Способ получения ди(р-анизил)-иодониевого галогенида

 

Использование: в качестве реагентов для синтеза тироксина и трииодтиронила, находящих применение в медицине. Сущность изобретения: реагент 1: анизол. Реагент 2: иодилсульфат. Условия реакции: взаимодействие ведут в органическом растворителе в среде серной кислоты с последующим выделением целевого продукта добавлением галогенида щелочного, щелочноземельного металла или аммония. выход 45 - 49%. 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, конкретно к способу получения ди-(р-анизил)-йодониевого галоида общей формулы H₃CO IOCHHal где Hal Br, I. Эти вещества используются в качестве реагентов для синтеза тироксина и трииодтиро- нина, находящих широкое применение в медицинской практике.

Известны способы получения (прототипы) ди-(р-анизил)-йодониевых галоидов, заключающиеся в конденсировании йодилсульфата (IO)₂SO₄ (ИС) с анизолом в среде органического растворителя с последующим выделением ди-(р-анизил)-йодониевого галоида (ДАИГ и ДАИБ, если галоид бром) путем добавления водного раствора бромистой или йодистой соли (катион в галоидной соли не имеет существенного значения).

(IO)₂SO₄+4H₃CO ___ H₃CO OCHSO+ 2H₂O ____ 2H₃CO OCHHl + M₂SO₄, где M катион; Hal Br, I.

Йодилсульфат получают в среде концентрированной серной кислоты по следующим методам, описанным в способах-прототипах: а) реагирование йода с пятиокисью йода в концентрированной серной кислоте: 2I₂+3I₂O₅+5H₂SO₄ 5(IO)₂SO₄ +5H₂O б) взаимодействием йода с йодатами щелочных металлов в концентрированной серной кислоте: 2I₂+6KIO₃+11H₂SO₄ 5(IO)₂SO₄ +6KHSO₄+3H₂O Основной особенностью получения ДАИГ по способам-прототипам (2,3) является то, что после получения ИС в среде концентрированной серной кислоты необходима специальная операция подготовки ИС для дальнейшей реакции с анизолом. Подготовка заключается в тщательном (полном) удалении серной кислоты из ИС, т.к. якобы в присутствии серной кислоты последующее взаимодействие ИС с анизолом протекает слишком интенсивно с частичным разложением.

Удаление серной кислоты проводится либо промыванием ИС уксусной кислотой на воронке после отфильтровывания ИС от отработанной серной кислоты, либо экстракцией отработанной серной кислоты уксусной кислотой с последующим отделением ИС от смеси серная кислота-уксусная кислота декантацией или отфильтровыванием.

Проиллюстрируем сказанное конкретными методиками получения ДАИБ по способам-прототипам.

Известна методика. Смесь 250 мл концентрированной серной кислоты, 20,4 г (0,08 моля) порошкообразного йода и 60,0 г (0,18 моля, избыток 50%) пятиокиси йода перемешивали при температуре 20-25^оС 24 ч. Суспензия ИС в серной кислоте затем охлаждалась на ледяной бане и к ней добавлялось в течение примерно 30 мин 1000 мл ледяной уксусной кислоты с такой скоростью, чтобы температура не превышала 20^оС. После прибавления кислоты охлаждающая баня удалялась, смесь перемешивали 15 мин и затем после прекращения перемешивания желтый осадок ИС оседал 1 ч, после чего жидкость удалялась декантацией. К желтому осадку ИС (0,2 моля) добавлялось еще 1000 см свежей ледяной уксусной кислоты и при перемешивании и охлаждении ледяной баней прикапывалось 90 г (90 мл, 0,83 моля, избыток 4%) анизола со скоростью, позволяющей поддерживать температуру в реакционной массы в пределах 15-16^оС около двух часов. После прибавления анизола смесь перемешивали еще в течение двух часов при температуре 15-16^оС. Реакционная масса фильтровалась от небольшого количества серо-белого осадка и к фильтрату при перемешивании добавлялся раствор 63 г (0,58 моля) бромида натрия в 120 см осадок кристаллы ДАИБа отфильтровывались, промывались уксусной кислотой, а затем вываривались в 200 мл воды.

Кристаллы сушились в вакууме над гидроксидом калия. Выход до 73 г, т.пл. 190-192^оС. Дополнительные 7,2 г продукта были получены при концентрировании маточной жидкости в вакууме. Общий выход продукта составил 80,2 г (47,4%).

В качестве осадителей могут использоваться как бромиды, так и йодиды аммония, щелочных и щелочноземельных металлов. Однако с точки зрения экономичности и доступности предпочтительнее использовать бромистые соли.

Методика получения ДАИБ по: К 50 мл охлажденной концентрированной серной кислоты при перемешивании присыпают 12,8 г KIO₃ (0,06 моля). Затем к смеси при перемешивании и охлаждении присыпают 5,1 г (0,02 моля) йода при температуре 15-16^оС и выдерживают при температуре 20-25^оС 15 ч. Желтый осадок ИС отфильтровывают, несколько раз тщательно промывают ледяной уксусной кислотой для удаления серной кислоты. ИС суспендируют в 25 мл ледяной уксусной кислоты и при перемешивании и охлаждении приливают раствор 33 г (0,306 моля) анизола в 20 мл уксусного ангидрида в течение 1 ч при 15-20^оС. После добавления анизола реакционная масса перемешивается в течение 24 ч при температуре 20-25^оС и затем выливается на лед, нижний органический слой отделяется на делительной воронке, водный раствор осветляют с углем и к раствору добавляют 20 г (0,168 моля) бромистого калия. После охлаждения водного раствора в осадок выпадает ДАИБ, который отфильтровывают, промывают водой, ацетоном, эфиром. Получают 16,8-19,3 г (выход 40-46%) ДАИБ.

Способы-прототипы имеют следующие недостатки:
1) наличие специальной операции подготовки ИС, в ходе которой образовавшийся ИС очищается от отработанной серной кислоты,
2) большой расход уксусной кислоты на операцию подготовки ИС,
3) необходимость дополнительной операции регенерации или утилизации смеси уксусной и серной кислот, образующихся при удалении серной кислоты из ИС, содержащей неорганические соединения йода.

Кроме того, по способам-прототипам получение ДАИГ увязывается с конкретным методом получения ИС (А, Б), причем методы А и Б далеко не лучшие с экономической точки зрения.

Предлагаемый способ ставит цель устранения вышеперечисленных недостатков. Поставленная цель достигается следующим. Нами установлено, конденсацию ИС с анизолом целесообразно проводить в присутствии серной кислоты. Серная кислота может вноситься в реакционную массу с ИС, отделенным от отработанной кислоты, в среде которой он был получен. Нами установлено, что после отделения (отфильтровыванием, центрифугированием) ИС от отработанной кислоты ИС может быть использован в синтезе ДАИГ по предлагаемому способу, как после тщательной промывки свежей концентрированной серной кислотой для удаления из ИС даже следов отработанной кислоты, так и не подвергнутый промывке и содержащий отработанную серную кислоту. Таким образом, фактор промывки ИС после его получения является незначимым, а главным является то, что последующий синтез ДАИГ проводится в присутствии серной кислоты.

Нами установлено, что для получения ИС с успехом может быть использована отработанная серная кислота предыдущих операций, что весьма существенно по экономическим и экологическим соображениям. Таким образом, для синтеза ДАИГ по предлагаемому способу может быть использован ИС, полученный с применением как свежей серной кислоты, так и отработанной серной кислоты предыдущих операций.

Кроме того, нами показано, что ИС для синтеза ДАИГ по предлагаемому способу может быть получен в среде концентрированной серной кислоты как по двум вышеописанным методам А и Б (способы-прототипы), так и по двум другим методам (Г и Д):
г) нагреванием йодноватой кислоты с концентрированной серной кислотой:
2HIO₃+H₂SO₄ (IO)₂SO₄ +2H₂O
д) окислением йода в среде серной кислоты азотной кислотой:
I₂+3HNO₃+8H₂SO₄ (IO)₂SO₄+3NO⁺+4H₃O⁺+7HSO^-₄
К интенсивно перемешиваемому раствору 12,7 г (0,05 моля) йода в смеси 25,4 мл олеума (30% свободного SO₃) и 20 мл концентрированной серной кислоты добавляли по каплям раствор 7,4 мл 90% дымящейся азотной кислоты, 3,7 мл концентрированной серной кислоты и 3,7 мл олеума (30%). Смесь перемешивали при 70-80^оС в течение 1,5 ч, при этом цвет йода исчезает и образуются желтые кристаллы ИС (0,05 моль). Если исчезновения цвета йода не происходит, то добавляют по каплям дополнительно концентрированную азотную кислоту. После выдержки (контроль по обесцвечиванию) реакционную массу охлаждали. Дальнейшее описано в примерах 1 и 3.

Таким образом, способ, которым в среде концентрированной серной кислоты получают ИС, не оказывает влияния на последующий синтез ДАИГ по предлагаемому способу.

Для лучшего понимания предлагаемого способа синтеза ДАИГ рассмотрим конкретные примеры.

П р и м е р 1. 0,1 моля ИС получали по любому из методов (2-5) и после выдержки отделяли (фильтрованием, центрифугированием или декантацией) от отработанной серной кислоты, не промывали или промывали свежей концентрированной серной кислотой (в случае промывки промывная кислота также отделялась от ИС) и использовали в синтезе ДАИГ (пример 3).

П р и м е р 2. Получение 0,1 моля ИС проводили по любому из методов (2-4), но в среде отработанной серной кислоты предыдущей операции, к которой не прибавляли или прибавляли свежей кислоты: 90-100% H₂SO₄ или олеум с концентрацией свободного SO₃ до 60% из расчета на 1 массовую долю отработанной кислоты до 0,4 массовых долей свежих кислот. Дальнейшее описано в примере 1.

П р и м е р 3. 0,1 моля ИС, полученного как описано в примерах 1 и 2 суспендировали в 500 мл ледяной уксусной кислоты при температуре 16-18^оС и к полученной суспензии при перемешивании прикапывали 45 г (45,2 мл, 0,416 моля) анизола в течение 1-2 ч, поддерживая температуру 15-20^оС. После прибавления анизола суспензию перемешивают 2-3 ч при этой же температуре. После выдержки небольшое количество серо-белого осадка отфильтровывают и к фильтрату при перемешивании добавляют раствор 31,5 г (0,29 моля) бромида натрия в 60 мл воды.

После перемешивания 1 ч при температуре 16-18^оС выпавшие в осадок кристаллы ДАИБ отфильтровывают, промывают уксусной кислотой, горячей водой до нейтральной реакции промывных вод и сушат на воздухе. Выход 37,7-40,2 г (45-48%), т.пл. 190-192^оС.

При использовании для осаждения йодистого натрия получали ди-(р-анизил)-йодоний йодид с выходом 47-49% от теории.

В качестве органических растворителей для проведения реакции получения ДАИГ могут быть использованы 100-95% уксусная кислота (0-5%) воды), ацетонитрил, смеси уксусной кислоты с ацетонитрилом или уксусным ангидридом, но предпочтительным является использование высококонцентрированной уксусной кислоты. Количество уксусной кислоты может быть уменьшено или увеличено против приведенного в примере 3. В реакционную массу перед прикапыванием анизола могут быть добавлены небольшие количества нейтрализаторов (гидроокисей, карбонатов, бикарбонатов, ацетатов, двух или трех замещенных фосфатов щелочных, щелочноземельных металлов или аммония и др.).

Таким образом, предлагаемый способ по сравнению со способами-прототипами имеет следующие преимущества:
1) уменьшение расхода ледяной уксусной кислоты, вследствие ее исключения из процесса получения ИС для удаления отработанной серной кислоты;
2) отсутствие дополнительной операции регенерации или утилизации смеси отработанной серной и уксусной кислот;
3) упрощение способа получения ИС вследствие исключения из процесса стадии подготовки ИС, на которой из ИС удаляется отработанная серная кислота;
4) расширение сырьевой базы для получения ИС.

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИ(Р-АНИЗИЛ)-ИОДОНИЕВОГО ГАЛОГЕНИДА взаимодействием в органическом растворителе анизола с иодилсульфатом, полученным в среде серной кислоты, с последующим выделением целевого продукта добавлением галогенида щелочного, щелочноземельного металла или аммония, отличающийся тем, что взаимодействие анизола с иодилсульфатом проводят в присутствии серной кислоты.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что серную кислоту вносят в реакционную массу с иодилсульфатом, отделенным от отработанной серной кислоты и не промытым или промытым свежей концентрированной серной кислотой.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что используют иодилсульфат, полученный с применением отработанной серной кислоты предыдущих операий его получения.