Производные гидроксамовых кислот и гидроксимочевин и способы их получения

 

Описываются соединения формулы I, представленной в описании, где X - кислород, химическая связь или NR⁵; Z - кислород или сера. Эти соединения являются ингибиторами липоксигеназы и полезны в качестве активных агентов в фармацевтических композициях для лечения воспалительных состояний людей и других млекопитающих, причиной которых является активность липоксигеназа. 4 с. и 12 з.п.ф-лы, 1 табл.

Данное изобретение относится к новым производным гидроксамовой кислоты и N-гидроксимочевины и к их использованию. Соединения настоящего изобретения ингибируют действие фермента липоксигеназы и являются полезными при лечении воспалительных заболеваний или состояний вообще, например аллергии, сердечнососудистых заболеваний млекопитающих, включая людей. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим такие соединения, способам получения таких соединений и к способам использования их и к композициям для лечения и к композициям для лечения упомянутых выше заболеваний и состояний.

Известно, что арахидоновая кислота является биологическим предшественником нескольких групп эндогенных метаболитов, простагландинов, включающих простациклины, тромбоксаны и лейкотриены. Первой стадией метаболизма арахидоновой кислоты является высвобождение сложноэтерифицированной аразидиновой кислоты и родственных ненасыщенных жирных кислот из фосфолипидов мембраны с помощью действия фосфолипазы. Свободные жирные кислоты затем метаболизируются или циклогеназой, давая простагландины и тромбоксаны, или липоксигеназой, давая гидроперокси-жирные кислоты, которые могут далее превращаться в лейкотриены. Лейкотриены вовлечены в патофизиологию воспалительных заболеваний, включая ревматоидные артриты, подагру, астму, ишемические реперфузионные повреждения, псориаз и воспалительные заболевания пищеварительного тракта. Ожидается, что любой лекарственный препарат, который ингибирует липоксигеназу, дает важный новый метод лечения, как острых, так и хронических воспалительных состояний.

В недавнее время появился ряд обзорных статей об ингибиторах липоксигеназы. См. , например, работу H.Masamure, L.S. Melvin. - Annual Reports in Median Chemistry, 24, 71-80 (Академик Пресс, 1989) и В. J.Jitixsimmons, J. Rokach. - Lenkotrienes and Lipoxygenases, 424-502 (Elsevier, 1989).

Кроме того, ингибиторы липоксигеназы описываются в EP 279263, EP 196184, патенте Японии 63502179 и патенте США 4822809.

Настоящее изобретение проводили работы по получению соединений способных ингибировать действие липоксигеназы, и после обширных исследований достигли успеха в синтезе ряда соединений, раскрываемых здесь подробно ниже.

Настоящее изобретение представляет новые производные гидроксамовых кислот и N-гидроксимочевины общей формулы где R¹ - водород, C₁-C₄-алкил или -NH₂; R⁴ - водород; X - химическая связь, кислород или NP⁵ , где R⁵ - водород, тиенил (низший) алкил, пиридил, пиридинил-C₁-C₃-алкил, C₃-C₆-алкил, циано, фенил, фенил-C₁= C₃-алкил, бензоил, причем фенил может быть необязательно замещен низшим алкилом, галоидом, трифторметилом, низшим алкокси, прямым или разветвленным низшим алкенилокси, нитрилом, низшим алкоксиалкилом, аминокарбонилом, галоид(низшим) алкокси или цилогексил(низший) алкилом; m - 0 или 1; n - 1 - 3; A - C₁ -C₃-алкил или C₂-C₅-алкенилен; Y каждый - водород, галоген, фенил, триазолилокси, C₁-C₂-алкокси, низший алкил, фенил - C₁-C₃-алкилокси, оксанилокси, дифенилокси, фенилокси, пиридилокси, C₃-C₁₂ - алкенилокси, 3,4-диметилендиоксифенокси, тиазолил или фенилалкенилокси, причем, указанное пиридильное или фенильное кольцо может быть необязательно замещено заместителем или заместителями, выбранными из группы, включающей галоид, низший алкил, низший алкокси, метилендиокси и трифторметил;
Z - кислород или сера.

Заместитель(ли) Y и связующая группа A могут быть присоединены в любом доступном положении у любого кольца.

В используемом здесь смысле "галоид" означает фтор, хлор, бром и йод.

Термин "алкил" означает необязательно прямую или разветвленную цепь.

Некоторые из соединений формулы I могут образовывать кислотно-аддитивные соли. Фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями являются соли, образуемые из кислот, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, например хлоргидрат, бромгидрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, цитрат, фумарат, глюконат, лактат, малеат, сукцинат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и форматную соли.

Данное изобретение включает фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний, аллергий и сердечно-сосудистых заболеваний млекопитающих, которые включают фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.

Данное изобретение включает также фармацевтические композиции для ингибирования действия фермента липоксигеназы у млекопитающих, которые включают фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль.

Данное изобретение далее включает способы синтеза соединений формулы I.

Соединения формулы I могут быть получены с помощью ряда способов синтеза. В приведенных ниже формулах II, III, IV и V Q представляет группу
,
и
X, Y, m и n имеют значения, определенные ранее. Хотя в реакционных схемах 1 и 2 ниже R¹ представляет метил и NH₂ соответственно и Z представляет кислород, аналогичным образом могут быть получены соединения формулы I, в которой R¹ и Z имеют определенные ранее значения.

В одном из воплощений соединения формулы IV получаются согласно стадиям реакций, показанным на схеме I.

.

На стадии I диацетильное соединение III получатся с помощью стандартных методов, известных в технике. Например, гидроксиламин (II) подвергается реакции с ацетилхлоридом или уксусным ангидридом в реакционно инертном растворителе и присутствии подходящего основания. Предпочтительными основаниями являются триэтиламин и пиридин. Подходящие реакционно инертные растворители включают метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, бензол и толуол. Реакция обычно осуществляется в интервале температур от 0^oC до температуры окружающей среды. Обычными являются периоды реакции от 30 мин до нескольких часов. Продукт может выделяться и очищаться с помощью общепринятых приемов, например, перекристаллизации или хроматографии.

Стадия 2 предусматривает селективный гидролиз диацетильного соединения (III) соответствующим основанием. Основания, применяемые подходящим образом в данной реакции, включают аммиак, гидроокись аммония, гидроокись натрия, гидроокись калия и гидроокись лития, предпочтительно в метаноле, этаноле, изопропиловом спирте или воде, хотя могут применяться бинарные системы растворителей, такие как спирт-вода, тетрагидрофуран-вода и аналогичные. Температуры реакции обычно составляют величины в интервале от -10^oC до температуры окружающей среды, и реакция обычно завершается за период от нескольких минут до нескольких часов. Продукт, имеющий структуру, показанную с помощью формулы (IV), выделяется с помощью стандартных методов, а очистка может достигаться с помощью общепринятых средств, например перекристаллизации и хроматографии.

Согласно еще одному воплощению соединения формулы V получаются, как проиллюстрировано на схеме реакции 2.

.

На данной стадии гидроксиламин (II) обрабатывается триметилсилилизоцианатом в реакционно инертном растворителе, обычно при температуре окружающей среды и до температуры дефлегмации. Подходящие растворители, которые не реагируют с реагентами и/или продуктами реакции, включают, например, тетрагидрофуран, диоксан, метиленхлорид и бензол. Согласно альтернативной процедуре применяют обработку гидроксиламина (II) газообразным хлористым водородом в реакционно инертном растворителе, таком как бензол или толуол, а затем последующую обработку фосгеном. Температуры реакции лежат обычно в пределах от температуры окружающей среды до точки кипения растворителя. Промежуточный карбамоилхлорид не выделяется, а подвергается реакции (т.е. ин ситу) с водным аммиаком. Полученный таким образом продукт, имеющий структуру, показанную формулой V, выделяется с помощью стандартных методов, и очистка может достигаться с помощью общепринятых средств, таких как перекристаллизация и хроматография.

Упомянутый выше гидроксиламин (II) легко получается с помощью стандартных приемов синтеза из легко доступных карбонильных соединений, например кетонов или альдегидов, или из спиртов или галогеновых соединений. Например, подходящее карбонильное соединение превращается в его оксим, а затем восстанавливается до требуемого гидроксиламина (II) подходящим восстанавливающим агентом (например, см. работу R.F. Borch и др., J. Am. Chem. Soc, 93, 2897 (1971). Предпочтительные восстанавливающие агенты включают цианоборгидрид натрия и борановые комплексы, такие как бор-пиридин, бор-триэтиламин, и бор-диметилсульфид. Может также применяться триэтилсилан в трифторуксусной кислоте.

Альтернативно, гидроксиламин II) может быть получен с помощью обработки соответствующего спирта N, O - бис(трет-бутилокси-карбонил)-гидроксиламином в условиях реакции типа Мицунобу, с последующим катализируемым кислотой гидролизом N, O - защищенного промежуточного продукта (см. FP 1045344). Примечательно также, что N, O - диацетильное соединение (III) может получаться с применением N, O - диацетил-гидроксиламина вместо N, O - бис(трет-бутилоксикарбонил)гидроксиламина, обеспечивая таким образом удобный путь к получению продукта формулы IV.

Упомянутый выше гидроксиламин (II) может также получаться из подходящего галогенидного соединения с помощью реакции с O-защищенным гидроксиламином и последующего снятия защиты (см. работу W.p. Jacks on, и др., J. Med. Chem., 31, 499 (1988). Предпочтительные O-защищенные гидроксиламины включают O-тетрагидропиринил-, O-триметилсилил- и O-бензилгидроксиламин.

Гидроксиламин формулы II, полученный таким образом с помощью представленных выше характерных приемов, выделяется с помощью стандартных методов, а очистка может достигаться с помощью общепринятых средств, таких как перекристаллизация и хроматография.

Фармацевтически приемлемые соли новых соединений настоящего изобретения свободно получаются с помощью контактирования указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующей минеральной или органической кислоты или в водном растворе, или подходящем органическом растворителе. Соль может затем получаться с помощью осаждения или путем выпаривания растворителя.

Соединения данного изобретения ингибируют активность фермента липоксигеназы. Данное ингибирование было продемонстрировано с помощью анализа с использованием резидентных клеток перитональной полости крыс, который определяет влияние указанных соединений на метаболизм арахидоновой кислоты.

В данном испытании некоторые предпочтительны соединения показывают низкие величины ИК₅₀, в интервале от 0,1 до 30 мкМ, в отношении ингибирования липоксигеназы. В используемом здесь смысле величины ИК₅₀ относится к концентрации испытываемого соединения, необходимой для достижения 50% ингибирования липоксигеназы.

Способность соединений настоящего изобретения ингибировать липоксигеназный фермент делает их полезными для регулирования симптомов, вызываемых эндогенными метаболитами, возникающими у млекопитающих от арахидоновой кислоты. Таким образом соединения являются ценными при профилактике и лечении таких состояний и заболеваний, при которых причинным фактором является накопление метаболитов арахидоновой кислоты. Примеры таких болезненных состояний включают аллергическую бронхиальную астму, кожные расстройства, ревматоидный артрит, остеоартрит и тромбоз.

Таким образом, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли представляют особую пользу при лечении или облегчении воспалительных заболеваний, аллергий, сердечно-сосудистых заболеваний у людей, а также при ингибировании фермента липоксигеназы.

Для лечения различных состояний, описанных выше, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут назначаться людям или по одному, или предпочтительно в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями в виде фармацевтической композиции, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соединение может назначаться для приема с помощью большого разнообразия обычных способов назначения, включающих оральное назначение, парентеральное и с помощью ингаляции. Когда соединения назначаются для приема орально, интервал доз обычно составляет в сутки примерно от 0,1 до 20 мг/кг веса тела субъекта, подвергаемого лечению, предпочтительно в день примерно от 0,1 до 1,0 мг/кг в виде единичной или разделительных доз. Если желательно парентеральное назначение, тогда эффективная доза обычно составляет в день примерно от 0,1 до 1,0 мг/кг веса тела подвергаемого лечению субъекта. В некоторых случаях может быть необходимо использовать дозы, находящиеся за указанными пределами, поскольку доза обязательно будет варьировать в зависимости от возраста, веса и ответной реакции индивидуального пациента, а также от тяжести симптомов у пациента, и силы или активности конкретного назначаемого соединения.

Для орального применения соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут назначаться, например, в виде таблеток, порошков, пилюль, сиропов или капсул, или в виде водных растворов или суспензий. В случае таблеток для орального применения носителя, которые обычно используются, включают лактозу и кукурузный крахмал. В дополнение обычно добавляются смазочные агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул полезными разбавителями являются лактоза и высушенный кукурузный крахмал. Когда требуются водные суспензии для орального применения, активный ингредиент смешивается с эмульгирующим и суспендирующим агентами. Если необходимо, могут добавляться некоторые подслащивающие и/или ароматизирующие или вкусовые агенты. Для внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного использования обычно приготавливаются стерильные инъецируемые растворы активного ингредиента, и pH растворов следует подходящим образом доводить до нужной величины и буферировать. Для внутривенного применения общая концентрация растворенного вещества должна соответствующим регулироваться чтобы сделать препарат изотоническим.

Настоящее изобретение иллюстрируется с помощью нижеследующих примеров. Однако, следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными подробностями этих примеров. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измерялись при 270 МГц, если не указано иное, для растворов в пердейтеродиметилсульфоксиде (ДМСО-d₆), и пиковые положения выражаются в частях на миллион /м,д, вниз поля от тетраметилсилана. Виды пиков обозначаются следующим образом: с. , синглет; д. , дублет; т., триплет; кв., квартет; квинт. квинтет; м, мультиплет; шир., широкий.

Пример 1. N-(Гидрокси)-N-(индан-1-ил)мочевина
1-Инданон (4,00 г, 303 ммоля) и хлоргидрат гидроксиламина (5,26 г, 75,7 ммоля) растворялись в смеси метанола (40 мл) и пиридина (10 мл) и перемешивались в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Реакционная смесь концентрировалась в вакууме и получающийся остаток разбавлялся 1 норм. HCl (100 мл) и экстрагировался три раза метиленхлоридом. Органический слой сушился над сульфатом магния и концентрировался в вакууме, давая 4,13 г (923% выход) требуемого 1-инданон-оксима в виде белых игл.

Оксим (4,08 г, 27,7 ммоля), полученный на предыдущей стадии, растворялся в уксусной кислоте (50 мл), и порциями на протяжении 1 ч добавлялся цианоборгидрид натрия (9,40 г, 63 ммоля). После того, как реакция завершилась, реакционная смесь осторожно выливалась в охлажденный льдом водный карбонат натрия, так чтобы величина pH доводилась до 9. Смесь экстрагировалась метиленхлоридом, сушилась над сульфатом магния и концентрировалась в вакууме, давая 3,6 г 1-индангидроксиламина (87% выход) в виде рыжевато-коричневого порошка..

Гидроксиламин (1,26 г, 8,4 ммоля), полученный на описанной выше стадии, перемешивался в течение 1 ч с триметилсилилизоцианатом (1,65 г, 16,8 ммоля) в тетрагидрофуране. Реакционная смесь концентрировалась в вакууме, и остаток перекристаллизовывался из этилацетата, давая 0,78 г (48% выход) продукта в виде тонкодисперсного белого порошка.

Т.пл.: 158,7 - 159,4^oC.

ИК (KBr): 3465, 3190, 1667, 1654, 1573, 759, 741 см^-1
ЯМР (CDCl₃) : 7,34-7,21 (м., 4H), 5,92 (дд., J = 5,8 и 8,1 Гц, 1H), 5,3 (шир. с. , 2H), 5,16 (с., 1H), 3,07-3,02 (м., 1H), 2,95-2,83 (м., 1H), 2,46-2,35 (м., 1H), 2,26-2,13 (м., 1H).

Пример 2. N-Гидрокси-N-(индан-1-ил)ацетамид
1-Индан-гидроксиламин (2,33 г, 15,6 ммоля), полученный как описано в примере 1, и триэтиламин (3,48 г, 34,3 ммоля) растворялись в метиленхлориде (40 мл), охлаждались до 0^oC, и добавлялся ацетилхлорид (2,33 мл, 32,8 ммоля). Смесь перемешивалась в течение 30 мин и выливалась в 1 норм. HCl. Органический слой отделялся, сушился над сульфатом магния и концентрировался в вакууме, давая 3,58 г (98% выход) N-ацетокси -N-(индан-1-ил) ацетамида.

Ацетамид (3,65 г, 15,3 моля) растворяли в смеси метанола (20 мл) и водного аммиака (10 мл) при температуре окружающей среды. Через 30 мин смесь концентрировалась в вакууме, и остаток распределялся между водой и метиленхлоридом. Органическая фаза сушились над сульфатом магния и концентрировалась в вакууме. Полученный в результате остаток перекристаллизовывался из бензола, давая 2,06 г (70% выход) продукта в виде тонкодисперсного белого порошка.

Т.пл.,: 137,9 - 139,5^oC
ИК (KBr): 3090, 2925, 1615 (шир.), 757 см^-1
ЯМР (DMCO-d₆) : 9,46 (с., 1H), 7,22-7,12 (м., 4H), 5,96 (шир.т J=8 Гц, 1H), 3,05-2,90 (м., 1H), 2,85-2,70 (м., 1H), 2,25-2,05 (м., 2H), 2,06 (с., 3H).

Пример 3. N-Гидрокси-N-[2-(2,3-дигидро-1H-инден-1-илиден)этил]ацетамид
Диэтил-азодикарбоксилат (3,94 г) в сухом толуоле (10 мл) добавлялся к перемешиваемому раствору 2-(2,3-дигидро-1H-инден-1-илиден)-этанола (2,41 г), N,O-диацетилгидроксиламина (1,85 г), и трифенилфосфина (5,94 г) в сухом толуоле (60 мл) при -78^oC в атмосфере азота. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 30 мин. Смесь фильтровалась, и остаток тщательно промывался этилацетатом и гексаном (1:1). Объединенный фильтрат и промывные воды концентрировались при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле при элюировании смесью гексана и этилацетата (3: 1) давала N-ацетокси-N-[2-(2,3-дигидро-1H-инден-1-илиден)этил]ацетамид (1,34 г). Диацетат растворялся в метаноле (10 мл), добавлялась концентрированная гидроокись аммония, смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировалась при пониженном давлении. Получающееся в результате бледно-желтое масло экстрагировалась этилацетатом и промывалась солевым раствором. Раствор сушился над сульфатом магния и концентрировался, давая бледно-желтое масло. Хроматография на силикагеле, элюируемом смесью гексан-этилацетат (1:1) с последующей кристаллизацией из изопропилового эфира давала требуемое соединение, белое твердое вещество (0,46 г).

Т.пл.: 96,0-96,6^oC
ИК- (KBr): 1650, 1610
ЯМР (270 МГц, CDCl₃) : 8,30 и 6,40 (шир., с., 1H), 7,44-7,51 (м., 1H), 7,16-7,31 (м., 3H), 6,08-6,18 (м., 1H), 4,40 (д., 2H, J= 6,2 Гц), 3,00-3,09 (м., 2H), 2,78-2,87 (м., 2H), 2,16 (с., 3H)
Пример 4. N-Гидрокси-N-[1-(1-бензил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-этил] мочевина
К смеси 1-бензил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илэтан-1-ол/ (2,82 г, 10,6 ммоля), BocNh-OBoc (2,48 г, 11,1 ммоля) и трифенилфосфина (3,62 г, 13,8 ммоля) в толуоле (20 мл) добавлялся диэтил азодикарбоксилат (2,40 г, 13,8 ммоля) при -78^oC в атмосфере азота. Смесь перемешивалась при -78^oC до температуры окружающей среды в течение 30 мин. Смесь концентрировалась в вакууме, давая красновато-коричневое масло (11,87 г). Хроматография на силикагеле, элюируемом смесью гексан-этилацетат (15:1) давала N,O-дибутоксикарбонил-N-[1-(1-бензил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этил] гидроксиламин(2,57 г, 53,8% выход).

ЯМР (CDCl₃) : 7,17-7,35 (м., 5H), 6,19-7,05 (м., 2H), 6,43 (д., J=8,1 Гц, 1H), 5,24 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 4,45 (с., 2H), 3,34 (т., J=5,5 Гц, 2H), 2,79 (т., J=5,9 Гц, 2H), 1,92-2,05 (м., 2H), 1,21-1,63 (м., 21H)
К раствору N,O-дибутоксикарбонил-N-[1-(1бензил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)этил] гидроксиламина (2,57 г, 5.70 ммоля) в метиленхлориде (30 мл) добавлялась трифторуксусная кислота (9 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивалась при температуре окружающей среды в течение 1 ч, концентрировалась в вакууме, давая вязкое масло, которое экстрагировалось этилацетатом и промывалось водой и солевым раствором. Раствор сушился над сульфатом магния и концентрировался, давая желтое масло. (1,38 г). Без очистки сырой продукт растворялся в тетрагидрофуране (5 мл) и обрабатывался 90% триметилсилилизоцианатом (1,1 мл, 7,33 ммоля) в течение 1 ч при температуре окружающей среды. К смеси добавлялась вода (1 мл), и смесь затем концентрировалась в вакууме. Остаток растворялся в этилацетате, и нерастворимый материал удалялся с помощью фильтрования. Фильтрат концентрировался в вакууме и кристаллизовался из смеси изопропилового эфира и этилацетата: давая белое твердое вещество. Перекристаллизация из смеси этилацетат-изопропиловый эфир (4: 1) давала целевое соединение в виде белого твердого вещества (0,233 г, 12% выход).

Т.пл.,: 127,8 - 128,2^oC (разл.)
ИК (KBr): 3500, 3460, 1645
ЯМР (DMCO) : 8,84 (с., 1H), 7,18-7,37 (м., 5H), 6,87 (с., 1H), 6,84 (д., J=8,8 Гц, 1H), 6,36 (д., J=8,8 Гц, 1H), 6,15 (с., 2H), 5,11 (кв., J=7,0 Гц, 1H), 4,45 (с., 2H), 3,20-3,56^х (2H), 2,70 (т., J=6,2 Гц, 2H), 1,80-1,97 (м., 2H), 1,30 (д., J=7,0 Гц, 3H)
^x Данный пик был скрыт водой в DMCO-d₆.

С помощью аналогичных способов были получены соединения примеров 5-113 (табл.1).

Результаты испытаний соединений изобретения на ингибирующую активность в отношении ряда химических веществ в виде показателя ИК₅₀ (концентрации, дающей 50% ингибирования) представлены в табл.2.

Испытания проводились методом анализа резидентных клеток перитональной полости крыс с использованием каждого из соединений в соотношении следующих соединений, показанных в колонках 2, 3 и 4 соответственно табл.2.

Пояснения к табл.2:
COHHT - циклооксигеназа-гидроксигептадекатриеновая кислота;
LOLTB₄ - липоксигеназа -лейкотриен B₄;
LO5HETE - липоксигеназа-5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота.

Формула изобретения

1. Производные гидроксамовых кислот и гидроксимочевин общей формулы

в которой R¹ - С₁ - С₄-алкил или -NH₂;
R⁴ - водород;
X - кислород, химическая связь или NR⁵, где R⁵ - водород, тиенил (низший)алкил, пиридил, пиридинил-С₁ - С₃-алкил, С₃ - С₆-алкенил, циано, фенил, фенил-С₁ - С₃-алкил, бензоил, причем указанный фенил является необязательно замещенным низшим алкилом, галоидом, трифторметилом, низшим алкокси, прямым или разветвленным низшим алкенилокси, нитрилом, низшим алкоксиалкилом, аминокарбонилом, галоид (низшим)алкокси или циклогексил (низшим)алкилом;
m = 0 или 1;
n = 1 - 3;
А - С₁ - С₃-алкилен или С₂ - С₅-алкенилен;
Y каждый - водород, галоген, фенил, триазолилокси, С₁ - С₂-алкокси, низший алкил, фенил-С₁ - С₃-алкилокси, оксанилокси, дифенилокси, фенилокси, пиридилокси, С₃ - С₁₂-алкенилокси, 3,4-диметилендиоксифенокси, тиазолил или фенилалкенилокси, причем указанное пиридильное или фенильное кольцо является необязательно замещенным галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, метилендиокси или трифторметилом;
Z - кислород или сера.

2. Соединение по п.1, в котором Z - кислород.

3. Соединение по п.2, в котором R¹ - NH₂.

4. Соединение по п.3, в котором X - NR⁵.

5. Соединение по п.4, имеющее формулу

6. Соединение по п.5, в котором R⁵ - фенил или фенил - С₁ - С₃-алкил.

7. Производные гидроксимочевины общей формулы

в которой Y - водород, галоген, фенил, триазолилокси, С₁ - С₂-алкокси, низший алкил, фенил-С₁ - С₃-алкилокси, оксинилокси, дифенилокси, фенилокси, пиридилокси, С₃ - С₁₂-алкенилокси, 3,4-диметилендиоксифенокси, тиазолил или фенил (низший)алкенилокси, причем, указанное пиридильное или фенильное кольцо является необязательно замещенным галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, метилендиокси или трифторметилом.

8. Соединение по п.7, в котором Y - фенилокси или фенилокси, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, метилендиокси или трифторметильной группой.

9. Соединение по п.2, представляющее собой N - гидрокси - N-(5-феноксииндан-1-ил)ацетамид.

10. Соединение по п.6, представляющее собой N-гидрокси-N-[1-(3 -метоксибензил)-1,2,3,4 -тетрагидрохинолин-6 -ил]метилмочевину, N-гидрокси-N- [1-(3-трифторметилбензил) -1,2,3,4-тетрагидрохинолин -6-ил]метилмочевину, N-гидрокси-N-[1 -(3,5-диметоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6 -ил]метилмочевину, N-гидрокси-N -[1-(3-аллилоксибензил)-1,2,3,4 -тетрагидрохинолин-6 -ил] метилмочевину, N-(1-фенил-1,2,3,4 -тетрагидрохинолин-6-ил) метил-N-гидроксимочевину, N-гидрокси-N-[3 -метокси-1-фенил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6 -ил]метилмочевину, N-гидрокси-N-(3-аллилокси -1-фенил-1,2,3,4 -тетрагидрохинолин-6 -ил)метилмочевину, N-гидрокси-N-[1-(3-метоксибензил) -8-фтор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил] метилмочевину, N-гидрокси-N-[1-(3-дифторметоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил] метилмочевину, N-гидрокси-N -[1-(3-дифторметоксибензил)-8-фтор-1,2,3,4 -тетрагидрохинолин-6-ил] метилмочевину или N-гидрокси-N-[1-(3-фенилпропил)-1,2,3,4 -тетрагидрохинолин-6-ил]метилмочевину.

11. Соединение по п.7, представляющее собой N-гидрокси-N-[5-(2 -тиазолилокси)индан-1-ил] мочевину или N-гидрокси-N-[5-(6-метокси-2- пиридилокси)индан-1-ил]мочевину.

12. Соединение по п.7, представляющее собой N-гидрокси-N-[5-(3 -фторфенокси) индан-1-ил]мочевину или N-гидрокси-N-[5-(3-фтор-4-метилфенокси) индан-1-ил]мочевину.

13. Способ получения производных гидроксамовых кислот общей формулы

в которой A, X, Y, m и n имеют значения, определенные в п.1,
отличающийся тем, что гидроксиламин формулы

в которой Q - группа формулы

в которой Y и n имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с ацетилхлоридом или уксусным ангидридом в присутствии основания в нереакционноспособном растворителе с получением диацетильного соединения формулы

в которой A, Q и m имеют указанные значения,
которое подвергают селективному гидролизу с помощью реакции с основанием с последующим выделением полученного соединения.

14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что на первой стадии основание выбирают из триэтиламина и пиридина, нереакционноспособный растворитель - из метиленхлорида, хлороформа, тетрагидрофурана, бензола и толуола и на стадии селективного гидролиза основание выбирают из гидроокиси аммония, гидроокиси натрия, гидроокиси калия и гидроокиси лития.

15. Способ получения производных гидроксимочевины общей формулы

в которой A, Y, m и n имеют указанные значения,
отличающийся тем, что гидроксиламин формулы

в которой Q - группа формулы

в которой X, Y и n имеют указанные значения,
обрабатывают триметилсилилизоцианатом в нереакционноспособном растворителе с последующим выделением целевого продукта.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что используют растворитель, выбранный из тетрагидрофурана, диоксана, метиленхлорида и бензола.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71