Сернокислая соль 2-n-метиламино-5-хлорбензгидрилмочевины, проявляющая противосудорожную активность
Авторы патента:
Использование: в медицине, так как продукт проявляет противосудорожную активность. Сущность: продукт - сернокислая соль 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрилмочевины формулы: 
БФ C15H16Cl30
H2SO4. Реагент 1: 2-N-метиламино-5-хлорбенгидрол. Реагент 2: мочевина. Условия реакции: мочевину и серную кислоту выдерживают при 65 - 80°С, в смесь добавляют 2-N-метиламино-5- хлорбензгидрол при соотношении реагент 1 - реагент 2 - серная кислота, равном 5 : 7,5 - 20 : 20 - 25 (ммоль). 2 табл.
Сернокислая соль 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрилмочевины, проявляющая противосудорожную активность.
Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к сернокислой соли 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрилмочевины, формулы I:
которое проявляет противосудорожную активность. Известно, что производные мочевины обладают широким спектром биологической активности, в том числе и противосудорожной. Сама бензгидрилмочевина обладает выраженной противосудорожной активностью, сравнительно низкой острой токсичностью, но при длительном применении вызывает нежелательные побочные эффекты. Известные соединения отличаются сравнительно низкой противосудорожной активностью. О противосудорожных свойствах сернокислой соли 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрилмочевины сведения в литературе отсутствуют. Целью изобретения является изыскание соединения с высокой противосудорожной активностью и низкой токсичностью в ряду бензгидрилмочевин. Поставленная цель достигается соединением формулы I, которое получают реакцией бензгидролов с мочевиной в присутствии серной кислоты при нагревании, причем мочевину и серную кислоту d 1,84 предварительно выдерживают в течение 5-15 мин при 65-80оС, к полученной смеси добавляют 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрол, затем расплав перемешивают 7 ч в отсутствие растворителя при следующих соотношениях реагентов: 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрол мочевина серная кислота 5: (35-55) (20-25) с выходом целевого продукта до 91% В разработанном способе получения существенная роль отводится порядку загрузки реагентов. Например, если смешать все компоненты реакции сразу и нагревать до 80оС, то вместе с целевым продуктом (25%) наблюдается образование 1-N-метил-4-фенилтетрагидрохиназолинона в количестве до 30% Это обстоятельство указывает на то, что такой порядок загрузки реагентов способствует протеканию реакции гетероциклизации образующейся промежуточной 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрилмочевины по реакционно-способной 2-N-метиламиногруппе в орто-положении ароматического ядра. Для того, чтобы исключить побочный процесс, в изобретении используют операцию предварительной выдержки в течение 5-15 мин мочевины и серной кислоты при нагревании с последующим введением 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрилмочевины. Очевидно, что для успешного синтеза целевой сернокислой соли 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрилмочевины необходим предварительный индукционный период активации мочевины серной кислотой, так как в отсутствии последней реакция не идет совсем. Способ получения предусматривает проведение процесса конденсации 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрола с мочевиной в расплаве в отсутствие растворителей. Использование уксусной кислоты в качестве гомогенизирующей среды не приводит к образованию целевого продукта, вызывает ряд побочных процессов образование 2-N-метиламино-5-хлорбензгидролового эфира уксусной кислоты и N-ацетилирования. Контроль за индивидуальностью синтезированного вещества и анализ реакционной смеси производили на пластинах Силуфол-УФ-251, элюирующая смесь бензол этанол 8 2 детектирование под УФ-светом и обработкой пластин реактивом Эрлиха. Для успешного синтеза целевого продукта является строгое соблюдение молярных соотношений реагентов и температуры проведения процесса. Условия синтеза приведены в табл. 1. Как видно из данных табл. 1, снижение количества мочевины до 25 ммоль на 5 ммоль исходного гидрола наблюдается некоторое снижение выхода целевого продукта (76% пример 1). А увеличение же количества мочевины свыше 50 ммоль на 5 ммоль гидрола (пример 6) затрудняет проведение реакции из-за плохого смешения реагентов. Примеры 7-1 демонстpируют влияние количества серной кислоты на выход целевого продукта. Если расход серной кислоты составляет менее 20 ммоль на 5 ммоль гидрола (примеры 7-9), то выход сернокислой соли 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрола падает за счет недостаточности серной кислоты для солеобразовательного процесса. При увеличении количества серной кислоты свыше 25 ммоль на 5 ммоль гидрола также снижается выход целевого продукта из-за параллельного протекания побочных реакций (пример II). Примеры 12-16 показывают значимость температурного фактора для успешного синтеза целевого продукта. При температуре ниже 65оС несколько снижается выход сернокислой соли 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрилмочевины (пример 12), увеличение температуры реакции свыше 80оС (пример 16), приводит также к уменьшению выхода целевого продукта из-за протекания побочных процессов. Структура и состав сернокислой соли 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрилмоче- вины доказаны на основании данных ИК-спектра, элементного и тонкослойно-хроматографического анализа. П р и м е р. В трехгорлую колбу, снабженную термометром, обратным холодильником и мешалкой, загружают 3 г (50 ммоль) мочевины и 2,2 мл (20 ммоль) серной кислоты (d 1,84), нагревают до 70оС и перемешивают смесь 10 мин. Затем при перемешивании загружают 1,45 г (5 ммоль) 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрола и реакционную смесь выдерживают при перемешивании 7 ч при 70оС. После окончания реакции смесь выливают в 30 мл гексана, перемешивают 30 мин, образовавшийся белый осадок отфильтровывают, промывают 10 мл гексана и получают 2,07 г сернокислой соли 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрилмочевины, что составляет 91% в расчете на 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрол. Тпл. 160-162оС. Найдено, С 46,40; Н 4,31; N 10,90 С15Н16СlN3 
H2SO4. Вычислено, С 46,45; Н 4,69; N 10,84 ИК-спектр ( 
вазелиновое масло, см-1): 3220 (NH-СН3), 3360 (NHамида), 3420 (NH2), 1650 (С=0). Исследование острой суточной токсичности и противосудорожной активности сернокислой соли 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрилмочевины проведено в лаборатории скрининга лекарственных веществ НИИ фармакологии Томского научного центра АМН СССР. Сернокислая соль 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрилмочевины (гос. регистрации N 10122790) исследована на противосудорожную активность по тесту максимального электрошока (МЭШ) и коразолового "титрования". Опыты проведены на беспородных белых мышах обоего пола массой 18-25 г. Препарат вводили внутрь в виде взвеси, приготовленной на 1%-ной крахмальной слизи за 1,5-2 ч до воздействия судорожных агентов. Оценку противосудорожной активности при судорогах, вызываемых МЭШ, проводили по предупреждению тонической экстензии задних конечностей у мышей и повышению судорожного порога (СПК) по сравнению с контролем при коразоловом тесте с использованием расчетного метода непрямых разностей. Кроме того, для сравнительной оценки противосудорожного действия находили величину ЭД50 (доза, вызывающая предупреждение тонической фазы судорог у 50% животных) по тесту МЭШ с использованием пробит-анализа по Литчфильду и Уилкоксону. Острую суточную токсичность определяли по Buchby и рассчитывали широту терапевтического действия (ШТД, ЛД50/ЭД50). Экспериментальные данные острой суточной токсичности, противосудорожной активности и ШТД приведены в табл. 2, из которой видно, что исследованное соединение малотоксично (ЛД50 > 2000 мг/кг), обладает выраженной противосудорожной активностью по тесту МЭШ и достоверно повышает СПК (в 1,5 раза) по сравнению с контролем. Величина ЭД50 (по МЭШ) 103 мг/кг, ШТД 19,4. По изученным показателям исследованное соединение имеет преимущества перед препаратом сравнения, применяемым в медицинской практике, N-бензиламидом 
-хлорпропионовой кислоты (хлораконом). Так, по тесту МЭШ половинная эффективная доза, вызывающая предупреждение тонической фазы судорожного припадка, ниже в 2,3 раза, чем у хлоракона. Защитный индекс по коразоловому тесту и ШТД выше, чем у препарата сравнения. Таким образом, соединение формулы I сернокислая соль 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрилмочевины является малотоксичным соединением, обладает более высокой противосудорожной активностью по скрининговым тестам по сравнению с применяемым препаратом хлораконом.Формула изобретения
Сернокислая соль 2-N-метиламино-5-хлорбензгидрилмочевины формулы
проявляющая противосудорожную активность.РИСУНКИ
Рисунок 1
Похожие патенты:
Изобретение относится к способам получения биологически активных 5-хлор-2-аминозамещенных бензгидрилмочевин, эффективно действующих на монокооксигеназную систему печени и проявляющих высокую антигипоксическую активность
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к N,N'-ди-(бензгидрил)-N-(трифторацетил)мо- чевинам общей формулы I , где R - H, Cl, которые проявляют противосудорожную и ферментиндуцирующую активность
Изобретение относится к органическому синтезу и касается получения новых фенилалкиламинов или их солей, обладающих биологической активностью и используемых в качестве активнодействующего начала в фармацевтических препаратах, стимулирующих центральную нервную систему
Противоопухолевое средство // 1834006
Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к галогензамещенным N-бензгидрил-N'-(трифторацетил) мочевинам общей формулы: где R 2-, 3-, 4-F, 4-Cl, которые проявляют противосудорожную активность
Противогрибковое средство // 1822773
Изобретение относится к медицине, а именно к средствам противогрибкового действия
Способ консервации костной ткани // 1790942
Изобретение относится к области медицины , в частности к травматологии и ортопедии , и может быть использовано для консервации костной ткани
4-этилтио-3-метилбутанон-2-тиосемикарбазон, проявляющий спазмолитические и токолитические свойства // 1685931
Изобретение относится к тиосемикарбазонам, в частности к 4-этилтио-З-метилбутанол-2-тиосемикарбазону, который проявляет спазмолитические и токолитические свойства
Способ получения n-бензоилмочевин // 1665876
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению N-бензоилмочевины фор-лы (X)N CH=CH-CH=CH-CH=C(CONHCONH - Q) (I) где X-H, галоген или нитрогруппа, N=1 или 2, или 3, Q - группа формул II @ или @ где Y<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, возможно замещенный C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алкоксилом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алктио-, циано-, тиоцианогруппой или галогеном, возможно замещенные галогеном C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкоксил или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкоксикарбонил, Y<SB POS="POST">2</SB> - H, галоген, нитрогруппа, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, возможно замещенный галогеном C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алкоксилом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алктиоили цианогруппой, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкоксил или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкоксикарбонил, Z -H, галоген, трифторметил или нитрогруппа, A и B - группа -CH= или атом N и, если один из A и B является группой- -CH-, а другой является атомом N, при условии (I), что когда Q является группой ф-лы (II) где A-группа -CH=, указанная группа XN CH=CH-CH=CH-CH=C(CONHCONH -) является группой NO<SB POS="POST">2</SB>-C=CH-CX=CH-CH=C/CONHCONH-/, где X-H, а Y<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, Z - не является H, галогеном или трифторметильной группой, или Q - группа формулы I, где A - N, а Y - трифторметил, а Y<SB POS="POST">2</SB> - отличен от H, которые обладают противоопухолевыми свойствами и могут найти применение в медицине
Изобретение относится к новым производным N-гидроксимочевины
Изобретение относится к предлагаемым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям и способам лечения инфекций ВИЧ и родственных вирусов и/или лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД)
Изобретение относится к фармацевтической технологии и касается получения лиофилизированной лекарственной формы нового противоопухолевого препарата нитруллина, производного нитрозоалкилмочевин, относящегося к классу алкилирующих соединений
Изобретение относится к области ветеринарии и медицины и касается разработки нового химиотерапевтического препарата Абактана-Д (фосфонацетат пефлоксацина-C19H25FN3O8P)
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии
Изобретение относится к новым производным циклопентенил-гидроксимочевины, обладающим способностью ингибировать фермент 5-липоксигеназу, и представляющее собой правовращающий изомер общей формулы (I), и их фармацевтически приемлемые соли , где R1 - водород, фтор или хлор; R2 - водород или метил, а также фармацевтическим композициям на их основе
Изобретение относится к ряду новых производных мочевины и других амидов, которые обладают значительной активностью относительно ацил-СоА: холестерол-ацилтрансферазы (АСАТ)
