Способ получения производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается производных пиримидина, в частности получения соединений общей ф-лы1: NR Ri-C

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР .

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4202205/04 (22) 13.03,87 (31) 839767; 917349; 8037 (32) 14.03.86; 09.10.86; 09.02.87 (33) US (46) 15.02.92. Бюл. ЬЬ 6 (71) Е, Р, Сквибб энд Санз, Инк, (US) (72) Карнейл Сингх Атвал (IN) и Джордж

Чарльз Ровняк (US) (53) 547.854.3 07(088,8) (56) Вейганд-Хильгетаг,Современные методы эксперимента в органической химии. М.;

Химия, 1968, с. 284, 615. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ. ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных пиримидина, в частности получениясоединений общей ф-лы1: NR R>-С(О)Изобретение относится к способу получения производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей — новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — способ получения производных пиримидина — малотоксичных и обладающих более высокой антигипертонической активностью.

П р и м е,р 1. Метиловый эфир 3-((этиламин) карбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-н итрофен ил)-2-тио ксо-5-пи римид инкарбоновой кислоты. а. Хлоргидрат Я-(4-метоксиметил) тиопсевдомоче ви н ы.

Суспензию тиомочевины (38 г, 50,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (40 мл) охлаждают до 0 С в аргоне и добавляют по каплям 4-метоксибензилхлорид (8,0 г, 50,0!

Ж 1713437 АЗ (н)5 С 07 I3 239/22//А 61 К 31/505

N-СНЯ4 — C(C(0)-ОКз)=СВг-NH-C=X, где Хкислород или сера; R-H, С1-С4-алкил, фенилС1-4-алкил, R> — Н; С1-С4-алкил, алкокси-С<С4-карбонил (фенил)-С1-С4-алкил или ВВ1й вместе -пиперидинил; йг=йз — C1-С4-алкил; R4-фенил, замещенный МОг или СРз, бензоксадиазол, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антигипертонической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут - -— ваю .."

N R R1N-C(0) — N — CR4 — СН(С(О)—

Окз) — Сйг N Y, где R, к1 — R4 указаны выше; Y — О СНз или S— - СНг — Св Н4 — и-О СНз.

Новые вещества оказывают противоишемическое действие и являются малотоксичными. 2 табл, ммоль). После этого удаляют охлаждающую ванну и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем ее нагревают при температуре 60 — 650C в течение 4 ч, после чего образуется бесцветный объемистый осадок. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и разбавляют безводным эфиром. Твердое вещество отфильтровывают и промывают безводным эфиром и получают 10,92 г

2-(4-метоксибензил)-2-тио-псевдомочевин ы, хлоргидрат с т.пл. 161 — 163,5 С.

Вычислено, %: С 46,45; Н 5,63; N 12,04;

S 13,78; С! 15,23, С9Н 1гйгОЯ H CI

Найдено о : С 46,48; Н 5,64; N 12,25;

S 13,74; Cl 15,31. б. Метиловый эфир 1,4-дигидро-2-Щ4метоксифенил)метил)тио)-6-метил-4- (3-нит1713437 рофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 2-((3-нитрофенил)метилен)-3-оксобутановой кислоты (5 0 г, 0 02 моль) в 20 мл диметилформамида в аргоне при комнатной. температуре добавляют хлоргидрат S-(4-метоксибензил)тиопсевдомочечины (4,65 г, 0,02 моль) и ацетат натрия (1,64 г, 0,02 моль).

Затем смесь нагревают 3 ч при 65 «+5 C.

После охлаждения добавляют этилацетат и профильтровывают небольшое количество твердого вещества. Фйльтрат промывают водой (дважды), водным биокарбонатом натрия и насыщенным рассолом. Водные промывки экстрагируют свежим этилацетатом.

Комбинированные фильтрат и промывки высушивают (сульфатом магния) и концентрируют в вакууме, получают около 9 г сырого вещества. Кристаллизация из .ацетонизопропилового эфира дает 6,8 r вещества с т. пл. 125 — 127;5ОС, тонкослойная хроматография, силикагель, этилацетат — гексан 1:1, Rf=0,48.

Вычислено, :С 59,00; Н, 4,95; N 9,83;

$7,50.

C21X21N3O5S.

Найдено, : С 58,86; Н 4,82; N 9,51; S

7,25. в. Метиловый эфир 1-((зтиламин)карбон ил)-1,6-ди гидро-2-(((4-м ето к си ф е н ил) метил)тио)-4-метил-6(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору метилового эфира 1,4-дигидро-2(((4-метоксифенил)метил)тио)-6-метил

-4-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (1,5 г, 3,5 моль) в ацетоне в аргоне при комнатной температуре добавляют этилизоцианата (0,5 мл, 0,45 г, 6,3 ммоль) и измельченный в порошок карбонат калия (50 мг; 0,36 ммоль). Анализ реакции с помощью тонкослойной хроматографии (дихлорметан(метанол, 1:1) показал более высокий уровень Rt, который не увеличивался через 1 — 2 ч, Летучие соединения отгоняют в вакууме и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фракцию промывают водой, 1 н. соляной кислотой, водой и насыщенным рассолом.

Водные фракции вновь экстрагируют свежим этилацетатом. Комбинированные органические фракции высушивают (сульфатом магния) и концентрируют в вакууме, после чего получают 1,6 г сырого продукта.

Мгновенная хроматография на 250 мл силикагеле и разбавлением дихлорметаном — гексаном (2:1-3:1) и дихлорметаном — метанолом (99,5:0,5) дает 0,94 г целевого продукта.

35 108 ммоль) и кислый сульфат 0-метил-псевдомочевины (8,06 r, 46,8 ммоль) в диметилформамиде нагревают при 60 С s аргоне в течение приблизительно 2,5 дн. Затем реагирующую смесь разбавляют водой и экс40 трагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой (шесть раз) и насыщенным хлоридом натрия, сушат (карбонатом калия) и упаривают. Остаток пропускают через короткую силикагелевую

45 прокладку и кристаллизуют из изопропилового эфира/гексана. Получают целевое соединение в виде желтых кристаллов (8,04 г). б, 1-Метилэтиловый эфир 1-((диметилами н) карбонил)-1,6-ди гидро-2-метокси-4-ме50 тил-6-(3-нитрофенил) — пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору 1-метилэтилового эфира 1,4дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (3,34 r

55 10,0 ммоль) и перегнанного триэтиламина (6,3 мл, 45 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют по каплям спринцовкой 1,3 М фосгена в растворе бензола (9,2 мл, 12 ммоль) за 3-5 мин. После перемешивания при температуре 0 С в те5

f г. Метиловый эфир 3-((этиламин)карбонил)1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты, К метиловому эфиру 1-((этиламин)карбонил)-1,6-дигидро-2-(((4-метоксифенил)метил)тио)-4-метил-6-(3-нитрофенил)-5 пиримидинкарбоновой кислоты (0,94 г, 1,89 ммоль) в 10 мл сухого дихлорметана в аргоне при комнатной температуре добавляют трифторуксусной кислоты (0,5 мл, 0,74 г, 6,5 ммоль) и этилмеркаптан (0,35 мл, 0,29 г, 4,67 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи.

Летучие соединения удаляют в вакууме, остаток после растирания в порошок с изопропиловым эфиром дает 0,59 г целевого продукта с т, пл. 244-246 C.

Вычислено, ; С 50,79; Н 4,79; N 14,81;

$8,47.

С15Н1вй405$

Найдено, .С 50,82; Н 4,86; N 14,54; $

8,54.

П р.и и е р 2. 1-Метилэтиловый эфир

3-((диметиламин)карбонил)-1, 2, 3,"4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-2-оксо-5пиримидинкарбоновой кислоты а. 1-Метилэтиловый эфир 1,4-дигидро—

2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-5-пир имидинкарбоновой кислоты.

Реагирующую смесь, содержащую 1-метил-этиловый эфир 2-((3-нитрофенил)метилен)-3-оксобутановой кислоты (10,0 г, 36,0 ммоль) бикарбонат натрия (8,40 г, 1713437

15

55 чение 1,5 ч, к реагирующей смеси добавляют 40 -ный водный диметиламин (3,3 мл, 15 ммоль), закрывают перегородкой и перемешивают при комнатной температуре 2,5 дня. Затем упаривают и разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат (карбонатом калия) и упаривают для получения целевого соединения (сырого) в виде коричневого масла (4,75 r). в. 1-Метилэтиловый эфир 3-((диметиламин)карбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-п ири миди н карбоновой кислоты, К раствору сырого 1-метилэтилового эфира 1-((диметиламин)-карбонил)-1,6-дигидро-2-метокси-4-метил-6-(3-нитрофенил)

-5-,пиримидинкарбоновой кислоты (2,27 г). в тетрагидрофуране — метаноле (20 мл каждого) добавляют 5 н. соляной кислоты (3,0 мл, рН 1) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь затем выпаривают и разделяют между этилацетатом и водой, Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат(сульфатом магния) и упаривают, Остаток кристаллизируют из дихлорметана (изопропилового эфира и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (1,55) с т. пл. 165-166 С. .Вычислено, : С 55,38; Н5,68; N 14,35.

С18Н22М406

Найдено„ : С 55,44; Н 5,70; N 14,27.

Пример 3, Этиловый эфир 3-((диметиламин)карбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты, а, Этиловый эфир 1,4-дигидро-2-(((4-мето ксифен ил)метил)тио)-6-метил-4-(3-нитро фенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

Смесь 13,58 r этилового эфира 2-(3-нитрофен ил)-метилен-3-оксобутановбй кислоты, 12,0 r хлоргидрата S-((4-метоксифенил)-метил)тиопсевдомочевины и4,18 г(0,051 моль) ацетата натрия в 90 мл диметилформамида перемешивают и нагревают при 70 C в течение 4 ч. После охлаждения добавляют эфир, промывают водой, бикарбонатом натрия и рассолом. Высушенный раствор выпаривают и получают масло, к которому .добавляют 18,8 г твердого кремового цвета твердого вещества 95 — 97 С. б. Этиловый эфир 1,6-дигидро-2-K(4-метоксифетил)метил)тио)-4-метил- 1-((диметилами н) ка рбо н ил)-6-(3-н итрофен ил)-5-и ири-мидинкарбоновой кислоты, К раствору этилового эфира 1,4-дигидро-2-(((4-метокси фен ил)-метил)тио)-6-метил

-4-(3-нитрофенил)-5-пи римидинкарбоновой кислоты (0,5 г, 1,1 ммоль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана в аргоне при 0 — 50С пиридин (1,0 мл, 12,6 ммоль), а затем фосген (1,16 мл, 12,5 в бензоле, 1,47 ммоль). Через полчаса при 0-50С добавляют диметиламин (1 мл 40%-ный избыток). Реакция завершилась через полчаса. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают 1 н. соляной кислотой, водой и насыщенным рассолом. Водные промывки вновь экстрагируют свежим этилацетатом. Комбинированные органические экстракты сушат (сульфатом магния) и концентрируют в вакууме, после чего получают 0,6 г однородного вещества. в. Этиловый эфир 3-((диметиламин)карбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3нитрофенил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору этилового эфира 1,6-дигидро-2-((4-метоксифе нил)метил)тио)-4-метил1-((ди метил а мин)-карбонил)-6-(3-нитрофен ил)-5-,пиридинкарбоновой кислоты (1,26 г, 2,46 ммоль) в сухом дихлорметане в аргоне при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (0,55 мл, 0,82 г, 7,18 ммоль) и этилмеркаптан (0,36 мл, 0,30 r, 7,78 ммоль). Реакцию завершают через 2 ч.

Летучие вещества упаривают в вакууме и остаток после растирания в порошок с горячим изопропиловым эфиром дает 0,82 г вещества. Растворения этого вещества в хлороформе и фильтрация для удаления некоторых темных нерастворимых веществ после окончательного растирания в поро- шок с изопропиловым эфиром дает 0,80 г однородного вещества, Вычислено, : С 52,03; Н 5,14; N 14,28;

S 8,17.

C17H2ON408S.

Найдено, : С 52,01; Н 5,19; N 14,23; $

7,93.

Пример 4. 1-метиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетра гидро-6-метил-3-((метил(фен илм етил)амин)ка рбонил)-4-(3-нитрофен и1)-2оксо-5-пиримидин карбоновой кислоты. а. 1-Метиловый эфир 1,6-дигидро-1-((метил(фенилметил)амин карбонил)-2-метокси4-метил-6-(3-нитрофенил)-5- пиримидин карбоновой кислоты.

К раствору 1-метилэтилового эфира 1,4дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитро-фенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (3,34 r, 10 ммоль) (см. пример 2А) и сухого триэтиламина (6,3 мл, 45 ммоль) в дихлорметане(10 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют по каплям через спринцовку 1,3 М фосгена в растворе бензола (0,2 мл, 12 ммоль).

Полученную смесь перемешивают в. ванне

20 ч. После охлаждения до 0 С свежей ледяной ванной к смеси добавляют бензилмети1713437 ламин (1,95 мл, 15 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Затем смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой, насыщенным хлоридом натрия, высушивают (карбонатом калия) и упаривают, Остаток пропускают через короткую силикагелевую прокладку, разбавляют 20 ацетоном — гексаном. Фракции соединяют, упаривают и растирают в порошок с изопропиловым эфиром и получают белые кристаллы (4,11 г) с т.пл. 145 — 146 C (размягчается при 140 С), б. 1-Метилэтиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетра гидро-6-метил-3-(((метил(фен ил)амин) карбонил)-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пи римидин карбониловой кислоты.

К суспензии 1-метилэтилового эфира

1,6-дигидро-1-((метил(фенилметил)амин)кар . бонил)-2-метокси-4-метил-6-(3-нитрофенил)5-пиримидинкарбоновой кислоты (1,81 г,3,92 ммоль) в тетрагидрофуране — метаноле (40 мл каждого добавляют 5 н, соляной кислоты (4,0 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, частично упаривают и разделяют между насыщенным бикарбонатом натрия и хлороформом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают(сульфатом магния) и упаривают. Остаток кристаллизируют из дихлорметана — изопропилового эфира и получают белые кристаллы (1,684 г), т.пл, 159 — 161 С, Тонкослойная хроматография (7 метанол — дихлорметан) дает единственное вытянутое пятно, Вг=0,54.

Вычислено, : С 61,79; Н 5,62; N 12,01.

С24Н26Й406

Найдено, : С 61,95; Н 5,64; N 11,91.

Пример 5. 1-Метилэтиловый эфир 1, 2, 3, 4 -тетрагидро-6-метил-3-((метиламин)карбонил)-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5- пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору 1-Метилэтилового эфира 1,4дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)5-пиримидинкарбоновой кислоты (5,00 r, 15,0 ммоль (см. пример 2А) и сухого триэтиламина (5,9 мл, 45 ммоль в перегнанном дихлорметане (45 мл) при 0 С в аргоне добавляют по каплям через спринцовку

1,2 М фосгена в бензоле (15,0 мл, 18,0 ммоль). После перемешивания при 0 С в течение 3,5 ч к реагирующей смеси добавляют 40 -ный водный метиламин (1,94 мл,.

22,5 ммоль). Через 45 мин в реакционную смесь вводят 1 н. соляную кислоту (15 мл, рН 1) и частично упаривают. Оставшуюся смесь разбавляют тетрагидрофураном (50 мл) и метанолом (25 мл) и добавляют еще

1 н. соляной кислоты (15 мл). Через 2 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь частично упаривают. Затем ее экстрагируют с помощью этилацетата, комбинированные органические фазы промывают насыщенным бикарбонатом на5 трия, насыщенным хлоридом натрия и упаривают. Органический остаток кристаллизируат из теплого этилацетата — гексана и получают белые кристаллы (3,47 г). Это вещество кристаллизуют из дихлорметана—

10 изопропилового эфира и получают бесцветные кристаллы (3,29 r) с т.пл. 204-205 С.

Перекристаллизация из этилацетата — гексана дает бесцветные кристаллы (2,588 г), т.пл. 205-206 С. Тонкослойная хроматогра15 фия (5 метанол — дихлорметан) дает единственное пятно, Rr=0,45, видимое с ванилином и теплом.

Вычислено, . : С 54,25; Н 5,35; N 14,89.

С17Н20Й406

20 Найдено, : С 54,40; Н 5,23; N 14,72.

Пример 6. 1-Метиловый эфир 3-(аминокарбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбо новой кислоты.

25 а. 1-Метиловый эфир 1-карбамоил-1,6дигидро-2-метокси-4-метил-6- (3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору 1-метилового эфира 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)

30 -5-пиримидинкарбоновой кислоты (5,00 г, 15,0 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (5,88, 45,0 ммоль) в дихлорметане (45 мл) при

0 С в аргоне добавляют спринцеванием

1,2 М раствора фосгена в бензоле (15,0 мл, 35 18,0 ммоль). После перемешивания при 0 С в течение 3,5 ч к реагирующей смеси добавляют концентрированную гидроокись аммония (1,52 мл, 22,5 ммоль), Через 2 ч нахождения при комнатной

40 температуре к реагирующей смеси добавляют еще концентрированную гидроокись аммония (0,5 мл, 7,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реагирующую смесь разбав45 ляют дихлорметаном и промывают водой и насыщенным хлоридом натрия. Органическую фазу подвергают концентрации и мгновенной хроматографии и получают целевое соединение в виде желтой пены (2,83 г), 50 б. 1-Метилэтиловый эфир 3-(аминокарбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

55 К раствору метилэтилового эфира 1-карбамоил-1,6-ди гидро-2-метокси-4-метил-6-(3

-нитрофенил)-5- пиримидинкарбоновой кислоты (2,82, г, 7,49 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и метаноле (15 мл) добавляют 1 н. соляной кислоты (10 мл, рН 1) и перемеши1713437

10 вают при комнатной температуре в течение

2 ч, Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия и частично упаривают. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным хлоридом натрия, высушивают (карбонатом калия) и выпаривают. Остаток кристаллизуют из этилацетата и получают бесцветные кристаллы (1,44 r). Перекристаллизация из этилацетата не убирает загрязнения, Перекристаллизацией из ацетонитрила удаляют загрязнение, но регенерация слабая (0,58 г).

Соединение рекомбинируют и подвергают мгновенной хроматографии с использованием 15 ацетона и дихлорметана. Растирание с эфиром дает целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (1,242 г), т. пл.

206-207 С. Тонкослойная хроматография (15 ацетона — дихлорметана) дает единственное пятно, йг=0,50. Тонкослойная хроматография (метанол — дихлорметан) дает единственное пятно Вг0,38.

Вычислено, : C 53,04; Н 5,01; N 15,46, С16Н 18Й406

Найдено, %: С 52,78, Н 4,90; N 15,24.

Пример 7.1-Метилэтиловый эфир 1, 2, 3., 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2оксо-3-(1-и и и ериди н ил кар бан ил)-5-и иримидинкарбоновой кислоты, К раствору 1-метилэтилового эфира 1,4ди гидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (3,50 г, 10,5 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (4,39 мл, 31,5 ммоль) в дихлорметане (33 мл) при 0 С в аргоне добавляют спринцеванием

1,2 M раствора фосгена в бензоле (10 5 мл, 12,6. ммоль). После перемешивания при 0 С в течение 3,5 ч к реакции добавляют пиперидин (1,56 мл, 15,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в аргоне в течение ночи. Реагирующую смесь затем разбавляют дихлорметаном, промывают водой и упаривают. Остаток подвергают мгновенной хроматографии и получают желаемое промежуточное вещество в виде желтой пены (4,94 г). Эту пену растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и метаноле (30 мл) и добавляют 1 н. соляной кислоты (15 мл, рН

1), После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,5 ч реагирующую .смесь частично упаривают. Остаток разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным хлоридом натрия, высушивают (сульфатом магния) и упаривают. Остаток кристаллизуют из дихлорметана — изопропилового эфира и получают бледно-желтое твердое вещество (4,12 г). Это вещество подвергают перекристаллизации и получают целевое, соединение в виде бесцветных кристаллов

Пример 9. 1-Метилэтиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетра гидро-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-2-оксо-3-(((фенилметил)амин)карбонил

-5-пиримидинкарбоновой кислоты. а. 1-Метилэтиловый эфир 1,6-дигидро-2метокси-4-метил-6-(3-нитрофенил)-1-(((фенилметил)амин)карбонил)- 5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору 1-.метилового эфира 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофен ил)

-5-пиримидинкарбоновой кислоты (5,00 г

15,0 ммоль см. пример 2А) и сухого триэти. целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (2,75 г), т.пл. 164-165 С. Тонкослойная хроматография (15% ацетон дихлорметан дает единственное пятно, 5 Rm0,45.

Вычислено; %; С 58,60; Н 6;09; N 13,02

С21Н26Й406

Найдено, : С 58,61; Н 6,00; N 12,91.

0 р и м е р 8. 1-Метилэтиловый эфир 1, .

10 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-3(Г(метилэтил)амин)карбонил)-4-(3-нитрофенил)-2-оксо -5пиримидинкарбоновой кислоты..

К раствору 1-метилового эфира 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)

15 -5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,10 r, 6,3 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (2,64 мл, 19 ммоль) в дихлорметане (19 мл) при 0 С в аргоне добавляют спринцеванием

1,2 М раствора фосгена в бензоле (6,3 мл, 20 7,6 ммоль), После перемешивания при 0 С в течение 3,5 ч к реагирующей смеси добавляют изопропиламин (0,81 мл, 9,5 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в аргоне в течение ночи. Затем ее разбавля25 ют дихлорметаном, промывают водой и насыщенным хлоридом натрия и упаривают.

Остаток растворяют в тетрагидрофуране— метаноле (18 мл каждого), добавляют 1 н. соляной кислоты (10 мл, рН 1) и перемеши30 вают при комнатной температуре 2 ч. Затем реагирующую смесь частично упаривают и разделяют между этилацетатом и водой.

Промывают органическую фазу насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным

35 хлоридом натрия, высушивают (сульфатом магния) и упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропилового эфира — гексана и получают желтые кристаллы (2,16 г, 85 ).

Это вещество подвергают перекристал40 лизации из дихлорметана изопропилового эфира и получают бесцветные кристаллы (1,759 г), т.пл. 145 — 146 С, Тонкослойная хроматография (5 этилацетат — дихлорметан) дает единственное пятно, Rf=0,49.

45 Вычислено, О . С 56,43; Н 5,98; N 13,85.

С19H24N406

Найдено, : С56,18; Н 5,89; N 13,45.

1713437

12 ламина (6,27 мл, 45 ммоль) в дихлорметане (45 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют

1,2 М раствор фосгена в бензоле (15 0 мл, 18,0 ммоль) спринцеванием. После перемешивания в течение 4 ч при 0 С к реагирующей смеси добавляют бензиламина (2,46 мл, 22,5 ммоль) и перемешивают при окружающей температуре в течение ночи. Смесь обрабатывают водой и насыщенным хлоридом натрия. Выпаривают органическую фазу и подвергают мгновенной хроматографии (3 этилацетат в дихлорметане) и получают целевое соединение в виде желтой пены (6,20 г), тонкослойная хроматография (5% этилацетат — дихлорметан) даст основное пятно, Rf=0,70 б. 1-Метилэтиловый эфир 1, -2, 3, 4-тетра гид ро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-3

-(((фенилметил)амин)карбонил)- 5-пирими-

- динкарбоновой кислоты.

К раствору 1-метилэтилового эфира 1,6ди гидро-2-мета кси-4-метил-6-.(3-нитрофен ил)-1-(((фенилметил)амин)карбонил) -5-пиримидинкарбоновой кислоты (3,00 г, 6,45 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) (метаноле (2 мл) добавляют 1 н. соляной кислоты (6,0 мл, рН 1) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия и частично упаривают. Остаток разделяют между хлороформом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, высушивают (сульфатом магния) и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси дихлорметана — изопропилового эфира. Осажденные твердые вещества перекристаллизовывают и получают целевое соединение в виде бесцветного электростатического твердого вещества (1,84 r), т. пл. 184 — 185 С. Тон кослойная хроматография (5% этилацетат — дихлорметан) дает единственное пятно, R 0,39.

Вычислено, %: С 61,05; Н 5,35; N 12,38.

C23H24N406

Найдено, : С 60,97; Н 5.36; N 12,33.

Пример 10. 1-Метилэтиловый эфир

3-((этиламин)карбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору 1-метилэтилового эфира 1,4. дигидро-2-метокси-6-метил-4(3-нитрофен ил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2 г, 6 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (2,5 мл, 18,0 ммоль) в ацетонитриле (18 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют спринцеванием 1,3 М раствор фосгена в толуоле.

Реагирующую смесь перемешивают 3 ч при

0 С и затем обрабатывают 70% раствором водного этиламина (0,36 мл, 9,0 ммоль). После перемешивания в ледяной ванне в течение 3 ч смесь упаривают, Остаток растворяют в смеси тетрагидрофуран — метаноле (24 мл каждого) и добавляют 5 н. соляную кислоту (4,0 мл). После 1 ч перемешивания при

5 температуре окружающей среды смесь частично упаривают и нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия. Водную фазу экстрагируют с помощью этилацетата и про-. мывают насыщенным хлоридом натрия.

10 Мгновенная хроматография (5 этилацетата в дихлорметане). и кристаллизация из дихлорметана — изопропилового эфира дают бесцветные кристаллы (1,22 г) т. пл, 153—

155ОC. Тонкослойная хроматография (5

15 этилацетата -дихлорметан) дает единственное пятно, Rp 0,26.

Вычислено, : С 55,37; Н 5,68; N 14,35.

С1аН22Й406

Найдено: С 55,33; Н 5,66; N 14,31.

20 Пример 11. 3-((Диметиламин)карбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро- 6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пири миди н ка рба новая кислота. а. t-Бутиловый эфир 1,4-дигидро-2-ме25 токси-6-метил-4-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

Смесь t-бутилового эфира 2-((3-нитрофенил)метилен)-3-оксобутановой кислоты (6,80 г, 23,3 ммоль), кислого сульфата 0-ме30 тилизомочевины (5,22 r, 30,3 ммоль), и бикарбоната натрия (5,87 г, 69,9 ммоль) в диметилформамиде (35 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в аргоне, После нахождения при комнатной

35 температуре 23 ч смесь нагревают при 60 С (масляная ванна) в течение 5,5 ч. Затем. разделяют между этилацетатом и 5 бикарбонатом натрия, Органическую фазу промывают несколько раз водой, промыва40 ют насыщенным хлоридом натрия, высушивают карбонатом калия. Выпаривают.

Получают сырое целевое соединение в виде. светло-коричневого масла (9,93 г). б. t-Бутиловый эфир 3-((диметила45 мин)карбонил)-1, 2; 3;.4-тетрагидро-6-метил, 4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору с-бутилового эфира 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)

50 -5-пиримидинкарбоновой кислоты (1,30 г, 3,05 ммоль) и сухого триэтиламина (1,27 мл, 9,15 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют спринцеванием 1,2 М раствор фосгена в бензоле (3,05

55 мл, 3,66 ммоль). После перемешивания в течение ночи реагирующую смесь охлаждаютдо0 С и обрабатывают40%-ным водным диметиламинрм (0,40 мл, 4,57 ммол ь). Удаляют ванну и перемешивают смесь 3 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют

1713437

14 дихлорметаном, промывают водой, насыщенным хлоридом натрия и упаривают, Мгновенная хроматография (3% этилацетата — дихлорметана) дает желаемое и ромежуточное соединение в виде желтой пены (0,50 г). Это соединение растворяют в смеси тетрагидрофурана и метанола (6 мл каждого) и добавляют 1 н. соляной кислоты (2 мл, рН). Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, а затем упаривают. Остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным хлоридом натрия, высушивают (сульфатом магния) и выпаривают, Остаток кристаллизуют из смеси изопропилового эфира и дихлорметана и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (265 мг), т. пл. 187188 С. в. 3-((Диметиламин)карбонил)-1, 2, 3, 4тетра гидро-6-метил-4-(3-я итрофен ил}-2-оксо-5-пиримидинкарбоновая кислота.

К раствору t-бутилового эфира -3-((диметиламин)карбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6метил-4-(3-н итрофе нил)-2-оксо-5-пи римидинкарбоновой кислоты (230 кг, 0,59 ммоль) в хлорформе (4,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1,2 мл) при температуре окружающей среды в аргоне. После перемешивания в течение 2,5 ч смесь упаривают, совместно упаривают с толуолом и кристаллизуют из смеси этанола и эфира и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (134 мг), т. пл. 193195 С. Тонкослойная хроматография (5 метанол — дихлорметана) дает единственное пятно Rf=0,21.

Вычислено, : С 51,72; Н 4,63; N 16,08.

С15Н16Й406

Найдено, : C 51,41; Н 4,57; N 15,73.

Пример 12. Этиловый эфир 3-(аминка рбо н ил)-1, 2, 3, 4-тетра гидро-6-метил-4-(3нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты . а. Этиловый эфир 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-н итрофен ил)-5-пир им иди н карбоновой кислоты.

Смесь этилового эфира 2-((3-нитрофен ил)метил ен)-3-оксо бута новой кислоты (16,46 r, 62;6 ммоль) кислого сульфата 0-метилизомочевины (14 г, 81,4 ммоль) и бикарбоната натрия (15,8 r, 18,8 ммоль) в диметилформамиде (9;4 мл) нагревают при

70 С (масляная ванна) в аргоне в течение ночи. Охлажденную .смесь разбавляют водой и экстрагируют с помощью этилацетата.

Органическую фазу промывают несколько раз водой, промывают насыщенным хлоридом натрия, высушивают (карбонатом калия) и упаривают. Остаток пропускают через силикагелевую прокладку, кристаллизуют из смеси изопропиловый эфир — гексан, и затем растирают в порошок с 60 -ной смесью изопропилового эфира и гексана

5 (50 мл) и получают этиловый эфир 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)-5пиримидин карбоновой кислоты в виде бледно-желтых кристаллов (12,32 г), т. пл.

101-103 С.

10 в. Этиловый эфир 3-(аминкарбонил)-1,2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты;

К раствору этилового эфира 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)515 пиримидинкарбоновой кислоты(19,8 ммоль) и сухого триэтиламина (11,2 мл, 80 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют 1,2 М раствора фосгена в . толуоле (20 мл, 24 ммоль) путем спринцева20 ния. После перемешивания в течение 2 ч при

0 С к смеси добавляют 0,7 М раствора аммиака в тетрагидрофуране (46 мл, 32 ммоль), а затем перемешивают 1,3 ч при 0 С. Через смесь барботируют азот и затем ее частично

25 упаривают. Остатки разбавляют тетрагидрофураном (100 мл) и метанолом (50 мл) и добавляют 1 н. соляную кислоту (40 мл, рН 1). После 1 ч перемешивания реакционную смесь нейтрализуют насыщенным би30 карбонатом натрия. ОрганичеСкие экстракты промывают насыщенным хлоридом натрия, высушивают (сульфатом магния) и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси дихлорметана и изопропилового эфи35 ра и получают желтые кристаллы (2,7 г); Это твердое вещество тщательно растирают в порошок с ацетонитрилом и получают целевое соединение в виде бесцветных кристал лов (2,254 г), т. пл. 213-215 С.

40 Тонкослойная хроматография (40% ацетон — гексан) даст единственное пятно, Rf=0,42, Вычислено; : С 51,72; Н 4,63, N 16,08

С15Н16Й4О6

45 Найдено, %: С 51,78; Н 4,67; N 15,95.

fl р и м е р 13. Этиловый эфир 3-(аминкарбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2оксо-4-(2-(трифторметил) фенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

50 а. Этиловый эфир 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4((2-трифторметил)фенил)-5-пиридинкарбоновой кислоты.

К раствору этилового эфира 2-((2-(трифторметил)фен ил)-метилен)-3-оксобута новой

55 кислоты (2,86 г, 10,0 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) в аргоне добавляют кислый сульфат 0-метилизомочевины (2,10 г, 12,2 ммоль) и ацетат натрия (2 r, 12,2 ммоль).

Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а

16

1713437

15 затем нагревают 6 ч при температуре в тео чение ночи, а затем нагревают 6 ч при 55 С. . Смесь разбавляют этилацетатом, профильтровывают и фильтрат промывают водой, бикарбонатом натрия и рассолом, После сушки безводным сульфатом магния растворитель отгоняют и получают желтую пену.

Ее чистят мгновенной хроматографией (S этилацетат в хлористом метилене) и получают целевое соединение (2,17 г) в виде бесцветного густого масла, которое быстро затвердевает. Этот продукт используют в следующей реакции без дальнейшей очистки. б, Этиловый эфир 3-(аминкарбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-4-(2(трифторметил)фенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору этилового эфира.1,4-дигидро-2.-метокси-б-метил-4-((2-трифторметил) фенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,85 r, 8,63 ммоль) и сухого,триэтиламина (4,81 мл, 34,5 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при ООС в аргоне добавляют спринцеванием

1,2 М раствор фосгена в толуоле (8,6 мл, 10,3 ммоль). После перемешивания при 0 С в течение 2 ч к реагирующей смеси добавляют 0,7 М аммиака в тетрагидрофуране (19,7 мл, 13,8 ммоль) и перемешивают при

ООС в течение 1,5 ч. Через смесь барботируют азот и ее частично упаривают. Остаток разбавляют тетрагидрофураном (40 мл) и метанолом (20 мл) и добавляют 1 н. соляной кислоты (20 мл, рН 1). После 1,5 ч перемешивания реакционную смесь нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия и частично упаривают. Водную фазу экстрагируют с помощью этилацетата. Комбинированные органические слои промывают насыщенным хлоридом натрия и упаривают. Сь(рой продукт подвергают мгновенной хроматографии (5 — 15 ацетона — дихлорметана) и .растирают в порошок с эфиром (дважды) и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (790 мг). Кристаллы усыхают в пределах 105-115 С, а затем медленно плавятся при 155 — 160ОС. Тонкослойная хроматография (3% ацетон) эфир дает единственное пятно, Кг=0,61.

Вычислено, %: С 51,75; Н 4,34; N 11,32;

F 15,35.

С16Н16РЗЙ404

Найдено,; : С 52,05; Н 4,50; N 10,99; F

15,64.

Пример 14. Изомеры А и В 1-метилэтилового эфира (3($))-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-3-(((1-фенилэтил)амин) карбонил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

Раствор 1-метилэтилового эфира 1,4ди гидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,0 г, 6,0 ммоль см. пример 2А) в дихлорметане

5 (10 мл) и триэтиламина (4,2 мл) охлаждают до 0 С в аргоне и добавляют по каплям раствор фосгена в толуоле (6 мл 1,3 М раствора).

Был получен густой бесцветный осадок. Реакцию перемешивают при 0 С втечение.

10 30 мин, азатемдобавляют по каплям($)-(-)а -метилбензиламин (800 мг, 6,6 ммоль).

Удаляют ледяную ванну и перемешивают смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют, осадок

15 растворяют в метанол-тетрагидрофуране (10 мл смеси в соотношении 1:1); К полученному раствору добавляют 2 н, соляную кислоту (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раство20 ритель отгоняют и остаток экстрагируют с помощью дихлорметана. Комбинированные экстракты промывают водой, бикарбонатом натрия и рассолом. После сушки безводным сульфатом магния раствори25 тель отгоняют и остаток пропускают через короткую силикагелевую колонну (этилацетат — дихлорметан в соотношении 55/95), Вещество кристаллизуют из дихлорметана — изопропилового эфира, что дает бесцвет30 ное твердое вещество (изомер В:619 мг).

Перекристаллизация из того же растворителя дает аналитически чистый изомер В, т, пл. 197,5-198,5ОС, (a)p=+139 (1 хлороформа), Маточную жидкость из первой кри35 сталлизации упаривают и остаток вновь подвергают кристаллизации из дихлорметана — изопропилового эфира и получают смесь изомеров А и В (301 мг). Полученную маточную жидкость подвергают концентра40 ции и кристаллизации из эфира - гексана, что дает чистый изомер А (501 мг) т. пл.

94-97 С, (a)p=-232 (1, хлороформ), С 61,79 Н 5,62 N 12,01

Вычислено, % (изомер А): С 61,94; Н

45,5,54; N 11,97

С24Н26К406

Найдено, (изомер B): С 61,90; Н 5,57;

N 11,99., П ри м е р15. Изомеры А и В 1-метилэ50 тилового эфира (3(Я))-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6метил-4-(3-í v Tрофе нил)-2-оксо-3 (((1-фенил-атил)амин)карбонил)-5-пиримид— инкарбоновой кислоты.

Раствор 1-метилового эфира 1, 4-дигидро-2-метокси-6-метил-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2 г, 6,0 ммоль, см. пример 2А) в дихлорметане (10 мл) и триэтиламина (4,2 мл) охлаждают до, 0 С в аргоне и добавляют по каплям раствором

1713437

5

50

55 ютатипацвтатом; промывают ивокоавко раа эти

I фосгена в толуоле (6 мл 1,3 М раствора).

Получают бесцветный густой осадок. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0 С; а затем добавляют по каплям (Щ-(+}a-метилбензиламин (800 мг, 6,6 ммоль). Удаляют ледяную ванну и перемешивают 3 ч при комнатной температуре, Растворитель упаривают и остаток растворяют в смеси мета= нол-тетрагидрофуран (10 мл смеси в соотношении 1:1). К полученному раствору добавляют 2 н. соляную кислоту (2 мл) и перемешивают его 1 ч при комнатной тем пературе. Удаляют растворитель и остаток экстрагируют с помощью дихлорметана.

Комбинированные экстракты промывают водой, бикарбонатом натрия и рассолом.

После сушки безводным сульфатом магния растворитель упаривают и. остаток пропускают через короткую силикагелевую колонну. (соотношение этилацетата — дихлорметана

5:95). Продукт кристаллизуют из дихлорметана — изопропилового эфира и получают бесцветное твердое вещество (изомер В:530 мг).

Перекристаллизация из того же растворителя дает аналитически чистый изомер Б (380 мг), т. пл. 187-188ОС (a)D=-125О (1, хлороформ). Маточную жидкость упаривают из первой кристаллизации и остаток вновь кристаллизуют из дихлорметана — изопропилового эфира и получают смесь изомеров А и

В (380 мг). Полученную маточную жидкость концентрируют и кристаллизуют из смеси изопропилового эфира-гексана, получают изомер

А (325 мг), т. пл. 145-149 С (й)о=+236 (1, хлороформ).

Вычислено, ; С 61,79; Н 5,62; N 12,02.

С24Н26Й406

Найдено, % (изомер А): С 61,84, Н 5,53;

N 12,00.

Найдено, (изомер B) . С 61,90; Н 5,57;

N 11,99.

Il р и м е р 16. 1-Метилэтиловый эфир

3-(аминкарбонил)-4-(2, 1, 3-бензоксадиазол4-ил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-5пиримидинкарбоновой кислоты а. 1-Метилэтиловый эфир 4-(2; 1, 3-бензоксадиа зол-4-ил)-1,4-ди гидро-2-метокси-6

-метил-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

Смесь 1-метилэтилового эфира 2-((2, 1, 3-бензоксадиазол-4-ил)-метилен)-3-оксобутановой кислоты (2;04 г, 7,43 ммоль), бикарбоната натрия (1,87 r, 22,3 ммоль) и кислого сульфата 0-метилизомочевины (1,66 г, 3,66 ммоль) в диметилформамиде (7,5, мл) нагревают при 65 С (масляная ванна) в течение ночи в аргоне. Затем смесь.разбавляводой, промывают насыщенным хлоридом натрия, высушивают(карбонатом калия) и упаривают. Остаток подвергают мгновенной хроматографии над Merck силикагель (400 мл), в качестве разбавителя используют. 10 -ную смесь этилацетата -дихлорметана и получают

1-метилэтиловый эфтир 4-(2, 1, 3-бензоксадиазол-4-ил)-1,4-ди гидро-2-метокси-б-метил-5-пиримидинкарбоновой кислоты в виде темного твердого вещества(0,60r,24 ). Тонкослойная хроматография (1 0 этилацетата — дихлорме-, тан) дает единственное пятно, Re=0,17. б. 5-(1-Метилэтил), 3-(4-нитрофенил) эфир 4-(2, 1, З-бензоксадиазол-4-ил)-1, 2, 3, 4-тетра гидро-6-метил-2-оксо-3,5-п иримидинкарбоновой кислоты, - К раствору 1-метилэтилового эфира 4-(2, 1, З-бензоксадиазол-4-ил)-1,4-ди гидро-2-метокси-6-метил-5-пи римидинкарбоновойкислоты (0,60 г, 1,82 ммоль) и пиридина (0,88 мл, 0,9 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют по каплям через дополнительную воронку раствор 4нитро-фенилхлорформата(403 мг, 2,00 ммол ь) в дихлорметане (10 мл). Затем смесь перемешивают 1 ч при 0 С и упаривают. Затем остаток растворяют- в тетрагидрофуране, (20 мл) и метаноле (10 мл) и добавляют 3 н., соляную кислоту (2 мл, рН 1). После перемешивания в течение 45 мин при.температуре окружающей среды смесь упаривают почти до сухости, охлаждают в ледяной ванне и растворяют в насыщенном растворе бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют с помощью этилацетата. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, высушивают(карбонатом калия), упаривают и получают 5-(1-метилэтил), 3-(4-нитрофе- нил)эфир 4-(2, 1, 3-бенэоксадиазол-4-ил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-.2-оксо-3,5-пиримидинкарбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества (0,63 г, 747).

Тонкослойная хроматография (40 ацетонгексан) дает основное пятно, R 0,33. в. 1-Метиловый эфир 3- аминкарбонил)4-(2, 1, З-бензоксадиазол-4-ил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору 5-(1-метилэтил), 3-(4-нитрофе- нил)эфир 4-(2, 1, З-бензоксадиазол-4-ил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-3,5-пиримидинкарбоновой кислоты (0,63 г, 1,35 ммоль) в. дистиллированном тетрагидрофуране (14 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют 0,7 М раствор аммиака в тетрагидрофуране (2,5 мл, 1,75 ммоль) и перемешивают 1 ч при

0 С. Затем смесь.упаривают и подвергают мгновенной хроматографии над Merck силикагель (1 50 мл), разбавляя 40 -ную смесью лацетата и гексана, получают желтую пе20

1713437

19 ну(109 мг). Кристаллизация из изопропилового эфира — дихлорметана дает 1-метилэтиловый эфир 3-(аминкарбонил)-4-(2,1, З-бензоксадиазол-4-ил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-3-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (141 мг, 37 ) т. пл. 207-208 С. Тонкослойная хроматография (4 метанол — дихлорметан) дает единственное пятно, Rf=0,27.

Пример 17. Хлоргидрат, ($)-1-метил2-(метил(фенилметил)амин) этиловый эфир

1, 2, 3, 4-тетрагидро-б-метил-3-(((1-.метилэтил)-амин)карбонил)-4-(3-нитрофенил)2-оксо -5-пиримидинкарбоновой кислоты.

А. (S)-1-Метил-2-(метил(фенилметил)амин) этиловый эфир 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-н итрофен ил)-5-пири ми динкарбоновой кислоты.

Смесь (S)-1.-метил-2-(метил(фен ил метил)амин) этилового эфира 2-(3-нитрофенилметилен)-3-оксобитановой кислоты (7,4 г

18,8 ммоль), кислого сульфата 0-метилизомочевины (3,88 г, 22,5 ммоль) и бикарбоната натрия (7,89 г, 94 ммоль) в диметилформамиде (19 мл) в аргоне нагревают при 65 С (масляная ванная) в течение ночи. Затем смесь разделяют между эфиром и водой. Органическую фазу промывают несколько раз водой, а затем промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат (карбонатом калия) и упаривают, Густой красный остаток подвергают мгновенной хроматографии над двуокисью кремния Мегск, разбавляя 520 ной смесью ацетона и дихлорметана, и получают (S)-1-(метил-2-метил(фенилметил)амин) этиловый эфир 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты в виде густого темного масла (3,77 г, 44 ). Тонкослойная хроматография (200 ацетон — дихлорметан) дает два пятна, Вр0,34 и 0,47, Б. 5(($)-1-Метил-2-(метил(фенилметил)амин-атил)3-(4-нитрофенил)эфир 3, 4дигидро-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-2-оксо-3, 5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору (S)-1-метил-2-(метил(фенилметил)амин)этиловый эфир 1,4-дигидро-2метокси-6-метил-4-(3-н итрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,20 г, 4,87 ммоль), и пиридина (2,36 мл, 29,2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют через дополнительную воронку раствор -4-нитрофенилхлорформат (1,08 г, 3,36 ммоль) в дихлорметане. Затем смесь перемешивают в ледяной ванне 15 мин и упаривают. Остаток обрабатывают толуолом и упаривают для удаления пиридина.

Затем остаток растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и метаноле (25 мл) и добавляют

3 н. соляную кислоту (5 0 мл, рН 1). После перемешивания 1,5 ч при температуре окружающей среды, смесь выливают в холодный (ледяная ванна) насыщенный бикарбонат натрия, После упаривания поч5 ти досуха смесь экстрагируют с помощью этилацетата. Комбинированную органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат (карбонатом калия), упаривают и получают 5 (($)- 1-метил-2-(метил(фенилме10 тил)амин.этил), 3-(4-нитрофенил)эфир 3, 4-дигидро-б-метил-4-(З-нитрофенил}-2-оксо-3,5-пиримидинкарбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества (2,38 г, 83 ), Тонкослойная хроматография (10 ацетон-дихлорме15 тан) дает два основных пятна, йг=0,25 и 0,39. в. Хлоргидрат ($)-1-метил-2-(метил(фенилметил)амин)этиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетра гидро-6-метил-3-((1-метил этил-амин)карбонил)-4-(3-нитрофенил)2 -оксо-5-пирими20 динкарбоновой кислоты.

Смесь 5 ((S)-1-метил-2-(метил(фенилметил)амин-атил), 3-(4-нитрофенил)эфира 3, 4ди гидро-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-2-оксо-З, 5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,38 r, 25 4,04 ммоль) и изопропиламин (0,34 мл, 4,04 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи в аргоне. Реагирующую смесь разбавляют этилацетатом, промыва- .

30 ют насыщенным бикарбонатом натрия (три раза) и насыщенным хлоридом натрия, сушат(карбонатом калия) и упаривают. Мгновенная хроматография на силикагеле Merck (300 мл) при разбавлении 5 -ной смесью

35 ацетона и дихлорметана дает желтую пену (0,84 г). Пену растворяют в эфире и добавляют раствор эфирного хлороводорода, получают хлоргидрат ($)-1-метил-2-(метил(фенилметил)амин) этиловый эфир 1, 2, 3, 40 4-тетрагидро-6-метил-3-(((1-метил-атил)амин)карбонил)-4-(3-н итрофенил)-2 -оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты в виде электростатических желтых кристаллов (672 мг, 30 ), т. пл, 110-130 С (разлагаются). Тон ко45 слойная хроматография (10 ацетон — дихлорметан) дает.два пятна, И=0,38 и 0,46.

Пример 18. 1-Метилэтиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетрагидро-3-m(S)2-этокси-2-оксо-1(фенилметил)этил)амин)карбонил) -6-метил50 4-.(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты .

К смеси 1-,метилэтилового эфира 1, 4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-н итрофенил)

-5-пиримидинкарбоновой кислоты (4,00 г, 55 12,0 ммоль, см, пример 2А) и триэтиламина (6,69 мл, 48,0 ммоль) в ледяной ванне под действием аргона в ацетонитриле (48 мл) добавляют по каплям спринцеванием 1,3 М раствор фосгена в толуоле (12,0 мл, 15,6 ммоль). После перемешивания в тече21

1713437

5

55 ние 1 ч при 0 С к реакционной смеси добавляют хлоргидрат L-фенилаланинэтилового эфира (3,31 г, 14,4 ммоль), перемешивают 1 ч при температуре окружающей среды. Затем смесь разбавляют тетрагидрофураном— метанолом (100 мл каждого) и добавляют

3 н. соляную кислоту (15 мл, 45 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч реакционную смесь охлаждают в ледяной ванне и нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь частично упаривают и экстрагируют с помощью этилацетата. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат (сульфатом магния) и упаривают.

Остаток подвергли мгновенной хроматографии над Merck силикагель (600 мл), разбавляя 5%-ной смесь этилацетата и дихлорметана. Получают смесь двух изомеров, а также и медленный изомер (2,5 г), каждый в виде желтой пены. Медленный изомер (В) кристаллизуют из дихлорметана — изопропилового эфира и получают чуть бронзовые белые кристаллы (1,30 г, т. пл. 132 — 133 С).

Маточную жидкость объединяют со смесью двух изомеров и перекристаллизовываютиз дихлорметана — изопропилового эфира и получают дополнительный медленный изомер (0,60 г) в виде бесцветных кристаллов.

Фильтрат частично упаривают и получают два вещества (2,45 и 1,39 г) быстрого изомера (А). Эти два вещества объединяют, перекристаллизовыват и получают быстрый изомер в виде легких, электростатических иголок (1,34 г, 21%), т. пл. 122-124 С. Тонкослойная хроматография (10% этилацетат— дихлорметан) единичное пятно, Rt=0,59. (а)о=+165 (1% хлороформ). Соответствующие части медленного изомера (В) объединяют и перекристаллизовывают, получают бесцветное слегка электростатические иголки (1,57 r, 24%), т. пл. 134 — 135ОC. Тонкослойн ая хроматография (10% этил а цетата— дихлорметан) дает единственное пятно, Вг0,43. (a)p=155 (1%, хлороформ)

Вычислено, %: С 60,21; Н 5,61; N 10,41.

C27H30N408

Найдено, % (быстрый изомер): С 60,24;

Н 5,66; N 10,37.

Найдено, % (медленный изомер):

С 60,17; Н 5,60; N 10,34.

Пример 19. 1-Метилэтиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-3-((2-(метил(фенилметил)амин)атил)амин карбонил)-4-(3нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору 1-метилэтилового эфира

),4-ди гидро-2-метокси-6-метил-4-(3-н итрофенил)-6-пиримидинкарбоновой кислоты (2 г, 6,0 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина(1,25 мл, 9,0 ммоль) в ацетонитриле(18 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют спринцеванием 1,3 М раствор фосгена в толуоле (6 мл, 7,8 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при 0 С к реакции добавляют раствор триэтиламина (1,25 мл, 9,0 ммоль) и

N-бензил-N-метил-аминэтиламин (1,523 г, .

9,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (12 мл) под действием аргона с помощью спринцевания. Смесь перемешивают 1,5 ч при 0 С, разбавляют тетрагидрофураном (24 мл) и метанолом (24 мл) и добавляют 1 н. соляную кислоту (30 мл, рН 1). Затем реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь частично упаривают и экстрагируют с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат(сульфатом магния) и упаривают, получают желтую пену (3,12 г).

Это вещество подвергают мгновенной хроматографии (2% метанол — дихлорметан), кристаллизуют из эфира — изопропилового эфира и получают бесцветное твердое вещество (1,64 г, 54%), т. пл. 133 — 135 С. Тонкослойная хроматография (2% метанол— дихлорметан) дает единственное пятно, Яг=0,17.

Вычислено, %: С 61,28; Н 6,13; N 13,74.

С26Н31М506

Найдено, %: С 61,33; Н 6,19; N 13,49.

Пример 20. 1-Метилэтиловый эфир (— ) — 3-((диметиламин)карбонил)1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пирим иди н карбоновая кислота °

А. 5-(1-Метилэтил)эфир, 3-(1-1-диметилэтокси-ка рбонил)-5(S)-(метокси кар бан ил)-3 (R)-пирролидинил) эфир 3,4-дигидро-2-$4мето ксифенил)метил)тио)-6-метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиримидиндикарбоновой кис-, лоты.

К раствору 1-метилэтилового эфира,1,4ди гидро-2(((4-метоксифен ил)метил)тио)-6метил-4-(3-нитрофенил)-5- пиримидинкарбоновой кислоты в чистом пиридине (44 мл) при комнатной температуре в азоте добавляют фосген в толуоле (1,3 М, 1; Зэка, 22 мл).

Смесь перемешивают 2 ч, а затем добавляют по каплям раствор метилового эфира 1((1,1-диметилэтокси)карбонил)-4-(транс-гид рокси)-L-пролина (8,6 г, 35,2 ммрль) в чистом пиридине (2,0 мл).

После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре с помощью тонкослойной хроматографии (1:2 этилацетат

24.

1713437

23 — гексан) установлено окончание реакции. тил)-эфир,3-((S)-5-метоксикарбонил-З-пирроДобавляют дополнительное количество ме- лидинил)эфира 1,2,3,4-тетрагидро-б-метилтилового эфира 1((1,1-диметилэтокси)кар- 4-3-нитрофенил-2-тиоксо-3,5-пиримидинбонил)-4-(транс-гидрокси)- :пролина (5,4 г карбоновой кислоты (2,01 г, 3,7 ммоль) в ме-.

22 ммоль) как раствор в пиридине (15 w) 5 таноле (4 мл). Реакцию перемешивают при и реакцию продолжают 24 ч. Разбавляют комнатной температуре. После 16 ч перемеэтилацетатом (100 мл), органический слой шивания РН доводят др 2 с помощью эфирот еляют и и омывают раствором насыщенной хлористоводородной кислоты и смесь ногобикарбонатанатрия(2 X 50мл), вторичным кислым фосфатом натрия ( ф ф (2 50 мл) „10 охлаждают до — 78 С. С помощью фильтРа. водой (2 Х50 мл) сушат над сульфатом маг- ции получают твердое вещество. Иэ маточния, фильтруют, упаривают в вакууме, пол- ной жидкости получены вещества, которые учают пену. Мгновенная хроматография на при соединении дают 1 г (79 );

1000 г двуокиси кремния (1:2 этилацетат— (a)D= — 90,1 (c=1, диметилсульфоксид). гексан) дает желтую пену 9,3 г (58). 15 Г, 1-Метилэтиловый эфир (— )-1,4-дигидБ. 5-(1-Метилэтил)эфир, 3 (5(S)-метокси- ро-2-(((4-метоксифенил)метил)тио)-6-метил карбонил)-3 (R)-пирролидинил)эфир 1, 2, 3, -4-(3-нитрофенил) -5-пиримидинкарбоновой

4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2- кислоты, тиоксо-3,5- пиримидинкарбоновой кислоты. 1-Метилэтиловый эфир (— )-1, 2, 3, 4-тет-5-(1-Метилэтил)эфир, 3-(1-(1,1-димети- 20 рагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил}-2-тиоксолэтокси(карбонил)-5-(3)метоксикарбонил)) 5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,6 ммоль, -3 (R)-пирролидиновый эфир.3,4-дигидро-2- 884 мг) растворяют в сухом тетрагидрофура((4-метоксифенил)метил)тио)-6-метил-4-(3- не и охлаждают до 0 С, Добавляют, по капнитрофенил)-3,5- пиримидиндикарбоновой лям хлорид 4-метоксибензила (1,1 экв 32,9 кислоты (9,3 г, 12,8 ммоль) как раствор в 25 ммоль, 393 мл). Затем удаляют ванну и реадихлорметане (11 мл) добавляют по каплям гирующую смесь перемешивают 2 ч при к смеси трифторуксусной кислоты (26 мл) и комнатной температуре. Затем смесь нагреанизола (2,6 мл) при О С в азоте. вают 16 ч при 65 С. С помощью тонкослойСмесь перемешивают 90 мин при О С и ной хроматографии в смеси ацетона— упаривают в вакууме трифторуксусную кис- 30 гексана в соотношении 35:65 установлено, лоту. Желтый остаток растворяют в дихлор- что Реакция не завершена, к реакционной метане(100мл) и промывают органический смеси добавляют дополнительную порслой водой(50 мл), насыщенным бикарбона- цию хлорида 4-метоксибензила (1,1 экв, том натрия (2 Х50 мл), высушивают надсуль- ",3 MMollb, 393 мл). После нагревания в течефатом магния, профильтровывают, 35 ние 7 ч при 65 С смесь охлаждают до комупаривают в вакууме, получают масло. Масло натной температуре и разбавляют эфиром. растворяют в смеси ацетата гексана — мета- После охлаждения смеси до 0 С получают нола (80;20:1), охлаждаютдо-78 С и обраба- белое твердое вещество. Твердое вещесттывают эфирной соляной кислотой (экв). ф ой соляной кислотой (1 экв). во собирают отсасыванием, промывают

Бледно-желтое твердое вещество собирают 40 эфиром сушат и получают хлоргидрат 1ат в вакууме Получают метилэтилового эфиРа 1,4-дигидРо-2-(((4смесь диастереоизомеров (6 г, 86 ). Свобод- метоксифенил)метил)тио)-6-метил- -(3-ни-4ное основание указанной смеси осво ождают е казанной смеси освобождают Рофенил)-5- пиримидинкарбоновой кислодо отделения хроматографией воздействием ты, 636 мг(49 ). на раствор дихлорметана гидроокисью на- д5 Д. 1-Метилэтиловыйэф р(— }-3,Фд гидб бир ют органический слой в це- Ро-3-((диметиламин)карбонил)-2-K((4-метоклит. Мгновенная хроматография на 1000 г сифенил)метил)тио)- 6-метил-4-(3-нитрофедвуокиси кремния с использованием смеси нил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты. этила цетата — гекса на — метанола в соотноше- Получено . свободное основание хлорнии 60:40:1 и с последующей обработкой тем 50 гидрата 1-метилэтилового эфира 1.4-дигидже растворителем в соотношении 80;20:1 да- Ро-2-(((4-метоксифенил)метил)тио)-6-метил ет два изомера А и B се фракции подкисля- -4-(3-нитрофенил)-5- пиримидинкарбоновой ют эфирной хлористоводородной кислотой кислоты промывкой раствора дихлорметана по мере их получения. Изомер А, 2,01 r (57 ). бикарбонатом натРиЯ. ОРганический слой

l3oMep 8, 2 04 r (58 ). сУшат, фильтРУют, восстанавливают в вакУр. 1-метилэтиловый эфир (— )-1, 2, 3, 4- 55 Уме и полУчают зеленУю пену. Пену (1,66 т т аги о-6-метил-4- 3-нитро енил -2 òè- ммоль, 754 мг) растворяют в сУхом дихлор метане (8,3 мл) и добавляют триэтиламин (5 оксо-5-пиримидинкаРбоновой кислот э в, 8 3 ммоль, 1,2 MR) K смеси добавляют

Метилат натрия в метаноле(2 экв) до- по каплям фосген в толуоле (1;6 экв, бавляют к раствору изомера А 5-(1-метила 2,66 ммоль, 2,0 мл) при poС, После добавле25

1713437 ния удаляют ванну и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 30 мин добавляют диметиламин (избыток 1,66 мл) и смесь перемешивают еще 30 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 5 мл) и промывают 1 н. соляной кислотой (2Х) и насыщенный бикарбонатом натрия (2Х).

Органический слой сушат над сульфатом магния, профильтровывают, восстанавливают в вакууме и получают масло, 586 мг. 10

Мгновенная хроматография на 40 г двуокиси кремния (1;2;этилацетат:гексан) дает чи- стый продукт в виде масла, 355 мг (41%).

Е. 1-Метиловый эфир Н-3-((диметиламин)карбонил)-1, 2, 3, 4 тетрагидро-6-метил4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору 1-метилэтилового эфира ()(3, 4-дигидро-3-((диметиламин)карбонил)-2(4-метоксифенил-метил)тио-6-метил 20

-4-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты в сухом дихлорметане (6,7 мл) при

0 С в атмосфере азота добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (3 экв, 2 ммоль, 349 мг). Смесь перемешивают в течение но- 25 чи, после чего образован осадок. Смесь разбавляют этилацетатом (15 мл) и промывают

1 н. соляной кислотой (дважды), 1 н. гидроокисью натрия (дважды) и водой. Комбинированные органические слои сушат над 30 сульфатом магния, фильтруют, восстанавливают в вакууме и получают 390 мг масла.

Мгновенная хроматография на 39 г силикагель (2:1 этилацетат — гексан) дает продукт в виде масла. Масло оставляет на 48 ч под 35 действием эфира, а затем растирают в порошок и получают белое кристаллическое вещество, 144 мг (55%), т. пл. 152 — 153 С. (a)p=-128,6 (c=1, 2, хлороформ).

Вычислено, %: С 55,38; Н 5,68; N 14,35.

С18Н22Й406

Найдено, %: С 55,41; Н 5,68; N 14,17, Пример 21. 1-Метилэтиловый эфир (+)-3-((диметиламин)карбонил)-1, 2, 3, 4;тетра гидро-б-метил-.4-(3-нитрофен ил)-2-оксо-5

-пиримидинкарбоновой кислоты.

А. 1-Метилэтиловый эфир (+)-1, 2, 3, 4тетра гидро-6-метил-4-3-н итрофенил-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

К раствору изомера B (описанного в 50 п римере 20 Б) 5-(1-метилэтил)эфир, 3-(($)-5метоксикарбонил-3-пирролидинил) эфира 1, 2, 3, 4-тетра гидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-тиоксо-3, 5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,04 г, 3,7 ммоль) в метаноле (18 мл) 55 добавляют метилат натрия в метаноле (1,6 мл, 7,5 ммоль, 2 экв). Реакцию переме шивают при комнатной температуре. Через

16 ч рН доводят до 2 с помощью эфирной хлористоводородной кислоты и смесь охлаждают до 0 С в течение 6 ч. Полученное твердое вещество выделяют фильтрацией.

Из маточной жидкости получают 3 вещества, которые при объединении дают 1,12 г

{89%). (a) о=+85 {с=0,5, диметил-сульфоксид).

Б. 1-Метилэтиловый эфир (+)-1,4-дигидро-2-(((4-метокси-фенил)метил)тио)-6- метил

-4-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.

1-Метилэтиловый эфир (+)-1, 2, 3, 4-тетра гидро-6-метйл-4-(3-н итро фен ил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,6 ммоль, 884 мг) растворяют в сухом тетрагидрофуране и охлаждают до 0 С. По каплям добавляют хлорид 4-метоксибензила (1,1 экв 32,9 ммоль 393 л). Удаляют ванну и реагирующую смесь перемешивают 2 ч при крмнатной температуре. Затем смесь нагревают 16 ч при 65ОС. Тонкослойная хроматография со смесью ацетона — гексана в соотношении 35:65, показывает, что реакция не завершена, поэтому к смеси добавляют дополнительное количество хлорида

4-метоксибензила (0,5 экв, 1,3 ммоль, 176 мл). Через 7 ч при 65 С смесь охлаждаютдо комнатной температуры и разбавляют эфиром. После охлаждения до 0 С получают

Г белое твердое вещество. Твердое вещество выделяют фильтрованием промывают эфиром, высушивают и получают хлоргидрат-1-метил-этилового эфира (+)-1,4-дигидро-2-(((4-метоксифен ил)метил)тио)-6-метил-4-(3-нитрофенил) -5-пиримидин карбоновой кислоты, 493 мг (38%).

В. 1-Метилэтиловый эфир (+)-3, 4-дигидро-3-((диметиламинкарбонил)-2-(((4-метоксифенил)метил)тио)-6-метил-4-(3-нитрофенил)-5- пиримидинкарбоновой кислоты, Свободное основание хлоргидрата 1метилэтилового эфира (+)-1,4-дигидро-2-(((4метоксифенил-метил)тио)-6-метил-4-(3-н итрофенил)-5- пиримидинкарбоновой кислоты получают промыванием раствора дихлорметана бикарбонатом натрия. Органический слой сушат, фильтруют, восстанавливают в вакууме и получают зеленую пену. Пену (0,95 ммоль, 431 мг) растворяют в сухом дихлорметане (4,8 мл) и добавляют триэтиламин (5 экв, 4,75 ммоль). По каплям добавляют 1,3 M фосген в толуоле (1,6 экв, 1,5 ммоль, 662 мл) при 0 С, Затем удаляют ванну и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 30 мин добавляют диметиламин (избы.гок, 0,95 мл) и смесь перемешивают 30 мин, Реагирующую смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают соляной кислотой (дважды), насыщенным раствором бикарбонатом натрия (дважды). Органический слой высушивают

1713437

28 над сульфатом магния, профильтровывают и восстанавливают в вакууме и получают масло. Мгновенная хроматография на 40 г силикагель (1;2 этилацетат — гексан) дает чистый продукт в виде масла, 431 мг (86%).

Г. 1-Метилэтиловый эфир (+)-3-((диметиламин)карбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-и иримидин карбоновой кислоты.

К раствору 1-метилэтилового эфира (+)3, 4-дигидро-3-((диметиламин)карбонил)-2(((4-метоксифен ил) метил)тио)-6метил-4-(3-нитрофен ил)-S-пиримидинкарбоновой кислоты в сухом дихлорметане (8,2 мл) при 0 С в атмосфере азота добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (3 экв, 2,5 ммоль, 424 мг). Реагирующую смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выпадает осадок. Смесь разбавляют этилацетатом (15 мл) и промывают

1 н. соляной кислотой (дважды), 1 н, гидроокисью натрия (дважды) и водой, Комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, профильтровывают, восстанавливают в вакууме и получают масло, 390 мг.

Мгновенная хроматография на 39 г силикагель (2:1 этилацетат — гексан) дает продукт в виде масла (433 мг). Масло оставляют на 48 ч под эфиром, растирают в порошок и получают белое кристаллическое твердое вещество, 254 мг(67%), т, пл. 153 — 155 С, (а) D=112,5 (с=1,1, хлороформ).

Вычислено, ; С 55,38; Н 5,68; N 14,35:

C16H22N 406

Найдено, %: С 55,32; H 5,76; N 14,00.

Пример 22. (+}-Изомер 1-метилэтилового эфира 3-(амин карбонил)-1, 2, 3, 4-тетра гидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5пиримидинкарбоновой кислоты.

Изомеры В 1-метилэтилового эфира (3(S})-1, 2, 3, .4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-2-оксо-3=(((1-фен илэтил)амин) ка рбон ил)-5-пи ри миди н ка рбо новой кислоты (1,7 г, 3,65 ммоль, как в примере 14) в трифторуксусной кислоте (10 мл} нагревают 4 ч при 75 С, Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают растворитель, Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, бикарбонатом натрия и рассолом, Сушат над сульфатом магния, упаривают, получают желтую пену, При кристаллизации из изопропилового эфира получают бесцветное твердое вещество (1,12 г), Перекристаллизация из изопропилового эфира идихлорметана дает аналитически чистый (+)-изомер 1-метилэтилового эфира 3-(аминкарбонил)-1, 2, 3, 4-тетра гидро-6-метил-4-(3-н итро фен ил)-2-оксо

-5-пиримидинкарбоновой кислоты (870 мг), т. пл. 160-161 С. (a) 0=+153 (1 в метаноле).

Вычислено, : С 53,03; Н 5,01; N 15,47, 5 C16H16N406

Найдено, %. С 53,06; Н 5,01; N 15,47.

Пример 23. {+Изомер 1-метилэтилового эфира 3-(аминкарбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-н итрофен ил)-,2-оксо-5-п и10 римидинкарбоновой кислоты.

Раствор изомера А 1-метилэтилового эфира (3(S)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4 3нитрофен ил)-2-оксо-3(((1-фен илэтил)амин) карбонил)-5-пиримидинкарбоновой кисло15 ты (60 мг, 0,13 ммоль, как в примере 14) в трифторуксусной кислоте (10 мл) нагревают

4 ч при 75 С. Реагирующую смесь охлаждают до комнатной температуры, затем упаривают растворитель. Остаток растворяют в

20 этилацетате и промывают водой, бикарбонатом натрия и рассолом. Высушивают над сульфатом магния и упаривают, растворяют в дихлорметане (— )-изомер 1-метилэтилового эфира 3-(-аминкарбонил)-1, 2, 3, 4-тетра25 гидро-6-метил-4-(3-нитрофенил}-2-оксо-5-пи— римидинкарбоновой кислоты (27 Mc}, т. пл, 160 — 161 С (а) в= — 149 (1% в метаноле), Вычислено, %: С 53,03; Н 5,01; N 15,47, C16H18N406

30 Найдено, %: С 53,20; Н 5,12; N 15,11.

Проведены биологические испытания соединений, полученных в условиях предлагаемого способа, Умерщвляют самцов новозелландских кроликов весом 1,9 — 2,4 кг с помощью инъекции пентобарбитала натрия (50 мг/кг) в маргинальную ушную вену. Удаляют грудную аорту и помещают ее в чашку Петри, содер40 жащую холодный раствор Кребса или физиологический раствор солей. Раствор Кребса имел следующий состав, мг-моль: NaCI 111;

KCI 5; КНгР04 1; MgS04 1,2; CaCIz 1,25; D— глюкоза 11,5; МаНСОз 25. Состав физиологического раствора, мг-моль; 140 NaCI, КС!

4,7; NaHPÎ4 1,2; МОРЯ 2 (рН 7,4); СаС!2 1,6;

MgS04 1,2; D-глюкозы 5,6 и Nag EDTA 0,02, Удаляют избыточный жир и ткани и отрезают кольца шириной приблизительно 3 мм, которые разрывают для получения из окружности полосок длиной примерно 1 см.

Полоски подвешивают в мускульной камере с двойными стенками объемом 20 мл

55 под предварительной нагрузкой в 4 г, которая сохранялась в течение периода уравновешивания, составляющего не менее 1 ч.

Температуру в ванне поддерживают на уровне 37 С, раствор Кребса продувают

1713437 30

RR н У О в

„л„л я, 55 смесью 95 Ог и 5 COz, для получения значения рН 7,35. Физиологический рас-. твор продувают чистым кислородом (100

Ог). Полоски стимулируют с помощью 100110 мл моль KCI (эквимолярное замещение 5

NaCI). После достижения устойчивого напряжения в плоском состоянии получают кумулятивные или некумулятивные кривые влияния концентраиии. Сила, сохраняющаяся в присутствии соединения была по отно- 10 шению к зарегистрированным начальным напряжением нормализованной. Определяют значения 1Cso, используя. квадратичную аппроксимацию для логитного преобразования кривых влияния концентрации. Сое- 15 динения растворяют в 95%-ом растворе этанола и добавляют в мускульные камеры в таких количествах, чтобы концентрация этанола в них не превышала 0,01 . В таких концентрациях этанол не оказывает влия- 20 ния на силу сокращения в данном опыте.

Результаты биологических испытаний, подтверждающие сосудорасширяющее действие соединений предлагаемого способа представлены в табл. 1. 25

В испытуемых дозах предлагаемых соединений признаков токсичности не прояв- ляли, они могут быть отнесены к категории малотоксичных. 30

Проведенные испытания показали, что предлагаемые соединения по изобретению малотоксичны и обладают сосудорасширяющим действием.

Кроме того, проведено определение 35 действия предлагаемых соединений на среднее артериальное давление.

Испытываемые соединения применяли к группам из 5 крыс со спонтанной гиперто- 40 нией; вызванной стоматическим введением. Такое испытание предсказывало противогипертоническую активность у человека. Прямое измерение артериального кровяного давления осуществляют через 45

24 ч после введения дозы. Лекарственный препарат вводили в дозе 135 мкмоль/кг, в случаях отмеченных звездочкой (табл. 2) применяли меньшую дозу — 45 мкмоль/кг.

Результаты приведены в табл. 2, 50

Данные представлены в форме наибольшего снижения кровяного давления, которое отмечено.для группы крыс в течение четырех последовательных шестичасовых промежутков наблюдения.

Проведенные испытания показали, что соединения, полученные в условиях предлагаемого способа, малотоксичны, обладают высокой антигипертонической активностью, снижая артериальное давление в большей степени, чем дилтиазол, Формула изобретения

Способ получения производных пиримидина общеи формулы о о

Rg 11

RR>>-С i С-OR х=н яг н где Х вЂ” кислород или сера;

R — водород, Ci-C4-алкил, С1-С4-фенилалкил;

Rp — водород, С1-С4-алкил, алкокси(С1С4)карбонил-(фен ил)ал кил(С1 — C4) или R и R1 взятые вместе с азотом, к которому присоединены, образуют пиперидинил, Rz-С> — С4-алкил;

Вз-С1-С4-ал кил;

Rp — фенил, замещенный нитрогруппой или трифторметильной группой, бензоксадиазол, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что от соединения общей формулы где R-R4 имеет указанные значения, g-ОСНз или — S,-CHz - -ОСНз, отщепляют защитные группы, Приоритет по признакам-

14.03,86 при R-H, С1-С4-алкил; R1 C1—

С4-алкил; Вз-С1-С4-алкил; R4-3-нитрофенил;

Х вЂ” кислород или сера;

09.10.86 при R — Н, С1 — С4-алкил; R1 — Н, Ci — С4-алкил C1 — С4 или R u Ri вместе пикеридинил; Х вЂ” кислород; Вг — С1-С4-алкил, Яз†.

Cl — С4-алкил; R4 З-нитрофенил, трифторметилфенил;

09.02.87 при R — Н, C) — C4-алкил; Я1=Н, C1 — C4-алкил; алкокси (С вЂ” С4)карбонил(фенил)алкил (C> — C4), Х вЂ” кислород; R2 — С1 — C4алкил; R3 — С1 — C4-алкил; R4 — З-нитрофенил, бензоксадиаэол, 32

1713437

Таблица 1

1Сьо (наномолярный

Соединение

Пример

3-((Этиламино)карбонил) — 1,2,3,4-тетрагидро — 6-метил-4(3 — нитрофенил)-2 — тиоксо-5 — пиримидин карбоновая кислота, метиловый эфир

3 — ((Диметиламинс)карбонил) — 1,2,3,4-тетрагидро — 6 — метил-4 — (3 — нитрофенил)-2 — оксо-5-пиримидинкарбоновая кислота, 1 — метилэтиловый эфир

Не испытывались

3000

3-((Ди метил ам и но)ка рбонил)-1,2,3,4-тетра гидро-б-метил—

4 — (3 — нитрофенил)-2 — тиоксо — 5 — пиримидинкарбоновая кислота, этиловый эфир

1,2,3,4-Тетрагидро-б-метил-3((метил(фенилметил)амина) карбонил) — 4-(3 — нитрофенил)-2 — оксо — 5-пиримидинкарбоновая кислота, 1 — метилэтиловый эфир

723

1,2,3,4-Тетрагидро — 6 — метил — 3 — ((метил-амино)карбонил)-4(3 — нитрофенил) — 2-оксо — 5 — пиримидинкарбоновая кислота, 1 — метилэтиловый эфир!

3 — (Аминокарбонил) — 1,2,3,4 — тетрагидро — 6-метил — 4 — (3 — нитрофенил) — 2 — оксо — 5-пиримидинкарбоновая кислота, 1 — метилэтиловый эфир

1,2,3,4 — Тетра гидро — 6 — метил — 4 — (3-нитро-фен ил)-2 — оксо — 3— (1 — пиперидинилкарбонил)-5 — пиримидинокарбоновая кислота, 1 — метилэтиловый эфир

551

1,2,3,4 — Тетра гидро — 6-метил — 3 — (((1-метил-атил)а мино)ка рбонил) — 4 — (3 — нитрофенил)-2-оксо — 5-пиримидинкарбоновая кислота, 1 — метилэтиловый эфир

1,2,3,4 — Тетра гидро-6 — метил-4 — (3-н итрофенил)-2-оксо-3(((фенилметил)амино)карбонил)-5-пиримидин карбоновая кислота, 1 — метилэтиловый эфир

3-((Этил ам и но)ка рбонил)-1,2,3,4-тетра гидро-б-метил-4(3 — нитрофенил)-2 — оксо — 5-пиримидинкарбоновая кислота, 1 — метилэтиловый эфир

10

3 — (Аминокарбонил)-1,2,3,4 — тетрагидро-6-метил — 4 — (3-нитрофенил) — 2 — оксо — 5 — пиримидинкарбоновая кислота, этиловый эфир

3-(Аминокарбонил) — 1,2,3,4 — тетрагидро — 6-метил — 2 — оксо — 4— (2 — (трифторметил)фенил) — 5-пиримидинкарбоновая кислота, этиловый эфир

10 (3(S)) — 1,2,3,4 — Тетра гидро — 6 — метил — 4-(3 — н итрофенил) — 2 — оксо-3(((1 — фенилэтил)-амино) — карбонил) — 5-пиримидинкарбоновая кислота, 1-метилэтиловый э и

Изомер 8 12

Изомер А>1000

3 — ((Диметиламино)карбонил}-1,2,3,4-тетрагидро — 6 — метил Не испытывалась — 4 — (3 — нитрофенил) — 2-оксо-5-пиримидинкарбоновая кислота

1713437

Продолжение табл. 1

3 (3(R))-1,2,3,4-Тетра гидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо- Изомер В 313

3-((1-фенилэтил)амино)карбонил)-5-пиримидинкарбоновая Изомер Я 2770 кислота, 1-метилэтиловый эфир, изомеры А и B

82

164

18

1630

3470

22

1000

23

Продолжение табл. 2

Таблица 2

15

3-(Аминокарбонил)-4-(2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)-1,2,3,4тетрагидро-6-метил-2-оксо-5-пиримидинкарбоновая кислота.,1-метилэтиловый эфир

1,2,3,4-Тетрагидро-б-метил-3(f(1-метил-атил)ами но)ка рбонил)-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновая кислота, (S)-1-метил-2-(метил(фенилметил)амино)этиловый эфир

1,2,3,4-Тетра гидро — 3-(((($)-2-это кси-2-оксо-1-(фенилметил) атил)амин о)карбонил)-6-метил-4-(3-нитрофенил) — 2-оксо-5пиримидинкарбоновая кислота, 1 — метилэтиловый эфир

1,2,3,4 — Тетрагидро-6-метил — 3(((2-(метил-(фенилметил)амино) этил)амино) карбонил)-4(3 — нитрофенил) — 2-оксо-5 — пиримидинкарбоновая кислота, 1-метилэтиловый эфир (— )-3-((Диметилами но)карбонил)-1,2,3,4-тетрагидро — 6-метил

-4 — (3 — нитрофенил)-2 — оксо-5 — пиримидинкарбоновая кислота, 1 — метилэтиловый эфир (+)-3-((Ди метил ам и но)ка рбон ил)-1,2,3,4-тетра гидро-6 — метил—

4-(3 — нитрофенил) — 2 — оксо-5-пиримидинкарбоновая кислота, 1 — метилэтиловый эфир

3-(Амин ока рбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-б-метил-4-(3-нитрофенил) — 2-оксо-5 — пиримидинкарбоновая кислота, 1-метилэтиловый эфир, (+)-изомер

3-(Амин ока рбонил)-1,2,3,4-тетра гидро-б-метил-4-(З-нитро фенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновая кислота, 1-метилэтиловыйэ и, --изоме .

Быстрый изомер > 1000

Медленный изомер 58