изопропанола и 0,95 кг воды, в которой растворены 0,092 кг поливинилпирролидона, и влажную массу гранулируют через сито с размером ячейки 2 мм. Сушку гранулята проводят, например, в сушилке с псевдоожиженном слоем при температуре воздушного потока 70^oС. Относительная влажность гранулята не может превышать 25% Высушенный гранулят протирают через сито с размером ячейки 0,8 мм вместе с 0,28 кг полигликоля 6000, 0,32 кг ароматизирующего вещества и 2,736 кг лимонной кислоты, которые все должны быть безводными, и все перемешивают до гомогенного распределения всех составных частей. Эту массу прессуют на специальном таблеточном прессе в таблетки со следующими технологическими характеристиками: вес 2,5 кг, диаметр 20 мм. Таблетки должны сохраняться в сосудах, непроницаемых для водяного пара.

Формула изобретения

1. Таблетка, содержащая натриевую соль меркаптоэтансульфоновой кислоты в качестве активного начала и целевые добавки, отличающаяся тем, что она включает 10 80 мас. указанной соли, а в качестве целевых добавок 0,01 1 мас. вкусовых, подслащивающих и ароматизирующих веществ и следующие компоненты, мас. ч. на 1 мас. ч. натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты:
Связующее 0,01 1
Разрыхлитель 0,03 0,4
Скользящее 0,01 0,2,
Наполнитель 0,1 1
2. Таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит физиологически инертную шипучую смесь, генерирующую двуокись углерода, в количестве 0,05 30 мас. ч. на 1 мас. ч. натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты.

3. Таблетка по пп. 1 и 2, отличающаяся тем, что она покрыта оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки.

4. Способ получения таблетки, включающий совмещение активного начала - натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты с целевыми добавками и последующее прессование, отличающийся тем, что указанную соль гранулируют с C₁ C₄ спиртом, или ацетоном, или смесью этих растворителей с водой, а также с целевыми добавками, включающими наполнитель, связующее, разрыхлитель, причем вводят все количество целевых добавок или часть, а остальную часть добавляют после грануляции, гранулят сушат, добавляют скользящее, вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества, смесь гомогенизируют и прессуют, при этом активное начало и целевые добавки используют в количествах, указанных в п. 1.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что на стадии грануляции на каждую 1 мас.ч. натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты дополнительно вводят 0,05 30 мас. ч. физиологически инертной шипучей смеси, генерирующей двуокись углерода, или вводят часть этого количества на стадии грануляции, а остальную часть после грануляции.

6. Способ по пп. 4 и 5, отличающийся тем, что после прессования таблетку покрывают физиологически приемлемой полимерной пленкой.

7. Гранулят, включающий в качестве активного начала натриевую соль меркаптоэтансульфоновой кислоты и целевые добавки, отличающийся тем, что он содержит 10 80 мас. этой соли, а в качестве целевых добавок 0,01 1 мас. вкусовых, подслащивающих и ароматизирующих веществ и следующие компоненты, мас. ч. на 1 мас. ч. натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты:
Связующее 0,01 1
Скользящее 0,01 0,2
Наполнитель 0,1 1
8. Гранулят по п. 7, отличающийся тем, что он покрыт оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки.

9. Способ получения гранулята, включающий совмещение активного начала - натриевой соли меркаптоэтансульфоновой кислоты с целевыми добавками, отличающийся тем, что указанную соль гранулируют с C₁ - C₄-спиртом, или ацетоном, или смесью этих растворителей с водой, а также с целевыми добавками, включающими связующее и наполнитель, гранулят сушат, обрабатывают скользящим и покрывают пленочной оболочкой, затем добавляют к нему вкусовые, подслащивающие и ароматизирующие вещества и гомогенизируют, при этом активное начало и целевые добавки используют в количествах, указанных в п. 7.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что полученный гранулят покрывают оболочкой из физиологически приемлемой полимерной пленки.

РИСУНКИ

Рисунок 1