Способ получения производных бензоилбензолпропановой кислоты

 

Использование: в медицине, так как продукт обладает противовоспалительными свойствами. Сущность: способ получения новых производных бензоил-бензол-пропановой кислоты общей формулы: R₁ имеет одинаковые или различные значения, водород, C₁-C₃ -алкил; p=4-6; Y-простая связь или -C=C-; Z фенил, фенил, замещенный галогеном или C₁-C₃ -алкоксигруппой или C₁-C₃ -алкил - S -группой. Реагент I: ,где R₁-C₁-C₃ -алкил реагент II: X-/CH₂/_pY-Z , где X-хлор, бром, йод, мезилат; p, Z, Y имеют вышеуказанные значения. Условия реакции: реагент I обрабатывают реагентом II и в присутствии основания и полученный продукт выделяют или соединение формулы 1, где R - C₁-C₃ -алкил, при необходимости подвергают щелочному гидролизу с получением соединения формулы 1, где оба R - представляют H. 2 табл.

Изобретение относится к новым веществам противодействующим лейкотриенам, которые не только эффективны как противодействующие лейкотриенам медленно реагирующего вещества анафилаксии (LTC₄, LTD₄ и LTE₄), но также лейкотриену LTB₄ LTB₄ является возбудителем воспалительных заболеваний, таких как псориаз и воспалительное заболевание желудка.

Исследования в области аллергических реакций легкого дали доказательства, что производные арахидоновой кислоты, полученные действием липоксигеназы, относятся к различным состояниям заболеваний. Некоторые из этих метаболит арахидоновой кислоты классифицируются как члены семейства эйковатетраеновых кислот, называемых лейкотриенами. Три из этих веществ являются основными компонентами того, что раньше называлось медленно реагирующее вещество анафилаксии.

Лейкотриен В₄ (LTB₄) является противовоспалительным липидом, который включен в патогенез псориаза, артрита, хронических болезней легких, воспалительных заболеваний желудка и других воспалительных состояний, характеризующихся инфильтрацией и скоплением нейтрофил лейкоцитов. Агрегированные таким образом, лейкоциты нейтрофила выделяют разрушающий ткань фермент и реагирующие вещества, вызывающие воспаление. Средство против LTB₄, таким образом, является новым терапевтическим подходом к лечению этих состояний.

Аналогично противодействующие лейкотриену D₄(LTD₄) предназначено для лечения состояний, характеризующихся избыточным выделением LTD₄, включая моментальные реакции такие как астма и шок.

В литературе описаны такие противодействующие лейкотриены, имеющие структуру ядра формулы Такие соединения описаны в европейских заявках на патент NN 108592, 132366 и 132367. Было обнаружено, что соединения изобретения являются не только противодействующими LTD₄, но и большинство из заявленных соединений являются противодействующими LTB₄ LTD₄ является важным возбудителем при хронических воспалительных заболеваниях, таких как псориаз и воспалительные заболевания желудка. В настоящее время не существует лечения против псориаза и воспалительного заболевания желудка.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются способ получения новых соединений формулы I где R имеет одинаковые или различные значения водород, С₁-С₃-алкил, р-4-6; Y простая связь или -С=С-, Z₁-фенил или С₁-С₃-алкоксизамещенный фенил, галоген, С₁-С₃-S-.

Новые противодействующие лейкотрина могут быть использованы при лечении воспаления. Также большинство соединений являются противодействующими LTB₄ и поэтому могут применяться при лечении псориаза, воспалительного заболевания желудка и аллергических расстройств, таких как астма, где лейкотрины являются медиаторами.

Предложенный способ получения производных бензоилбензолпропановой кислоты общей формулы I заключается в том, соединение общей формулы II: где R₁-С₁-С₃ алкил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III Х-(СН₂)_р Y-Z где Х-хлор, бром, иод, мезилат, р, Y, Z имеют указанные значения, в присутствии основания и полученный продукт выделяют или соединение формулы 1, где R₁-алкил С₂-С₃, при необходимости, подвергают щелочному гидролизу с получением соединения формулы I, где R представляет водород.

Следующие определения относятся к различным терминам, которые будут употребляться в описании.

Термин "алкил С₁-С₃" относится к прямому или разветвленному алифатическому радикалу, имеющему 1-3 атома углерода, например, метил, этил, пропил и изопропил. Термин "алкокси С₁-С₃ относится к метокси, этокси, пропокси и изопропокси. Термин "гало" относится к фтору, хлору, брому и иоду.

П р и м е р 1. 2-(6-(Фенилгексил)окси)-5- (3-(этоксикарбонил)-бензоил)бензолпропа- новой кислоты, этиловый эфир.

К раствору 2,89 г 5-(3-(этоксикарбонил) бензоил)-2- гидроксибензолпропановой кислоты, этилового эфира в диметилформамиде добавили 370 мг 50% дисперсии гидрида натрия в нефтепродукте. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре добавили 2 г 6-фенилгексанол мезилового эфира. Реагирующую смесь нагрели до 65^оС и перемешивали в течение ночи. После охлаждения смесь добавили к этилацетату, промыли несколько раз насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухости. Очистка полученного твердого вещества над силикагелем элюируя с О-2Х этилацетата в гексане дала 1,88 г желаемого целевого вещества в виде масла.

Вычислено, С 74,74; Н 7,16.

С₃₃Н₃₈О₆.

Найдено, С 74,26; Н 7,27.

П р и м е р ы 2-13. Следующие соединения были получены из подходящих фенолов и соответствующих мезилатов способом, описанным в примере 1.

2. 2-(6-Фенигекс-5-енил) окси) -5-(3-этоксикарбоинл)бензоил) бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 64% масло.

Вычислено, С 74,98; Н 6,86.

С₃₃Н₃₆О₆ Найдено, С 75,22; Н 7,09.

3. 5-(3-(Этоксикарбонил) бензоил) -2-(4-(фенилтио)бутокси) бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 42% масло.

С₃₁Н₃₄О₆S Вычислено, С 69,64; Н 6,41.

Найдено, С 68,39; Н 6,14.

4. 5-(3-(Этоксикарбонил) бензоил)-2- (4-феноксибутокси) бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 59% масло.

Вычислено, С 71,80; Н 6,61.

С₃₁Н₃₄О₆
Найдено, С 71,81; Н 6,41.

5. 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2- (6-(4-метоксифенил) -5-гексенил)оксибензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 39,8% масло.

Вычислено, С 73,10; Н 6,86.

С₁₄Н₃₆Н₇
Найдено, С 70,47; Н 7,04.

6. 5-(3-(Этоксикарбонил) бензоил)-2- (6-(4-метоксифенил) гексил окси-бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 66,5% масло.

Вычислено, C 72,83; Н 7,19.

С₃₄Н₄₀О₇
Найдено, С 72,21; Н 7,72.

7. 2-(6-(4-Хлорфенил) гексил)окси-5-(3-(этоксикарбонил) бензоил) бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 46,7% масло.

Вычислено, С 70,14; Н 6,60.

С₃₃Н₃₇С10₆
Найдено, С 73,04; Н 7,26.

8. 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2-(6-(4-феторфенил)гексенил) окси бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 56Х, масло.

Вычислено, С 72,24; Н 6,80.

C₃₃Н₃₇FO₆
Найдено, C 72,50; Н 7,28.

9. 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2-(6-(4-метилмеркаптофенил) -5-гексил)окси бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 70% масло.

Вычислено, С 71,05; Н 6,66.

С₃₄Н₃₈О₆S
Найдено, С 71,19; Н 6,85.

10. 5-(3-(Этоксикарбонил) бензоил)-2- (6-(3-метоксифенил)-5-гексил) окси бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 41% масло, ИК, МС, ЯМР.

11. 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2- (6-(2-метоксифенил)-5-гексил) окси бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 18% масло, ИК, МС, ЯМР.

12. 5-(3-(Этоксикарбонил) бензоил)-2- (6-(3-метоксифенил) гексил) окси бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 94% масло.

ИК, МС, ЯМР.

13. 3-(3-(этоксикарбонил) бензоил)-2- (6-(2-метоксифенил)гексил) окси бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 93%
П р и м е р 14. Раствор 1,88 г диэфира примера 1 растворяют в смеси этанола и воды. Добавляют избыток гидроксида калия и раствор перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме. К остатку добавляют воду и диэтиловый эфир и образовавшиеся слои разделяют. Водный слой подкисляют и затем экстрагируют эфиром. Эфирную вытяжку сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получая 1,04 г 5-(3-карбоксибензоил)-2-(6-фенилгексил) окси/бензолпропановую кислоту, Т.пл. 99-101^оС. Данные элементного анализа для С Н О.

Вычислено, С 73,40; Н 6,37.

Найдено, С 76,66; Н 6,41.

П р и м е р 15-25. Следующие соединения были получены из соответствующих диэфиров способом, указанным в примере 14.

15. 5-(3-карбоксибензоил)-2-(6-фенилгексил)-окси)бензолпропановая кислота, выход 62% т.пл. 99-101^оС.

Вычислено, С 73,040; Н 6,37.

С₂₉Н₃₀О₆.

Найдено, С 73,66; Н 6,41.

16. 5-(3-Карбоксибензоил)-2- (6-фенил-5-гексенил)-окси) бензолпропановая кислота, выход 70% т.пл. 125-128^оС.

Вычислено, С 73,71; Н 5,97.

С₂₂Н₂₈О₆
Найдено, С 73,92; Н 5,71.

Вычислено, С 63,52; Н 5,13.

С₂₇Н₂₆О₈.

Найдено, С 63,43; Н 4,93.

17. 5-(3-карбоксибензоил)-2-(6-(4-метоксифенил)-5-гексенил)-окси -бензолпропановая кислота, выход 64% т.пл. 151-152^оС.

Вычислено, С 71,70; Н 6,02.

С₃₀Н₃₀О₇.

Найдено, С 71,46; Н 6,11.

18. 5-(3-Карбоксибензоил)-2- (6-(4-метоксифенил)гексил)-окси бензолпропановая кислота, выход 53,9% т.пл. 100-102^оС.

Вычислено, С 71,41; Н 6,39.

С₃₀Н₃₂О₇.

Найдено, С 71,57; Н 6,22.

19. 2-(6-(4-Хлорфенил)гексенил) окси-5-(3-карбоксибензоил) бензолпропановая кислота, выход 75% т.пл. 119-121^оС.

Вычислено, С 68,43, Н 5,74.

С₂₉Н₂₉СIО
Найдено, С 68,55; Н 5,42.

20. 5-(3-Карбоксибензоил)-2-(6-(4-фторфенил) гексенил)окси бензолпропановая кислота, выход 51% т.пл. 118-120^оС.

Вычислено, С 70,72; Н 5,93.

С₂₉Н₂₉FO₆
Найдено, С 70,91; Н 6,21.

21. 5-(3-Карбоксибензоил)-2-(6-(4-метилмеркаптофенил)-5-гексил)окси бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 73% т.пл. 138-141^о.

Вычислено, С 69,48; Н 5,83.

С₃₀Н₃₀О₆S
Найдено, С 69,70; Н 5,92.

225-(3-Карбоксибензоил)-2-(6-(3-метоксифенил)-5-гексенил)-окси бензолпропановая кислота, выход 45% т.пл. 122-125^оС.

Вычислено, С 71,70; Н 6,02.

С₃₀Н₃₀О₇
Найдено, С 71,94; Н 6,18.

23. 5-(3-карбоксибензоил)-2-(6-(2-метоксифенил)-5-гексенил)-окси бензолпропановая кислота, выход 33% т.пл. 132-136^оС.

Вычислено, С 71,70; Н 6,02.

С₃₀Н₃₀О₇
Найдено, С 71,98; Н 6,07.

24. 5-(3-Карбоксибензоил)-2-(6-(3-метоксифенил)гексил)-окси бензолпропановая кислота, выход 76% т.пл. 88-90^оС.

Вычислено, С 71,41; Н 6,39.

С₃₀Н₃₂О₇.

Найдено, С 71,62; Н 6,61.

25. 5-(3-Карбоксибензоил)-2-(6-(2-метоксифенил)гексил)-окси бензолпропановая кислота, выход 74% т.пл. 125-127^оС.

Вычислено, С 71,41; Н 6,39.

С₃₀Н₃₂О₇.

Найдено, С 71,67; Н 6,56.

Соединения формулы 1 полезны при лечении любых состояний, включая клинические состояния, которые характеризуются избыточным выделением лейкотриенов B₄ и D₄. Эти состояния включают гипертонические реакции мгновенного типа, например, астма. Полученные в течение нескольких лет доказательства показали присутствие лейкотриенов в слюне пациентов с хроническим бронхитом (Turniull, et al. Langet II, 526 (1977) и фибровом кисти (Сromwell, et al, Langel II, 164 (1981), предлагающие роль лейкотриена в патологии этих заболеваний. Более того Льюис и его коллеги (Int. J. Immunopharmacology, 4, 85 (1982) недавно определили материал в ревматической синовиальной жидкости, которая реагирует антигенно с антителами LTD₄. Это может определить существование фактора проницаемости лейкотриена, который вместе с LTB₄ усиливает воспалительный процесс. Поэтому соединения, описанные в изобретении должны уменьшать некоторые симптомы хронического бронхита и фиброза кисты и вероятно ревматического артрита из-за их способности противодействовать лейкотриенам.

Термин "избыточное выделение" лейкотриенов относится к количеству лейкотриенов, достаточному для того чтобы вызвать определенное состояние, связанное с таким количеством. Количество лейкотриенов, которое считается избыточным, зависит от различных факторов, включающих определенный лейкотриен, количество лейкотриена, необходимое для того, чтобы вызвать определенное состояние зависит от вида млекопитающего. Как будет понятно специалистам в данной области успех лечения млекопитающих, страдающих от или восприимчивых к условиям, характеризующимися избыточным выделением лейкотриена соединения формулы I будет определяться репрессией или предотвращением симптомов данного состояния. Антагонизм лейкотриена D₄ был продемонстрирован следующим опытом.

Самцов морских свинок массой 200-450 г убили декапитацией. Удалили конечную часть подвздошной кишки, прочистили полость, и ткань разделили на секции по 2,5 см. Кишки были помещены в 10 мл ванны для тканей, содержащее раствор бикарбоната кребса следующего состава в ммолях/литр: КСI, 4, 6; CaCl₂ 2H₂O, 1.2; MgSO₄ 7Н₂О, 1,2; NaCl 118.2; NaHCO₃, 24.8; и декстроза, 10,0. Жидкость ванны была 37^оС и аэрировалась 95% кислородом и 5% СО₂. Кроме того, буферный раствор содержал 1 10^-6 М атропина для уменьшения спонтанной активности кишок. Изометрические намерения проводились датчиком Грасса FTOЭС записывались на полиграф Грасса как изменения в граммах силы. К тканям применялась пассивная сила 0,5 г. После соответствующего периода выравнивания, были получены единичные контрольные реакции на чистый LTD₄. После пятиминутного воздействия экспериментального лекарства на кишки, были добавлена контрольная концентрация LTD₄ в ванну для тканей. Реакция кишки на LTD₄ в присутствии лекарства была сравнена с реакцией в отсутствии лекарства.

Затем был сделан более детальный анализ антагонизма LTD₄. В этих экспериментах с кишкой морских свинок и трахеи были получены кривые концентрации реакции на LTD₄. Затем следовал 30-минутный инкубационный период с различными концентрациями экспериментального лекарства. Затем была повторена кривая концентрация реакции на LTD4 в присутствии антагонизма. На одну ткань действовала только одна концентрация антагониста. Величины КВ были подсчитаны способом Furchgott (Ann. N.J. Acad Sci, 139, 553 (1967)) с использованием следующего уравнения.

K_B
Соотношение дозы относится к концентрации агониста, требуемого для достижения 50% максимальной реакции (СD₅₀) в присутствии противодействующего лекарства, деленную на СD₅₀ в отсутствии антагонизма. Вычисления производились с помощью компьютера и цифрового графика. Затем вычислялась рА₂ как отрицательный логарифм К_В при условии, что кривая графика не отличается значительно от единства.

Определение антагонизма соединений формулы 1 приводится ниже.

Антагонизм LTB₄ соединениями формулы I по примеру 7, 6, 24.

Соединения этого изобретения являются также антагонистами рецептора лейкотриена В₄. Они способны блокировать биологические эффекты этого лейкотриена, такие как скопления нейтрофилов, хенотаксис, дегрануляция, как показывают следующие системы опытов.

Количественный анализ операции вызванного LTB₄.

Нейтрофилы были выведены внутрибрюшинной инъекцией 20 мл кальция Дуоббекко и магния с недостаточным содержанием буферной соли фосфорной кислоты, содержащей 2% Oysler гликоген, двум самцам морских свинок. Через 18 ч клетки, накопленные в брюшной полости, были собраны промывкой брюшной полости приблизительно 100 мл буферной соли фосфорной кислоты, содержащей 10 ед/мл гепарина. Клетки были центрифугированы 200 g в течение 8 мин и отделившаяся жидкость была удалена. Присутствующие в пилюле эритроциты растворились быстрым вращением клеток в 9 мл ледяной дистиллированной воды приблизительно в течение 30 с. Физилогическая осмолярность была восстановлена 1,5 мл 0,6 М КСl. Добавили 12 мл буферной соли фосфорной кислоты, ресуспендированные клетки центрифугировали при 200 г в течение 8 мин при 4^оС. Пилюлю ресуспендировали в 5 мл буферной соли фосфорной кислоты. Концентрация клеток была определена и добавили дополнительный буферный раствор, чтобы довести концентрацию клеток 110⁷ мл. Этот способ выделения привел к скоплению клеток < 90% нейтрофил и < 90% жизнеспособность.

Проверка агрегации осуществлялась определением количества LTВ₄, вызванных скоплением с помощью одноканального агрегометра Пейтона, модель 300 В. Устройство было откалибровано помещением кюветы, содержащей суспензию клеток и настраивая ручку 0 так, чтобы стрелка стояла на I mV. Затем в устройство поместили кювету, содержащую на 20% меньше клеток, а ручку выхода настроили так, чтобы стрелка показывала 9 mV. С такой подстройкой изменения b 8 mV заставили записывающее устройство двигаться 200 мм. При осуществлении проверки в каждую кювету добавили 0,5 мл суспензии клеток (5 10 клеток). Затем добавили 5 мл раствора опятного соединения. Большинство соединений сначала было растворено в диметилсульфоксиде (ДМСО) при 110^-2 М и затем разбавлены соответственно буферной солью фосфорной кислоты так, чтобы концентрация опытного соединения была 110^-5 до 110^-7 М и концентрация опытного ДМСО была 0,1% или менее: Еще несколько растворимых в воде соединений сначала растворили в ДМСО при от 0 до 6 10^-3 М, а затем разбавили соответственно буферной солью фосфорной кислоты, опытная концентрация ДМСО не превышала 1% После 2 мин периода равновесия клеток и опытного соединения добавили 5 мл раствора, содержащего СаСl₂ (100 mM) и MgCl₂ (50 mM). Через 1 мин добавили 5 мл буферной соли фосфорной кислоты, содержащей LTB₄ (3 х x10^-7 М). Изменение в количестве света было замерено в течение последней минуты. Без опытного соединения это количество LTB₄ обычно вызывало изменение датчика в 120-150 мм. В ходе типичного эксперимента были произведены несколько измерений количества скопления, вызванного LTB₄ и определена средняя величина. Воздействие опытного соединения на это скопление было определено следующей формулой:
Процент 100
Результаты этих экспериментов приводятся в табл.1.

Подавление связи ³Н-LTB₄ с периферическим нейтрофильными лейкоцитами.

Эффективность соединений снизить связь лейкотрина В₄. Со специальным рецептором на оболочку человеческих нейтрофилов была измерена использованием количественного анализа адаптации связи редиолиганда, разработанной Goldman and Gotzl, J. Immunol, 129, 1600 (1982). Другие исследователи разработали подобные пробы. Клетки, использованные в проверке, были изолированы стандартной технологией центрифугирования на Ficoll-Hypague осаждение декстрана 70 и гипотонический лизис. Был использован следующий процесс. Из местного донорского центра были получены свежеприготовленные пленки лейкоцитов в центрифугированной крови от двух индивидов. Клетки были смешаны и разбавлены до 484 мл буферной солью фосфорной кислоты, содержащей гепарин (10 ед/мл) и инактивированная нагреванием сыворотка крови теленка (5Х).

Это было разделено на 20 мл порции, и порции отложенные на поверхности F-Р (12 мл). Материал был затем центрифугирован до 500 г в течение 40 мин при комнатной температуре. Полученный верхний слой тромбоцитов и одноядерных клеток был удален. Нижний слой, содержащий эритроциты и нейтрофилы, был оставлен. Был добавлен буферный раствор (1 мл на 4 мл нижнего слоя) и суспензия была перемешана. На каждый мл этой смеси были добавлены 0,33 мл 6% Mаcrodex. После перемешивания клетки осаждались в течение 2 ч при 37^оС. Полученная пилюля эритроцитов была удалена, а всплывающая жидкость, богатая нейтрофилами, центрифугирована до 500 г в течение 10 мин при 4^оС. Все еще присутствующие в этой пилюле клетки эритроцитов были растворены выдерживанием в 5-8 мл ледяной дистиллированной воды в течение 30-45 с. Затем объем доведен до 50 мл добавлением ледяного буферного раствора и ресуспендированием клеток. Суспензия затем была центрифугирована до 300 г в течение 10 мин при 4^оС. Наконец клетки были ресуспендированы при плотности 2 х x10⁷ кл/мл в буферном растворе пробы. Этот раствор содержал сбалансированный солевой раствор Hanks' и 0,1% овальбумина (рН 7,3). Этот процесс разделения привел к препаратам клеток < 90% нейтрофилов и <90% жизнеспособности.

Пробка связывающего радио-лиганда осуществлялась инкубацией нейтрофилов (1 10⁷ клетки) с 0,1 0,1 nМ³ Н-LTB (150-220 кюри/ммоль) и опытное соединение (110^-5 М и 110^-6 М) в течение 10 мин при 4^оС. Затем было замерено количество связанных ³Н-LTB₄ и сравнено с количеством связанных без опытного соединения. Анализ осуществлялся в трубах микроцентрифуги с добавлением сначала 10 мл опытного соединения растворенного в ДМСО, с последующим добавлением 20 мл ³Н-LТВ₄, разбавленном в пробном буферном растворе и наконец добавили 500 мл суспензии клеток. После 10 мин инкубации добавили 300 мл смеси фталата дибутила и динонила (7:2) в трубы, центрифугировали в течение 2 мин в микроцентрифуге. Замерили радиоактивную связь к пилюле клеток сцинтилляционной спектроскопией. Сделали соответствующие поправки на неспецифические связи ³Н-LTB₄.

Результаты приводятся в табл.2.

Соединения или составы по изобретению могут применяться орально или через прямую кишку, топически, парентерально, например инъекцией и постоянным или прерывистым внутриартериальным вливанием в виде, например таблеток, лепешек, подязычных таблеток, капсул, эликсиров, гелей, суспензий, аэрозолей, мазей, например содержащих 1-10% от массы активного соединения с подходящим основанием, мягких и твердых желатиновых капсулах суппозиторий, инъектируемых растворов и суспензий в физиологически приемлемой среде и стерильно упакованных порошков абсорбированных на поддержке, для получения инъекций. Преимущественно для этих целей композиции могут быть в дозированных отдельных формах, предпочтительно каждая доза содержит 5 около 500 мг (5-50 мг в случае парентерального приема или ингаляции и 25-500 мг в случае орального приема или введения через прямую кишку) соединения формулы 1. Могут применяться дозы от около 0,5 около 300 мг/кг в день, предпочтительно 0,5-20 мг/кг активного ингредиента, хотя конечно же понятно, что количество соединения или соединений фоpмулы 1, которые надо применять, будут определяться врачом с учетом всех обстоятельств, включая состояние, которое необходимо лечить применяемого соединения, способа его приема и поэтому указанные предпочтительные дозы не ограничивают границы изобретения.

Составы по изобретению обычно включают, по крайней мере одно соединение формулы 1, смешанное с носителями или разбавленное носителем или помещенное в проглатываемый носитель, в виде капсулы, желатиновой капсулы, бумаги или другого контейнера или выбрасываемого контейнера, например ампулы. Носитель или разбавитель может быть из твердого, полутвердого или жидкого вещества, которое служит как связующее вещество, среда для активного терапевтического вещества.

Некоторыми примерами разбавителей или носителей, которые могут применяться в фармацевтических композициях изобретения являются лактоза, глюкоза, сахароза, субритол, маннитол, пропиленгликоль, жидкий парафин, белый мягкий парафин, каолин, микрокристаллическая целлюлоза, силикат кальция, кварц, поливинил пирролидон, цетостеариловый спирт, крахмал, разновидности крахмала, фосфат кальция, арахисовое масло, сягинаты, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлоза, кокосовое масло, этоксилированные эфиры, масло теоброма, монолаурат полнооксиэтиленового сорбитана, этиллактат, олеиловый спирт и трихлорнонофторметан, дихлордифторметан и дихлортетрафторметан. В случае таблеток может применяться смазывающее вещество для избежания применения в машине производящей таблетки. Для этих целей могут применяться стеараты алюминия, магния и кальция, тальк или минеральное масло.

Предпочтение отдается таким фармацевтическим формам как капсулы, таблетки, суппозитории, инъекции, кремы и мази. Особое предпочтение отдается составам для ингаляции, например, аэрозоли и для орального приема.

В патенте США 4 661 501 рассматриваются родственные соединения. В примере 43 указанного патента США описывается соединение 5-[4-(4-бензоил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)бутил] тетразол. Следуя описанной процедуре, соединение прототипа и соответствующие соединения настоящей заявки подвергали испытаниям на их ингибирующую активность против связывания лейкотриена В₄, меченного тритием, с периферическими нейтрофилами человека. Указанные соединения испытания при различных концентрациях, после чего интерполяцией определяли для всех соединений концентрацию, вызывающую 50%-ное ингибирование. Для указанного соединения по прототипу рассчитанное значение IC₅₀ составляло 8,1 мМ, а для соединений настоящего изобретения, IC₅₀ имели следующие значения:
Пример IC₅₀, мМ
25 0,19
26 0,19
27 0,014
28 0,53
29 0,10
30 0,32
32 0,096
33 0,025
34 0,13
35 0,14
Исходя из этих данных, можно считать, очевидным преимущество соединений изобретения, соединения имеют умеренную токсичность.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОИЛБЕНЗОЛПРОПАНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы I

где R, одинаковые или различные, водород, С₁-С₃-алкил;
p 4 6;
Y простая связь или -С=С-;
Z фенил, фенилзамещенный галогеном или С₁-С₃ алкоксигруппой или С₁-С₃-алкил-S-группой,
отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где R₁-С₁-С₃-алкил,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
X-(CH₂)_pY-Z,
где Х хлор, бром, йод, мезилат;
p, Z, Y имеют указанные значения,
в присутствии основания и полученный продукт выделяют или соединение формулы I, где R₁-С₁-С₃-алкил, при необходимости подвергают щелочному гидролизу с получением соединения формулы I, где R оба водород.

РИСУНКИ

Рисунок 1