Способ получения s,s-ди (низшего алкилового)- эфира 4- (низший алкил) -2,6-бис- (трифторметил)-2,6- дигидрокси-3,5- пиперидиндикарботиокислоты

 

Использование: в сельском хозяйстве в качестве гербицидов. Сущность изобретения: S, S-ди-(низший алкиловый)-эфир 4 - (низший алкил) - 2,6 - бис - (трифторметил) - 2,6 - дигидрокси - 3,5 - пиперидиндикарботиокислоты. Реагент 1: низший алкиловый тиоэфир трифторацетуксусной кислоты. Реагент 2: аммиак низший алкилальдегид. Условия реакции: температура ниже 30°С, органический растворитель. 2 табл.

Изобретение относится к области эфиров дикарбоновых кислот/ в частности к способу получения S,S-ди-(низшего алкилового) эфира 4-(низший) алкил)-2/6-бис-(трифторметил)-2/6-дигидрокси-3/5-пиперидиндикарботиокислоты/ которые полезны в качестве гербицидов.

Используемые здесь приведенные ниже термины имеют следующие значения: Дитиопир-2-дифторметил-4-(2-метилп ропил)-6-трифторметил-3/5-дикарботиокислота/ S, S-диметиловый эфир.

ДАВСО - 1/4-диазабицикло-(2.2.2)-октан ДВИ - 1/8-диазабицикло-(5.4.0)-ундец-7-ен ЕТFАА - этил 4/4/4-трифтор-3-оксобутаноат ТМТFАА- метил 4/4/4-трифтор-3-оксобутантиотат (тиометилтрифторацетоацетат) IVA - изовалеральдегид или 3-метилбутаналь ЯМР - ядерно-магнитный резонанс ГЖХ - газожидкостная хроматография % анализ - 100 моли желаемого продукта (моль начального IVA исходного материала.

Примечание: Там/ где при обсуждении влияния варьирования параметров процесса показан выход/ все переменные процессы/ которые явно не показаны как изменяющиеся/ поддерживаются постоянными.

Известен способ получения диметил-2-дифторметил-4-(2-метилпропил)-6-трифторметил-3/5-пиридиндикарботио ата достигается с помощью катализируемой основанием типа Ханцш а межмолекулярной циклизации этил-4/4/4-трифтор-3-оксобутаноата (этил трифторацетоацетата/ или ETFAA) и изовалеральдегида с образованием замещенного дигидропирана с последующим аммонолизом. Дигидратация полученных в результате дигидроксипиперудинов дает смесь 1/4 и 3/4 дигидропиридиновых изомеров. Дегидрофторирование дигидропиридинов с использованием органического основания/ такого как ДВИ или 2/6-лютидин/ дает пиридиндиэтиловый сложный эфир с хорошими выходами (общий 80%).

Омыление сложного диэфира/ превращение получающейся дикислоты в хлорангидрид дикислоты и последующая сложная тиоэтерификация дает предпочтительный пиридиндикарботиоатный гербицид-дитиопир.

Семистадийный способ/ осуществляемый в соответствии с условиями реакции и с использованием растворителей и реагентов/ описанных в данном источнике известного уровня техники/ дает дитиопир с выходом в пределах 60% в расчете на исходный IVA.

Можно было бы разработать процесс/ исходящий из TMTFAA/ а не из ETFAA/ который давал бы желаемый пиридиндикарботиоат непосредственно в четыре стадии реакции/ а не в семь/ при применении условий процесса/ которые являются теми же самыми/ или аналогичными условиями/ показанным в источниках известного уровня техники.

Однако на практике при использовании общей последовательности реакций схемы П и проведения процесса через пиран в качестве промежуточного продукта с использованием растворителей и реагентов/ получается низкий выход требуемого пиридиндикарботиоата в расчете на исходный TMTFAA. Это показано ниже и в сравнительном примере.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта/ упрощение процесса.

Поставленная цель достигается предложенным способом получения S, S-ди-(низшего алкилового)-эфира 4-(низший алкил)-2/6-бис-(трифторметил)-2/6-дигидрокси-3/5-пиперидиндикарботиокислоты общей формулы
(1), где R, R₁- низший алкил/ отличительный особенностью которого является то/ что низший алкиловый тиоэфир трифторацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с аммиаком и низшим алкилальдегидом/ причем тиоэфир трифторацетоуксусной кислоты/ обрабатывают аммиаком или аммонийной солью/ способной давать аммиак в условиях процесса/ перед добавлением альдегида или в присутствии альдегида при температуре ниже 30С в среде органического растворителя. Общий процесс получения желаемого пиридиндикарботиоатного продукта из TMTFAA состоит из трех процедур/ которые могут осуществляться в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений. Эти три процедуры или операции представляют образование пиперидина/ дегидратацию и дегидрофторирование/ и каждая из них описывается подробно ниже.

Образование пиперидина.

Начальная операция в данном процессе представляет реакцию циклизации типа Ханцша/ которую проводят предпочтительно в растворителе - низшем алкилнитриле. Особенно предпочитаются ацетонитрил и бутиронитрил. В данной реакции сочетают две молекулы ТМТFАА/ молекулу IVA (изовалеральдегида) и молекулу аммиака/ давая промежуточные дигидроксипиперидины. Источником аммиака в данной стадии реакции может быть безводный аммиак или аммониевая соль (включая гидроксид аммония)/ которая легко дает аммиак; гидроксид аммония мнее желателен/ потому что его использование влечет за собой добавление в процессе воды/ а вода/ добавляемая таким образом/ должна удаляться перед стадией дегидратации/ которая следует.

Когда используется аммиак/ он может необязательно добавляться к небольшому количеству всего TMTFAA/ образуя аммониевую соль TMTFAA/ и данная соль может добавляться к остатку TMТFАА и IVA. Считается/ что данная аммонивая соль TMTFAA образуется в описанном здесь процессе в любом случае/ но этот прием может делать некоторые преимущества в обращении с реагентами/ используемыми в процессе. Эта соль имеет формулу
F₃C = CHSCH₃ NH⁺₄ / и может выделяться.

IVA обычно является лимитирующим реагентом в данной реакции/ тогда как в известном процессе лимитирующим реагентом обычно является трифторацетоацетатный эфир. Наиболее предпочтительным методом осуществления данной операции с точки зрения стоимости и выхода является способ/ в котором используют по существу стехиометрические количества каждого из реагентов. В особенно предпочтительном воплощении данного процесса ацетонитрил или бутиронитрил загружают в реакционный сосуд в количестве/ равном общей массе реагентов наряду с требуемым количеством TMTFAA. Затем ниже поверхности добавляют газообразный аммиак при температуре ниже 20С. Затем добавляют требуемое количество изовалеральдегида по каплям при поддержании температуры реакционной смеси ниже 20С. Реакционной смеси дают возможность подогреваться до 25С/ а затем она нагревается в течение 4 ч при 65С. После завершения указанной выше последовательности реакций летучие вещества удаляются в вакууме при 50-60С и давлении 1/33 кПа при получении в течение реакции дегидратации. Следует заметить/ что в данной первой операции/ описанной только что/ порядок добавления реагентов/ температура и катализатор отличаются от таковых известного процесса: в частности TMTFAA обрабатывают аммиаком или перед добавлением альдегида или в присутствии альдегида перед реакцией TMTFAA и IVA/ с образованием пирана/ при температуре ниже примерно 30С и предпочтительно ниже примерно 20С/ и без добавления пиперидина в качестве катализатора согласно способу известного уровня техники.

Влияние некоторых из параметров процесса на данной стадии на общий выход показан в следующей табл.1. Во всех этих опытах используемым растворителем был ацетонитрил/ и добавление аммиака осуществляли при температуре ниже 20С.

Дегидратация
Вторая операция данного процесса соответствует стадии 2 схемы П и включает дегидратацию дигидроксипиперидинов/ полученных в первой стадии процесса. На данной стадии две молекулы воды удаляются из пиперидинов/ давая смесь изомеров дигидропиридина. На практике достигается с помощью обарботки остатка сырого дигидроксипиперидина со стадии 1 или самого по себе/ или в растворе/ дегидратирующим агентом. Предпочитается выполнять дегидратацию на самом пиперидиновом продукте (т.е. в отсутствии растворителя) с использованием безводной или концентрированной водной HCl. Согласно особенно предпочтительному аспекту данного процесса остаток неочищенного дигидроксипиперидина с первой стадии смешивается с 32%-ной водной HCl в соотношении примерно 5-15 моль HCl на 1 моль IVA/ используемого на 1 моль первой стадии/ и нагревается до 80С в течение 1-2 ч. Смесь охлаждают до 40С и добавляют количество толуола/ равное по массе первоначальной загрузке ацетонитрила. Смесь толуол/HCl перемешивают в течение 30 мин/ после чего перемешивание прекращается/ и двум фазам дают возможность разделиться. Нижний слой водной кислоты удаляется. К толуольному раствору добавляется достаточное количество водного основания для получения стабильной величины рН и в интервале 8-10. Дополнительные опыты/ показывающие влияние температуры реакции дегидратации/ концентрации HCl/ периоды времени реакции дегидратации и молярного соотношения HCl и IVA; используемого на первой стадии на выход продукта/ показаны в следующей табл.2. Все опытыв данной таблице проводились без использования на данной стадии органического растворителя.

В настоящее время совершенно неожиданно было найдено/ что/ когда применяется новый процесс дегидратации/ описанный здесь/ с использованием HCl для обработки исходного материала в чистом виде/ получается новое соединение в значительных количествах. Данным новым соединением является 3/5-пиридиндикарботиокислота/2-хлор-1/2/3/4-тетрагидро-4-(2-метилпропил) -2/6-бис(трифторметил)-S, S-диметиловый эфир; т.пл. 154-155С.

Описанная выше дегидратация сложных тиоэфиров дигидроксипиперидина с использованием HCl в качестве дегидратирующего агента применение также для дегидратации соответствующих сложных оксиэфиров. Использование HCl в качестве дегидратирующего агента для сложных оксиэфиров приводит в результате к значительным технологическим преимуществам/ по сравнению со способом дегидратации с использованием серной кислоты для оксиэфиров согласно известным способам.

Дегидрофторирование
Согласно настоящему изобретению конечная стадия процесса схемы II/ дегидрофторирование дигидропиридинов/ полученных на предыдущей стадии/ для получения конечного пиридиндикарботиоатного продукта выполняется с помощью обработки ДАВСО в противоположность известной стадии дегидрофторирования/ в которой в качестве органического основания применяется ДВИ или 2/6-лютидин.

На стадии процесса ДАВСО может применяться или стехиометрическом/ или каталитическом количестве. Вследствие того/ что ДАВСО является дифункциональным основанием/ метод использования стехиометрического количества ДАВСО используется по крайней мере 0/5 моль ДАВСО на 1 моль исходного IVA. предпочтительно использование примерно 1 моль ДАВСО. В методе использования каталитического количества ДАВСО/ с одной стороны применяют значительно меньше ДАВСО/ с другой стороны применяют значительно меньше ДАВСО/ такое количество/ как примерно 0/01-0/50/ предпочтительно примерно 0/05-0/20 моль ДАВСО на теоретический моль дигидропиридинов (т.е. на моль первоначального IVA) в сочетании с количеством дополнительного основания/ которое адекватно для проведения по существу полного дегидрофторирования. Дополнительным основанием/ используемым в процессе/ в котором применяется ДАВСО в качестве катализатора/ является основание/ выбранное из группы состоящей из карбоната натрия/ триэтиламина и трибутиламина. Использование каталического количества ДАВСО таким образом может приводить в результате к значительной экономической выгоде в процессе.

Какой бы метод дегидрофторирования не применялся/ желательно иметь в процессе какое-то количество воды/ чтобы она действовала в качестве растворителя для солей (таких/ как/ например/ фторгидратная соль ДАВСО и/или дополнительное основание/ если оно используется)/ которые могут образовываться в процессе.

При использовании ДАВСО или в каталитическом/ или в стехиометрическом количествах/ новое соединение 3/5-пиридиндикарботиокислота/ 2-хлор-1/2/3/4-тетрагидро-4-(2-метилпропил)-2/6-бис(трифторметил)-S, S-диметиловый эфир/ дегидрогалоидируется в дитиопир за счет потери HCl и HF из молекулы.

Какой бы конкретный метод дегидрофторирования ни использовался/ желательно проводить данную стадию процесса в присутствии инертного апротонного растворителя. Такие растворители включают/ но не ограничиваются ими: бензол/ толуол/ ксилолы/ циклогексан/ монохлорбензол/ бутиронитрил и аналогичные растворители. Кроме того/ хотя температура/ используемая в данном процессе/ не имеет особенно существенного значения/ предпочитается использовать температуру в интервале 50-120С/ предпочтительно 60-80С.

При особенно предпочтительном варианте осуществления процесса дегидрофторирования с использованием каталитического количества ДАВСО через толуольный раствор со стадии 2 энергично барботируется азот для снижения до предела образования побочных продуктов окисления. Водный раствор 40%-ного карбоната калия/ содержащий 0/6-1/0 моль карбоната калия на теоретический моль дигидропиридина (или на моль) первоначального IVA)/ аналогичным образом дегазируется азотом. Два раствора объединяются/ и добавляются каталитическое количество (5-20 мол.% в расчете на моли загрузки первоначального IVA) ДАВСО в виде твердого вещества. Получающийся кроваво-красный раствор нагревается при температуре примерно между 60 и 100С в течение примерно 4 ч. охлаждается/ и водный слой удаляется. Толуольный слой отпаривается в вакууме/ давая неочищенный пиридиндикарботиоат с общим выходом 65-70% в расчете на первоначально загруженный IVA/ по массовому анализу в пределах 80-85%.

При использовании метода дегидрофторирования со стехиометрическим количеством ДАВСО через толуольный раствор со стадии 2 энергично барботируется азот для минимизации образования побочных продуктов окисления. ДАВСО в водном растворе/ предпочтительно находящемся в состоянии насыщения или близком к нему/ в соотношении выше/ чем 0/50 моль/ и предпочтительно примерно 1 моль на теоретический моль дигидропиридина (или 1 моль) первоначальные мол. IVA) аналогичным образом продувается азотом/ и два раствора объединяются. Получающийся кроваво-красный раствор нагревается до 70C в течение примерно 2 ч. охлаждается: и водный слой осушается. Толуольный слой промывается двумя порциями 1 н. HCl для удаления остаточного ДАВСО/ затем отпаривается в вакууме/ давая неочищенный пиридиндикарботиоат с общим выходом 65-75% в расчете на первоначальное количество загруженного TMTFAA/ по данным анализа в интервале 70-85%.

Следующие примеры 1 и 2 иллюстрируют процесс данного изобретения/ как он используется для получения того же конкретного пиридиндикарботиоатного соединения дитиопир/ показанного в сравнительном примере/ представленном ранее.

Пример 1. Следующий пример 1 иллюстрирует использование каталитического количества ДАВСО на стадии дегидрофторирования/ и концентрированной HCl на стадии дегидратации.

В реакционную колбу загружается TMTFAA (0.025 моль/ 5 г) и 15 г ацетонитрила/ и смесь охлаждается до 10C. Через раствор ацетонитрил TMTFAA барботируется аммиак (0/043 г/ 0/025 моль)/ при этом температура поддерживается ниже 20С. После добавления аммиака по каплям в сосуд добавляется смесь TMTFAA (0/025 моль/ 5 г) и IVA (0/025 моль/ 2/19 г) при продолжении поддержания температуры ниже 20С. После данного добавления реакционная смесь перемешивается 30 мин при 20С или менее/ а затем нагревается до 65С в течение 4 ч. Когда реакция завершается/ давление в реакторе медленно понижается до 10 торр (1/33 кПа) для удаления ацетонитрильного растворителя/ и/ когда растворитель полностью удаляется/ давление в реакционе увеличивается с помощью азота до атмосферного. К отпаренному продукту стадии 1 добавляется 32%-ная HCl (29 г/ 0/25 моль)/ и смесь нагревается в течение 2 ч до 80C. В реактор добавляется толуол (15 г)/ реакционная смесь охлаждается до 30С/ и фазам в течение 1 ч дают возможность разделяться. После удаления нижнего водного слоя рН толуольного раствора доводится с помощью 30% -ного карбоната калия до величины в интервале 8-9. В реактор добавляется загрузка 30% -ного карбоната калия (11/36 г/ 0/025 моль) и ДАВСО (0/14 г/ 0/0013 моль)/ и смесь затем нагревается в течение 4 ч до температуры дефлегмации (85С). Когда реакция завершается/ содержимое охлаждается до 30С/ и фазам дают возможность разделяться. После удаления нижнего водного слоя толуольный раствор удаляется в вакууме/ и получается 7/73 г неочищенного продукта/ по данным анализа 79% желаемого соединения. Общий выход пиридинкарбодитиоата в процессе был 61%.

Влияние растворителя/ используемого на данной стадии/ показано в следующей ниже табл.3/ в которой в каждом опыте температура поддерживалась при 85С/ время было 4 ч. каталитическое количество ДАВСО составляло 6% от начального молярного количества IVA/ и молярное соотношение карбоната калия и IVA было 1/0.

Пример 2. Следующий пример 2 показывает использование стехиометрического количества ДАВСО для дигидрофторирования и POCl₃ для дегидратации.

TMTFAA (0/025 моль/ 5 г) и 15 г ацетонитрила загружают в колбу и охлаждают до 10С. В раствор барботируется аммиак (0/43 г/ 0/025 моль)/ при этом температура поддерживается ниже 20С. После данного добавления аммиака в ацетонитрильный раствор добавляется по каплям смесь TMTFAA (0/025 моль) и IVA (0/025 моль/ 2/19 г) снова при поддержании температуры ниже 20С. Смесь перемешивается в течение 30 мин при 25С или ниже/ затем нагревается до 65С в течение 4 ч для завершения реакции. Ацетонитрильный растворитель удаляется при понижении давления в реакторе медленно до 10 торр (1/33 кПа) и поддержания температуры 65С. В реакторе снова создают атмосферное давление с помощью азота и добавляют 15 г толуола/ а затем POCl₃(0/03 моль). Реакционную колбу нагревают до 70С и выдерживают в течение 1 ч/ затем охлаждают до температуры ниже 30С. Медленно добавляют в воду в количестве/ равном по массе загрузке толуола (15 г)/ при поддержании температуры 30С. Водный слой отделяется и удаляется/ затем рН толуольного раствора доводится с помощью 20%-ного NaOH до величины в интервале 8-8/5/ после чего водный слой удаляется. ДАВСО (0/025 моль/ 2/8 г) и 2/8 г воды объединяют/ барботируют азот/ и все добавляют к толуольному раствору/ который продувают азотом. Смесь нагревается до 70С в течение 2 ч/ затем охлаждают до 25-30С и водный слой удаляют. Органический слой промывается двумя порциями 1 н. HCl (20 г)/ отделяют и сушат над сульфатом магния. Толуол удаляют в вакууме/ получая неочищенный продукт - дитиопир. Общий выход дитиопира в данном примере 66%.

Сравнительный пример. Когда TMTFAA (2 эквивалентна) и изовалеральдегид (1 эквивалент) вводили в реакцию в присутствии каталитического пиперидина в толуоле/ наблюдалась экзотермия. После перемешивания в течение 12 ч при 25С 19F ЯМР показал присутствие пиранов.

Когда реакция образования пирана в основном завершилась (примерно через 12 ч)/ в толуольный раствор барботировали аммиак до тех пор/ пока не достигалось насыщение. Получающийся раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре/ после чего ЯМР спектр показал присутствие цио- и транс-изомеров дигидроксипиперидина.

Толуольный раствор дигидроксипиперидинов обрабатывали концентрированной серной кислотой в качестве дегидратирующего агента при низкой температуре/ как описано в патенте США - 3692184/ с образованием смеси изомеров дигидропиридина. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч/ а затем выливали на лед. После сушки толуольный раствор обрабатывали трибутиламином при дефлегмации для дегидрофторирования дигидропиридинов/ давая желаемый продукт дитиопир. Присутствие данного требуемого продукта подтверждалось анализом/ но выход был очень низким (менее 20% по массе).

Предложенный способ позволяет повысить выход целевого продукта/ упростить процесс.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ S, S-ДИ(НИЗШЕГО АЛКИЛОВОГО)-ЭФИРА 4-(НИЗШИЙ АЛКИЛ)-2,6-БИС-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-2,6-ДИГИДРОКСИ-3,5-ПИПЕРИДИНДИКАРБОТИОКИСЛОТЫ общей формулы

где R и R₁ - низший алкил,
отличающийся тем, что низший алкиловый тиоэфир трифторацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с аммиаком и низшим алкилальдегидом, причем тиоэфир трифторацетоуксусной кислоты обрабатывают аммиаком или аммонийной солью, способной давать аммиак в условиях процесса, перед добавлением альдегида или в присутствии альдегида при температуре ниже 30^oС в среде органического растворителя.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2