Производные 1,4-дигидропиридина или их гидрохлориды, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к ионам кальция

 

Использование: в медицине в качестве антогониста к ионам кальция при лечении стенокардии и гипертонии. Сущность изобретения: продукт - производные 1,4-дигидропиридина или их гидрохлоридов ф-лы, где R₁-C₁-C₃ -алкил; R₂ - метил или бензол; R₃ - формил, пиколил, 4-фторбензил или 2-тиенилметил. Реагент 1: 2,3-метилендиоксибензальдегид. Реагент 2: сложный эфир ацетоуксусной кислоты ф-лы II: CH₃-C(O)-CH₂-C(O)-OA, где а - группа R₁ или -CH₂-CH₂-NR₂R₃. Реагент 3: сложный эфир альфа-ацетил-бета-(2,3-метилендиоксифенил)акриловой кислоты. Реагент 4: сложный эфир 3-аминокротоновой кислоты ф-лы IV: NH₂-C(CH₃)CH-C(O)-OB, где B= R₁ или CH₂-CH₂-NR₂R₃ при условии, то отличается от A. Условия реакции: после реакции взаимодействия целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде гидрохлорида. Соединения ф-лы 1 в виде водно-спиртового раствора в дозе 0,1 мг/мл или при внутривенном введении показывают высокую активность против сокращений, вызванных КС1 на аорте крысы, ИК₅₀ 5,58(+ или -1,2)10шМ KL₅₀ 30 - 80 мг/кг. Структура соединений ф-лы I:

Изобретение относится к химии производных гетероциклических соединений, в частности к новым производным 1,4-дигидропиридина общей формулы где R₁ C₁-C₃-алкил, R₂ метил или бензил, R₃ формил, пиколил, 4-фторбензил или 2-тиенилметил, или их гидрохлоридам, обладающим антагонистическими к кальцию свойствами, которые могут быть использованы для лечения стенокардии, сердечного приступа, гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Целью изобретения является создание на основе известных методов новых производных 1,4-дигидропиридина формулы 1, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Новые производные получают путем обработки 2,3-метилендиоксибензальдегида сложным эфиром ацетоуксусной кислоты общей формулы II Н₃С СОСН₂СООА где А обозначает группу R₁ или группу СН₂СН₂NR₂R_3, а R₁, R₂ и R₃ указаны выше, полученный сложный эфир альфа-ацетил-бета (2,3-метилендиоксифенил)акриловой кислоты общей формулы III где значения А указаны выше, подвергают взаимодействию со сложным эфиром 3-аминокротоновой кислоты общей формулы IV H₂N- CH COOB где В обозначает группу R₁ или группу СН₂СН₂NR₂R₃ и R₁, R₂ и R₃ указаны выше, при условии, что В отличается от А, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлорида.

П р и м е р 1. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикар- бонил-5- [2-(N-формил-N-метиламино)пиридин] а) 2(N-формил-N-метиламино)этанол.

В круглодонную колбу, содержащую 5,2 мл (66 моль) 2-(N-метиламино)этанола, при перемешивании добавляют 6 мл (98 ммоль) метилформиата в две порции, поддерживая температуру смеси ниже 50^оС, так как реакция экзотермическая.

После перемешивания в течение 40 мин удаляют под вакуумом избыток метилформиата и метанол, образовавшийся в процессе реакции. Получают 5,8 г продукта в виде бесцветного масла, которое используют таким, какое есть, в следующей стадии (выход 100%).

ИК-спектр (КВr): 3600/3100 см^-1 (ОH с водородными связями); 1650 см^-1 (С= 0 формамида).

б) 2-(N-формил-N-метиламино) этиламетилацетат.

В круглодонной колбе, снабженной холодильником и капельной воронкой, нагревают при температуре около 75-85^оС 19,27 г (187,7 ммоль) 2-(N-формил-N-метиламино) этанола и 65 мг (0,8 ммоль) свежерасплавленного ацетата натрия. Затем прикапывают, поддерживая температуру в интервале 75-85^оС, 15,61 г (187 ммоль) димерного кетена. Когда добавление заканчивают, смесь перемешивают еще в течение 1 ч при 75-85^оС. Получают 34,41 г (100%) коричневатого масла, которое используют без перегонки на следующей стадии.

ИК-спектр (КВr): 1740 и 1710 см (С=0 группы сложного эфира и кетона); 1660 см^-1 (С=0 формамида)
в) 2-(N-формил-N-метиламино)этил- -ацетил- -(2,3-метилендиоксифенил)акрилат.

В круглодонной колбе, связанной с отделителем Дина-Старка, содержащей сухой (безводный) бензол, растворяют 2,5 г (16,6 ммоль) 2,3-метилендиоксибензальдегида и 3,2 г 2-(N-формил-N-метиламина)этилацетата в 7 мл безводного бензола. Смесь нагревают вплоть до растворения и тогда добавляют 0,06 мл пиперидина и 0,2 мл ледяной уксусной кислоты. Полученный раствор кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником до тех пор пока более не перестанет удаляться вода. После охлаждения смесь разбавляют 30 мл бензола и промывают 2 раза 30 мл 5%-ной соляной кислоты, затем 2 раза 30 мл 5%-ного бикарбоната натрия и окончательно 30 мл воды. Органический слой декантируют, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают под вакуумом. Полученное масло промывают 15 мл эфира для удаления непрореагировавшего бензальдегида. После выпаривания остаточного растворителя получают 2,7 г (51%) вязкого коричневого масла. Его используют таким, какое есть, на следующей стадии.

ИК-спектр (КВ): 1720 см^-1 (С=0 сложного эфира);
1680-1640 см^-1 (С=С и С=0 групп кетона и формамида).

г) 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикарбонил-5- [2-N-формил-N-метиламино)этоксикарбонил]пиридин.

2,7 г (8,4 ммоль) 2-(N-формил-N-метиламино)этил- -ацетил- -(2,3-метилендиоксифенил)акрилата и 0,96 г (8,4 ммоль) метил-3-аминопротоната растворяют в 10 мл изопропанола. Смесь выдерживают два дня при 37^оС в сушильном шкафу и затем растворитель выпаривают под вакуумом. Остаточное масло обрабатывают смесью н-гексана с диизопропиловым эфиром для получения прозрачного масла, которое кристаллизуется. Получают твердое вещество путем фильтрования и получают 2,9 г (83%) желтовато-белых кристаллов.

Т.пл. 142-144^оС.

ИК-спектр (КВr): 3260 см^-1 (N-H-пиридинового цикла);
1700-1690 см^-1 (С=0 сложноэфирной группы); 1660-1640 см^-1 (С=0 формамида и С=С дигидропиридина).

П р и м е р 2. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикарбонил -5-[2-(N-формил-N-бензиламино)этоксикарбонил]пиридин.

а) 2-(N-формил-N-бензиламино)этанол:
10 г (66 ммоль) 2-(N-бензиламино)этанола смешивают с 7,5 мл (121 ммоль) метилформиата. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 50-60^оС и избыток метилформиата удаляют под вакуумом вместе с получившимся метанолом, получают 11,9 г бесцветной жидкости, которую используют без перегонки на следующей стадии (выход 100%).

ИК-спектр (КВr): 3600-3200 см^-1 (ОН с водородными связями); 1680-1650 см^-1 (С=0 формамида).

б) 2-(N-формил-N-бензоламино)этилацетилацетат.

Это соединение получают путем реакции 2-(N-формил-N-бензиламино)этанола с димерным кетеном, как описано в примере 1б. Полученный продукт используют таким какой есть на следующей стадии (выход 100%).

ИК-спектр (КВr): 1760 см^-1 и 1730 см^-1 (С=0 группы сложного эфира и кетона); 1680-1660 см^-1 (С=0 формамида).

в) 2-(N-формил-N-бензиламино)этил- -ацетил- -(2,3-метилендиоксифенил)акрилат.

Это соединение получают путем реакции 2-(N-формил-N-бензиламино)этилацетилацетата с 23-метиленди- оксибензальдегидом согласно способу, описанному в примере 1в.

Сырой продукт обрабатывают смесью диэтилового эфира с петролейным эфиром для удаления остаточного исходного бензальдегида и получают оранжевого цвета масло (выход=55%).

ИК-спектр (КВr): 1740 см^-1 (С=0 сложноэфирная);
1710-1670 см^-1 (С=0, С=С группы кетона и формамида).

г) 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикарбонил- 5-[2-(N-формил-N-бензиламино)этоксикарбонил] пиридин.

Это соединение получают путем реакции 2-(N-формил-N-бензиламино)этил- -ацетил)- -(2,3-метилендиоксифенил) акрилата с метил-3-аминокротонатом согласно способу, описанному в примере 1г. Продукт перекристаллизуют из этанола и получают слегка желтоватое твердое кристаллическое вещество (выход 76%).

Т.пл. 165-167^оС.

ИК-спектр (КВr): 3300 см^-1 (N-H дигидропиридина);
1715-1700 см^-1 (С=0 сложноэфирных групп); 1680-1650 см^-1 (С=0 формамида и С=С дигидропиридинового цикла).

П р и м е р 3. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикар- бонил-5- [2-(N-метил-N-(2-пиколил)амино)этоксикарбонил]пиридин.

а) 2[N-метил-N-(2-пиколил)амино]этанол.

В круглодонную колбу в атмосфере азота помещают 57,6 мл (0,72 моль) 2-(N-метиламино)этанола, 30 мл воды и 34,02 г (0,405 моль) бикарбоната натрия. Смесь интенсивно перемешивают и нагревают до 90-95^оС. 30 г 2-пиколилхлорида (хлоргидрата)добавляют в три порции в виде трех свежеприготовленных растворов по 10 г вещества в 25 мл воды, причем добавление повторяют через 1 ч. После всего добавления перемешивают еще в течение 3 ч при 90-95^оС. Воду затем удаляют под вакуумом, остаточное масло оставляют охлаждаться, потом фильтруют для удаления осадившихся неорганических солей. Фильтрат разбавляют 400 мл хлороформа и полученный раствор промывают 2 раза 400 мл 5%-ного бикарбоната натрия, затем высушивают над безводным карбонатом калия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 23,19 г (76%) прозрачного масла, которое используют таким какое есть без очистки в следующей стадии.

ИК-спектр (КВr): 3600-3200 см^-1 (ОН с водородными связями).

б) 2[N-метил-N-(2-пиколил)амино]этилацетилацетат.

Это соединение получают путем реакции 2-[N-метил-N-(2-пиколил)амино] этанола с димерным кетеном согласно способу, описанному в примере 2б; получают черного цвета жидкость, дающую 3 пятна в тонкослойной хроматограмме (хлороформ) ацетон 5/1 (УФ-лампа при 245 нм). Сырой продукт нестабилен, когда его нагревают при температуре кипения под давлением 8-9 мм рт.ст. и, следовательно, его используют без очистки на следующей стадии.

ИК-спектр (КВr): 1740 см^-1 (сложный эфир);
1710 см^-1 (С=0 кетонная группа).

в) 2-[N-Метил-N-(2-пиколил)амино]этил-3-аминокротонат.

В круглодонной колбе, снабженной термометром и вводом для газа, 5 г 2-[N-метил-N-(2-пиколил)амино] этилацетилацетат растворяют в 7 мл метанола. Раствор охлаждают смесью воды со льдом и через него пропускают ток аммиака вплоть до насыщения реакционной смеси около 2 ч, причем температуру поддерживают ниже 25^оС. Затем растворитель выпаривают под вакуумом, получая масло черного цвета, которое очищают путем кипячения в диизопропиловом эфире, затем отделения нерастворимой фракции, чтобы получить 4,1 г оранжевого цвета масла.

ИК-спектр (КВr): 3400 и 3300 см^-1 (NH₂);
1660 см^-1 (С=0, конъюгированная сложноэфирная); 1620-1610 см^-1 (С=С).

г) Дихлоргидрат 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикарбонил- 5-[2-(N-метил-N-(2-пиколил)аминоэтоксикарбонил]пиридин.

2 г (8 ммоль) метил- -ацетил- (2,3-метилендиоксивенил)акрилата и 2,05 г (8,7 ммоль) 2-[N-метил-N-)2-пиколил)амино]этил-3-аминокротоната растворяют в 15 мл изопропанола. Раствор оставляют стоять в течение 2-х дней при 37^оС и растворитель удаляют под вакуумом. Остаточное масло обрабатывают диизопропиловым эфиром при нагревании и получают нерастворимую фракцию, которую собирают декантацией. Оставшийся сложный эфир удаляют под вакуумом и твердое вещество растворяют в 20 мл изопропанола. После охлаждения смесью воды со льдом прикапывают 1,3 мл соляной кислоты (6,4 н.) в изопропаноле. Осаждающееся твердое вещество оставляют кристаллизоваться в течение 3-х дней и его отделяют путем отфильтровывания. После кристаллизации из изопропанола, получают 1,7 г (39%) дихлоргидрата.

ЯМР-анализ показывает наличие небольшого количества изопропанола, вызывающего сольватацию кристаллов соединения.

Т.пл. 161-164^оС, с разложением.

ИК-спектр (КВr): 3700-2500 см^-1 (несколько полос, амин и пиридин в форме хлоргидратов); 1710 и 1690 см^-1 (С=0 сложноэфирная).

П р и м е р 4. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикар- бонил- 5-[2-(N-метил-N-(4-пиколил/амино)этоксикарбонил]пиридин.

а) 2-[N-Метил-N-(4-пиколил)амино]этанол.

Это соединение получают из 4-пиколил-хлорида и 2-(N-метиламино)этанола согласно способу, описанному в примере 4а; получают масло, которое используют таким, какое есть, без очистки, в следующей стадии (выход 79%).

ИК-спектр (КВr): 3600-3100 см^-1 (ОН с водородными связями).

б) 2-[N-Метил-N-(4-пиколил)амино]этилацетилацетат.

Это соединение получают путем реакции 2-[N-метил-N-(4-пиколил)амино]этанола с димерным кетеном, как описано в примере 2б. Продукт используют таким какой есть в следующей стадии без очистки.

ИК-спектр (КВr): 1760 см^-1 С=0 сложноэфирная); 1735 см^-1 (С=0 кетонная группа)
в) 2-[N-метил-N-(4-пиколил)амино]этил-3-аминокротонат.

Это соединение получают из соответствующего ацетилацетата согласно способу, описанному в примере 3в.

ИК-спектр (КВr): 3400 см^-1 и 3300 см^-1 (NH₂);
1660 см^-1 (С=0 конъюгирования сложноэфирная); 1620-1610 см^-1 (С=С).

г) 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикарбонил- 5-[2-(N-метил-N-(4-пиколил/амино)этоксикарбо- нил]пиридин.

Это соединение получают путем реакции метил- -ацетил- -(2,3-метилендиоксифенил)акрилата с 2-[N-метил-N- (4-пиколил)амино] этил-3-аминокротонатом согласно способу, описанному в примере 3г. Продукт не может быть получен в кристаллическом состоянии, так как он гигроскопичен. Его получают в форме твердого аморфного и гигроскопичного вещества путем суспендирования в безводном этилацетате, затем выпаривания растворителя под вакуумом (выход 41%).

ИК-спектр (КВr): 3600-2400 см^-1 (несколько полос, хлоргидраты амина и пиридина); 1700-1680 см^-1 (С=0 сложноэфирная).

П р и м е р 5. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил/-3-метоксикар- бонил -5-[2-(N-метил-N-/3-пиколил/амино)этоксикарбонил]пиридин.

а) 2-[N-метил-N-(3-пиколил)амино]этанол.

Это соединение получают из 3-пиколилхлорида и 2-(N-метиламино)этанола согласно способу, описанному в примере 3а; получают масло, которое используют непосредственно без очистки в следующей стадии (выход 77%).

ИК-спектр (КВr): 3600-3100 см^-1 (ОН с водородной связью).

б) 2-[N-метил-N-(3-пиколил)амино]этилацетилацетат.

Это соединение получают взаимодействием 2-[N-метил-N-(3-пиколил)амино] этанола с димерным кетеном, как описано в примере 1б.

Продукт используют таким, какой есть, в следующей стадии, без очистки.

ИК-спектр (КВr): 1760-1750 см^-1 (С=0 сложноэфирна);
1735-1725 см^-1 (С=0 кетонной группы).

в) 2-[N-Метил-N-(3-пиколил)амино]этил-3-аминокротонат.

Это соединение получают из соответствующего ацетилацетата согласно способу, описанному в примере 3 в.

ИК-спектр: (KBr): 3450 и 3350 см^-1 (N-H₂); 1680-1670 см^-1 (С=0 конъюгированного сложного эфира).

г) Дихлоргидрат 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метокси- карбонил-5 -[2-(N-метил-N-/3-пиколил/амино)этоксикарбонил]пиридин.

Это соединение получают взаимодействие метил- -ацетил- -/2,3-метилендиоксифенил)акрилата с 2-[N-метил-N- (3-пиколил)амино]этил-3-аминокротонатом согласно способу, описанному в примере 4г. Из-за своего гигроскопического характера продукт не может быть получен в кристаллической форме. Его можно получать в виде твердого аморфного гигроскопического вещества путем кипячения в диизопропиловом эфире и фильтрации. Затем его растворяют в воде, промывают хлороформом и подщелачивают до рН 10 5 н раствором гидроксида натрия. После экстракции хлороформом органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают под вакуумом. Получают масло, которое кристаллизуется из диизопропилового эфира. Основание представляет собой желтовато-белый кристаллический порошок, плавящийся при 139-141^оС (выход 43%).

ИК-спектр (КВr): основание 1710 и 1700 см^-1 (С=0 сложноэфирная); 1655 и 1635 см^-1 (С=С).

П р и м е р 6. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-/2,3-метилендиоксифенил/-3-метоксикар- бонил- 5[2-(N-метил-N-/4-фторбензил/амино)этоксикарбонил]пиридин.

а) 2-[N-Метил-N-(4-фторбензил)амино]этанол.

В колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают 62,19 г (0,828 моль) 2-(N-метиламино)этанола, 36 мл воды и 21,73 г (0,258 моль) бикарбоната натрия. Смесь перемешивают интенсивно и нагревают до 90-95^оС. Прикапывают 30 г 4-фторбензилхлорида, затем смесь выдерживают 2 ч при 90-95^оС. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 50 мл воды и отфильтровывают осадившиеся соли. Фильтрат экстрагируют 2 раза 200 мл хлороформа, и хлороформный слой промывают 2 раза по 50 мл водой, затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают под вакуумом. Получают 28,2 г (74,4%) прозрачного масла. Продукт довольно чистый для того, чтобы его можно было использовать таким, какой есть, в следующей стадии.

ИК-спектр (КВr): 3600-3200 см^-1 (ОН); 1620 см^-1 (С=С ароматическ. 1540 см^-1 (ароматические).

б) 2-[N-Метил-N-(4-фторбензил)амино]этилацетилацетат.

В круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, нагревают при 75-85^оС смесь 18,2 г (99,0 ммоль) 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино] этанола и 36 г безводного ацетата натрия. Когда температура достигнет указанной величины, прикапывают 7,67 мл (100 ммоль) димерного кетена, поддерживая в то же время температуру 75-85^оС. По окончании добавления смесь выдерживают при перемешивании при той же самой температуре в течение 1 ч. Затем избыток кетена удаляют под вакуумом. Получают 26,45 г (100%) коричневого масла, которое используют таким, какое есть, в следующей стадии.

ИК-спектр (КВr): 1750 см^-1 (С=0 сложноэфирная);
1720 см^-1 (С=0 кетонной группы)
в) 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этил-3-аминокротонат.

В круглодонной колбе, снабженной вводом для газа и термометром, растворяют 13,5 г (50 ммоль) 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этилацетилацетата в 15 мл безводного метанола. Раствор охлаждают на бане со льдом и водой и в реакционную смесь пропускают путем барботирования ток сухого аммиака вплоть до насыщения (обычно это достигается в течение 2 ч), поддерживая температуру ниже 25^оС. Растворитель выпаривают в вакууме вплоть до получения масла черного цвета. Тогда добавляют 100 мл петролейного эфира (т.кип. 60/80^оС) и кипятят при интенсивном перемешивании в течение 10 мин. Твердый остаток тогда удаляют. Растворитель выпаривают под вакуумом и получают 12,3 г (выход 92%) оранжевого масла.

ИК-спектр (КВr): 3460 и 3350 см^-1 (NH₂);1660 см^-1 конъюгированный сложный эфир);
1630 см^-1 (С=С).

в) 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этил-3-аминокротонат.

В круглодонной колбе, снабженной вводом для газа и термометром, растворяют 13,5 г (50 ммоль) 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этилацетилацетата в 15 мл безводного метанола. Раствор охлаждают на бане со льдом и водой и в реакционную смесь пропускают путем барботирования ток сухого аммиака вплоть до насыщения (обычно это достигается в течение 2 ч), поддерживая температуру ниже 25^оС. Растворитель выпаривают в вакууме вплоть до получения масла черного цвета. Тогда добавляют 100 мл петролейного эфира (т.кип. 60/80^оС) и кипятят при интенсивном перемешивании в течение 10 мин. Твердый остаток тогда удаляют. Растворитель выпаривают под вакуумом и получают 12,3 г (выход 92%) оранжевого масла.

ИК-спектр (КВr): 3460 и 3350 см^-1 (NH₂);1660 см^-1 (конъюгированный сложный эфир);
1630 см^-1 (С=С).

Хлоргидрат 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3- метоксикарбонил-5[2-(N-метил-N-/4- фторбензил/аминоэтоксикарбонил]пиридин.

1,5 г (6 ммоль) метил -ацетил- -(2,3-метилендиоксифенил)акрилата и 1,59 г (6 ммоль) 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этил-3-аминокротоната растворяют в 7 мл изопропанола. Смесь оставляют стоять в течение 24 ч при 37^оС в сушильном шкафу. Растворитель выпаривают под вакуумом и остаточное масло растворяют в 60 мл хлороформе. После добавления 20 мл 6н. соляной кислоты смесь перемешивают в течение 10 мин. Органический слой декантируют, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл горячего ацетона и он кристаллизуется при охлаждении. Твердое вещество собирают путем отфильтрования и промывают холодным ацетоном. Получают 1,3 г (40%) продукта в виде хлоргидрата. Т.пл. 205-206^оС.

ИК-спектр (КВr): 3700-2500 см^-1 (несколько полос, хлоргидрат амина и N-H дигидропиридинового цикла); 1715 и 1710 см^-1 (С=0 сложного эфира).

П р и м е р 7. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3- этоксикарбонил-5-[2-(N-метил-N-/4-фторбензил/ами- но) этоксикарбонил]пиридин.

1 г (3,8 ммоль) этил- -ацетил- -(2,3-диметилендиоксифенил)акрилата и 1,01 г (3,8 ммоль) 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этил-3-аминокротоната растворяют в 6,5 мл изопропанола. Раствор оставляют стоять в течение 24 ч при 37^оС в сушильном шкафу, затем растворитель выпаривают под вакуумом. Остаточное масло растворяют в 55 мл хлороформа и добавляют 17 мл 6 н. соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 10 мин. Органический слой декантируют и сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителя под вакуумом остаточное масло растворяют в 8 мл горячего ацетона кристаллизоваться. Получают 0,95 г (выход 45,7%) продукта в виде хлоргидрата.

Т.пл. 221-222^оС.

ИК-спектр (КВ): 3600-2300 см^-1 (несколько полос, хлоргидрат амина и N-H дигидропиридинового цикла); 1705-1595 см^-1 (дублет, С=0, сложноэфирная группа).

П р и м е р 8. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикар- бонил- 5-[2-N-метил-N-/2-тиенил/метиламино)этоксикарбонил]пиридин.

а) 2-[N-Метил-N-(2-тиенил)метиламино]этанол.

Это соединение получают путем реакции 2-хлорметилтиофена с 2-(N-метиламино)этанолом согласно способу, описанному в примере 6а (выход 78%). Продукт используют таким, какой есть, в следующей стадии, без очистки.

ИК-спектр (КВ): 3600-3200 см^-1 (ОН,з водородная связь);
б) Ацетилацетат 2-[N-метил-N-(2-тиенилметил)-амино]-этил.

Продукт получают путем реакции 2-[N-метил-N-(2-тиенил)метиламино]этанола с кетеном, согласно способу, описанному в примере 6б (выход 100%). Продукт используют в следующей стадии без всякой очистки.

ИК-спектр (КВr): 1760 см^-1 (С=0 сложного эфира);
1730 см^-1 (С=0 кетонной группы).

в) 2-(N-метил-N(2-тиенилметил)амино]этил- -ацетил- -(2,3-метилендиоксифенил)акрилат.

В круглодонную колбу, снабженную насадкой Дина-Старка, содержащую безводный бензол, помещают 8,55 г (56,9 ммоль) 2,3-метилендиоксибензальдегида и 15 г (57,7 ммоль) 2-[N-метил-N-(2-тиенил)метиламино] этилацетилацетата в 35 мл безводного бензола. Смесь нагревают вплоть до полного растворения, затем добавляют 0,2 мл пиперидина и 0,63 мл ледяной уксусной кислоты. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока более не будет удаляться вода (1,5 ч). Растворитель удаляют под вакуумом и остаток промывают 2 раза по 50 мл-ной соляной кислоты. Водный слой удаляют и остаточное масло растворяют в 100 мл хлороформа. Хлороформный раствор промывают 2 раза 50 мл 10% -ного раствора гидроксида натрия. Органический слой декантируют, сушат под безводным сульфатом магния и растворитель удаляют при пониженном давлении. Маслянистый остаток промывают смесью 30 мл н-гексана и 3 мл эфира для извлечения непрореагировавшегося альдегида. Растворитель удаляют и масло сушат под вакуумом для удаления последних следов растворителя. Получают 11,5 г (52,6%) оранжевого цвета масла.

ИК-спектр (КВr): 1740 см^-1 (С=0 сложного эфира);
1710 см^-1 (С=0 кетонной группы);
1680 см^-1 (С=С).

г) Хлоргидрат 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-метоксикар- бонил- 5[2-(N-метил-N-/2-тиенилметил/амино)этоксикарбонил]пиридин.

3 г (8,07 ммоль) 2-[N-метил-N-(2-тиенилметил)амино] этил- -ацетил- -(2,3-метилендиоксифенил)акрилата и 0,929 г (8,07 ммоль) метил-3-аминокротоната растворяют в 10 мл изопропанола. Раствор оставляют стоять в течение 24 ч при 37^оС, затем растворитель выпаривают под вакуумом. Остаточное масло растворяют в 100 мл хлороформа, затем добавляют 4 раза по 30 мл 6 н. соляной кислоты при перемешивании за 10 мин. Собирают органический слой, сушат его над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют под вакуумом. Остаточное масло обрабатывают 18 мл горячего ацетона и оставляют кристаллизоваться. Кристаллы отделяют путем отфильтрования и промывают холодным ацетоном. Получают 2,2 г (52%) продукта в форме хлоргидрата.

Т.пл. 207-209^оС.

ИК-спектр (КВ): 3600-2300 см^-1 (несколько полос, хлоргидрат амина и N-H дигидропиридинового цикла); 1715-1705 см^-1 (дублет, С=0 сложноэфирных групп).

П р и м е р 9. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-этоксикарбо- нил -5-[2-(N-метил-N-/2-тиенил/метиламино)этоксикарбонил]пиридин.

Это соединение получают из 2-[N-метил-N-(2-тиенил)метиламино]этил- - ацетил- -(2,3-метилендиоксифенил)акрилата и этил-3-аминокротоната согласно способу, описанному в примере 9 г (выход 58,2%). Продукт получают в виде хлоргидрата. Т.пл. 193-195^оС.

ИК-спектр (КВr): 3600-2300 см^-1 (несколько полос, хлор гидрат амина и N-Н дигидропиридинового цикла); 1715-1705 см^-1 (С=0 сложного эфира).

П р и м е р 10. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3-изопропокси- карбонил -5-[2-N-метил-N-/4-фторбензил/амино)этоксикарбонил] пиридина.

а) 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этил- -ацетил- -(2,3-метилендиоксифенил)акрилат.

Продукт получают путем реакции 2,3-метилендиоксибензальдегида с 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этилацетилацета- том согласно способу, описанному в примере 9 в. Выход 73,8%
ИК-спектр (КВr): 1740 см^-1 (С=0 сложного эфира);
1720 см^-1 (С=0 кетонной группы),
1680 см^-1 (С=С).

б) Хлоргидрат 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)- 3-изопропоксикарбонил-5-[2-N-метил-N-/4-фторбензил /амино) этоксикарбонил]пиридин.

Это соединение получают из изопропил-3-аминокротоната и 2-[N-метил-N-(4-фторбензил)амино]этил--ацетил- -(2,3-метилендиоксифенил)акрилата согласно способу, описанному в примере 6 г. Продукт получают в виде хлоргидрата с выходом 36% Т.пл. 194-195^оС.

ИК-спектр (КВr): 3600-2400 см^-1 (несколько полос, хлоргидрат амина, и N-H дигидропиридинового цикла); 1720 и 1710 см^-1 (С=0 сложноэфирных групп).

П р и м е р 11. 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2,3-метилендиоксифенил)-3- изопропоксикарбонил-5-[2-(N-метил-N-/2- тиенил]амино).

Соединение получают взаимодействием 2-(N-метил-N-(2-тиенил(метиламино)этил- -ацетил-N-(2,3-метиленди- оксифенил)акрилата с изопропил-3-амино-протонатом согласно способу, описанному в примере 6 г. Выход 48,3%
Продукт получают в виде хлоргидрата.

Т.пл. 180-182^оС.

ИК-спектр (КВr): 3600-2300 см^-1 (несколько полос, хлоргидрат амина и NH дигидропиридинового цикла); 1715 и 1705 см^-1 (С=0 сложноэфирных групп).

Следующие примеры иллюстрируют, каким образом соединения изобретения могут быть включены в фармацевтические композиции.

П р и м е р 12. Таблетки. Каждая таблетка содержит, мг: Активное вещество 10-20,0 Кукурузный крахмал 25,0 Лактоза 190,0 Желатина 1,5 Тальк 12,0 Стеарат магния 1,5
П р и м е р 13. Подъязычные таблетки
Каждая таблетка содержит, мг Активное вещество 10-20,0 Лактоза 85,0 Агар 6,0 Тальк 5,0
П р и м е р 14. Мягкие капсулы.

Каждая капсула содержит, мг Активное вещество 10-20,0 Глицерин 150,0 Полиоксиэтилен- гликоль 400 50,0 Дистиллированная вода 150,0 Сахарин 2,0
Фармакология.

Соединения по изобретению испытывают на их свойства кальциевых ингибиторов стандартными методами, применяемыми "ин витро". Несколько соединений из наиболее активных "ин витро" также были испытаны "ин виво".

Методы.

Тесты "ин витро":
Ингибирующие эффекты на сокращениях аорты крысы, вызываемые 80 ммоль КСl.

Аорты крыс WISTAR (220-250 г), умерщвленных путем декапитания, извлекают и помещают в ванну для органов емкостью 20 мл, при 34^оС, содержащую раствор KRBBS, имеющий следующий состав (в ммоль/л):
NaCl, 137, KCl, 2,7; MgCl 6H₂O, 1,04; CaCl₂ 2H₂O, 0,8;
Na₂HPO₄, H₂O, 0,42; NaHCO₃, 11,9; глюкоза, 5. Этот раствор окисляют смесью 95% О₂ и 5% СО₂.

После периода стабилизации 45 мин под растяжением 2 г максимальные сокращения артерии вызывают путем добавления КСl в ванну до тех пор, пока конечная концентрация не достигнет 80 ммоль/л. После того, как сокращения стабилизируется добавляют соединения изобретения или оксодипин в качестве контрольного образца, оставляя все на период по крайней мере 10 мин для стабилизации релаксации.

Соединения по изобретению растворяют в этаноле для получения растворов с концентрацией около 1 мг/мл, из которых получают вышеиспользуемые разбавления 10^-13-10^-7 М путем добавления солевого раствора. Ингибирующие концентрации 50 (ИК₅₀) определяют путем анализа прямой регрессии.

Тесты "ин виво":
антигипертоническая активность.

Несколько соединений согласно изобретению испытывают на их антигипертоническую активность на бодрствующих крысах с гипертоническими почками. Систолическое кровяное давление измеряют на уровне хвоста живых крыс с помощью раздувающегося рукава и пальцевого измерителя давления L.E. 5 000. Измерения проводят перед введением интерперитонально изучаемого вещества, затем спустя 30 мин, 1,2,4 и 5 ч после введения. Животных содержат в предварительно нагретых пластиковых цилиндрах в течение измерений. Крыс с давлением ниже 160 мм рт.ст. удаляют из эксперимента.

Каждое соединение вводят в виде 5%-ной суспензии (СМС) путем инртраперитональной инъекции.

ЛД₅₀ (летальная доза 50).

Острую токсичность нескольких соединений изобретения определяют у мыши согласно методу Литчфильда и Вилкоксона. Группу из пяти мышей массой по 20-25 г обрабатывают возрастающими интраперитональными дозами изучаемых соединений. Гибель регистрируют в течение 7 дней после обработки и ЛД₅₀ рассчитывают на этом основании.

Сосудистая активность у собаки.

Вещества, обладающие особым тропизмом для коронарных сосудов, могут быть использованы в лечении сердечной ишемии, если только эти вещества повышают введение обогащенной кислородом крови в миокард за счет предпочтительного коронарного сосудорасширяющего эффекта и в то же время понимают миокардный "спрос" на кислород. Благоприятные воздействия на баланс ввод/поглощение кислорода могут сопровождаться изменением распределения крови внутри стенки, которая будет лучше насыщена, и возрастанием объема крови в коллатеральных сосудах во время острой закупорки коронарной артерии.

Воздействия соединения примера 10 в дозах 10 и ниже 10 мкг/кг внутривенно исследуют на анестезированной собаке, чтобы определить миокардические региональные (объема крови) (эндокард, эпикард), в подвергнутых ишемии и не подвергнутых ишемии зонах;
соотношение между дебитами эндо- и эпикарда и соотношение дебита ишемическая зона (не ишемическая зона,
региональные (объемы крови) на других территориях (селезенка, поджелудочная железа, почки, печень, желудок, кишечник, мышцы, кожа), чтобы уточнить селективность действия соединения.

Исследования проводят на 6 взрослых собаках. Более того гемодинамические параметры (частота сердечных сокращений, артериальное давление, давление левого желудочка, дебит сердца, полная периферическая устойчивость, полный систолический выброс, работа сердца, индекс сокращаемости) контролируются периодически до и после трех последовательных коротких периодов (12 мин) полной закупорки коронарной артерии, причем инъекция радиоактивных микросфер позволяет оценить региональные дебиты. После первого периода ишемии ждут пока параметры вновь станут нормальными для инъекции изучаемого соединения, затем осуществляют вторую закупорку и так далее, причем обратимость параметров становится полной спустя около 45 минут после каждой закупорки. Изучаемые соединения вводят в виде водно-спиртового раствора (0,1 мг/мл) по 0,1 мл/кг внутривенно.

Результаты.

Соединения согласно изобретению "ин витро" показывают очень высокую активность против сокращений, вызванных КСl на аорте крысы.

Получают следующие значения (ИК₅₀):
П р и м е р 1. ИК₅₀ 5,58 1,20 х 10^-7 М.

П р и м е р 3. ИК₅₀ 8,11 1,44 х 10^-8 М.

П р и м е р 4. ИК₅₀ 2,45 1,56 х 10^-7 М.

П р и м е р 5. ИК₅₀ 9,08 3,70 х 10^-9 М.

П р и м е р 2. ИК₅₀ 5,28 1,08 х 10^-8 М.

П р и м е р 6. ИК₅₀ 2,75 1,00 х 10^-9 М.

П р и м е р 7. ИК₅₀ 4,00 0,70 х 10^-11 М.

П р и м е р 8. ИК₅₀ 1,30 0,57 х 10^-8 М.

П р и м е р 9. ИК₅₀ 9,04 2,18 х 10^-10 М.

П р и м е р 10. ИК₅₀ 4,101,52 х 10^-11 М.

П р и м е р 11. ИК₅₀ 2,25 1,33 х 10^-8 М.

Оксодипин ИК₅₀ 3,10 2,1 х 10^-9 М.

Ин виво, соединения примеров 7 и 10 показывают пролонгированную антигипертоническую активность на крысах с гипертоническими почками, причем доза 1 мг/кг снижает соответственно на 23 и 33 повышенное первоначальное давление. Эффекты соединения примера 10 наблюдается в течение более 6 ч, тогда как таковые соединения примера 8 более кратковременные.

Интраперитонеальная ЛД₅₀ этих соединений у мыши следующая:
П р и м е р 7. ЛД₅₀ 70-80 мг/кг
П р и м е р 10. ЛД₅₀ 30-40 мг/кг
Оксодипин 11. ЛД₅₀ 30-40 мг/кг
Осуществленные на собаке опыты показывают, что соединение примера 10 обладает коронарными сильными сосудорасширяющими свойствами: в неподвергнутых ишемии зонах оно уменьшает сосудистые коронарные сопротивления (-38% р < 0,05) и увеличивает дебит эпикарда (+ 62% р < 0,001/ и дебит эндокарда (+26% р < 0,05), причем соотношение эндо/эпи снижается 22 (р < 0,001). Чресстенный дебит возрастает на 42% Параллельно полные периферические сопротивления уменьшаются на 20% что показывает селективность действия соединения на коронарные сосуды (где сопротивления снижены на 38%). Артериальное давление и частота сердечных сокращений снижены (-13% и -9% соответственно), в то время как сокращаемость остается неизменившейся и дебит сердца возрастает (+9%), также как и объем систолического выброса (+18%). Сопутствующее снижение частоты сердечных сокращений и роst-нагрузки (полное периферическое сопротивление) уменьшает миокардное потребление кислорода;
в подвергнутых ишемии зонах, дебит эпикарда возрос на 20% и более, дебит эндокарда сохранился, соотношение эндо/эпи снизилось на 21% (р < 0,05). Эти изменения связаны с возрастанием дебита в коллатеральных сосудах ишемических зон. В других тканях и органах, сопротивления не изменяются или слабо снижаются под действием соединения примера 10, что также показывает селективность действия на уровне коронарных сосудов.

Нифедипин, из расчета 3 мг/кг/мин, ведет себя отлично (от соединений изобретения) так как он снижает миокардные региональные дебиты, тогда как сильно снижено перфузионное давление, и увеличивает частоту сердечных сокращений.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые производные дигидропиридина, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Формула изобретения

1. Производные 1,4-дигидропиридина общей формулы

где R₁ C₁ C₃-алкил;
R₂ метил или бензил;
R₃ формил, пиколил, 4-фторбензил или 2-тиенилметил,
или их гидрохлориды, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к ионам кальция.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 15-2002

Извещение опубликовано: 27.05.2002        

---