Способ получения средства с регулируемым высвобождением активного соединения

 

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается способов получения средства с регулируемым высвобождением актив ного соединения. Цель - обеспечение более ровного выделения целевого продукта . Способ получения средства заключается в распылении нал сердцевиной из двуокиси кремния или стекла активного вещества в смеси этанолч и хлористого метилена, удалении растворителя и нанесении наружного слоя, содержащего этилцеллюлозу, гияроксипрonилметилцеллюлозу, ацетилтрибутилцитрат или этилцеллюлозу и эцетилтрибутилцитс т, при этом в качестве активного вещества используют метопрололСумэрат, или метопрололсукцинат, или натриевую соль ампициллина. табл. с в W

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТ174ЕС-(ИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„1706373 (ч)5 A 61 К ro 22. 9/62

ЮВЦ

793

ОТ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

265,6

ГОСУДАРСТВЕННЬ)Й КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4355516/14 (86) рст/sE 86/00400 (10,09.86) (22) 04,04.88 (31) 8504720-7 (32) 11,10,85 (33) (46) 15 ° 01,92, Бюл ° " 2 (71 ) Акт иебола гет Хессле (SE) (72 ) Ларс-Эрик Ча вид цахлиндер, г(жон Андерс Сандберг, Матс 0ее Иоханссон и 0жон Рльберт Шегрен (SE) (53) 615.45 (088.8) (56) Заявка франц и 4" 2 534 139, кл, А 61 К 9/?2, эпублик ° 13,04,84, (54) СПОСОБ ",ГЛ "- -. - . ",Я Cpi-г гтБ,". C;E;ó

Л)1РУЕМЬМ 2Ь CB0i 0 СНИБМ, KiÈSHÎÃ0

СОЕДИНЕНИЯ (57) Изобретс-ие ".Tíîñèòñÿ к химикофармацевтической ромышленности

Изобретение относится к химикофармацеетичес кой промышленности, в частности к способам получения срелстеа с регулируемым высвобождением активного соединения.

Цель изобретения - обеспечение более ровного выделения целевого продукта.

Пример 1. Серчцевины содержат, г:

Метопрологфумарэт 14440

Хлористый метилен 9618

Эта нол (95io-ный) 3888

Лвуокис ь кремния (0,15-0,25 мм) 375

Полимерный слой солержит, г:

Эт илцеллюлоза касается способов получения средства с регулируемым высвобождением активного соединения, Цель — обеспечение более ровного выделения целевого проr.óêTà, Способ получения средства заключаетсяя в распылении нал сердцевиной из двуокиси кремния или стекла активного вещества в смеси этанола и хлористого метилена, удалении растворителя и нанесении наружного слоя, со1ержащего этилцеллюлозу, гилроксипропигметилцеллюлозу, ацетилт рибутилцитат или этилцеллюлозу и эцетилтрибутиг цит„"т, при этом в качестве активногоого еещес т ва испол ь зуют нет опролол . марат, или метопрололсукцинат, или натриевую соль ампициллина.

4 табл. (10 сП) пксипропилметилцеллюлозэ 58,4

Лцетилтрибутилцитрат 36,0

Хлорист ый метилен 6141

Изопропиловый спирт 1544

В грануляторе с псеедокипящим слоем распыляют метопрололфумарат над сердцевинами из двуокиси кремния с использованием раствора в 951-ном спирте, На 400 г приготовленных таким образом шариков (фракции 0,4

0,63 мм) наносят покрытие B виде раствора полимера, содержащего этилцеллюлозу (10 сП), оксипропилметилцеллюлозу и ацетилтрибутилцитрат, 1706373 путем разбрызгивания раствора ука) занных веществ в хлористом метилене и изопропиловом спирте. Эатеч шариками, снабженными покрытиями, заполняют твердые жела гиноеые капсулы

Примеры 2, 3и 1 (сравнительный), Содержание компонентов в сердцевинах, г, по данным примерам приведено в табл.1.

400

13360

7900

Полимерный слой.

На 400 г гранул (фракции 0,4

0,5 мм) наносят покрытия с использованием композиции, которая включает, г:

Этилцеллюлоэа

Ъ (1O сП) 52,3

Ацетилтрибутилцитрат 8,6

Хлористый метилен 1111

Изопропиловый спирт 218

Опрыскивает метопрололсукцинатом сердцевины из двуокиси кремния, стекла и хлористого натрия с использованием раствора в 95 ;-ном спирте и хл"ристом метилене. На отформованные таким оор эом шарики наносят покрытие с использоеà . еч полимерного раствора, содержащего этилцеллюлоэу (10 сП) и ацетилтрибутилцитрат, растворенные е хлористом метилене и изопропиловом спирте, путем опрыскивания, Регулируемое и почти постоянное выделение актиеноаействующего вещества достигается в том случае, когда это вещество наносят на двуокись кремния или стекло, тогда как при использовании сердцевины иэ растворимого хлористого натрия начальная скорость выделения более высока (см. сравнительный пример 2, е ко- тором в качестве материала сердцевины используют растворимый хлористый калий).

Пример 2 (сравнительный).

Сердцевины содержат, r:

Иетопрололсукцинат 2000

Хлористый калий (0,1-0,2 мм)

Хлористый метилен

Этанол (953-ный)

Полимерный слой.

На 400 г гранул е соответствии

I со сравнительным примером 2 наносят покрытие с испольэова. нем композиции, Включз юще й, г:

Э) илцеллюлоэа (10 сП) 135,3

Сополинер а крилоеой и мета крилоеой кислот с низким содержанием четвертичных а ммониевых групп

Продукт Eudrapit®RS 27,4

4цетилтрибутилцитрат 27,4

Хлористый метилен 4469

Изопропиловый спирт 661

Гранулы приготавливают в соответствии с описанным в предыдущих примерах, Пример ы 4-6, Содержание

15 компонентов в сердцевинах, г, по данным примерам приведено е табл.2.

Полимерный слой.

На 400 г гранул в соответствии

20 с примерами 4-6 наносят покрытие с использованием композиций, содержание компонентов в которых, г, приведено в табл.3.

25 Препараты приготавливают е соответствиии с опи" ннь,м.

8 табл, 4 представлены данные по выделению метопролосукцината в течение 20 ч, Все препараты характеризуются регулируемым выделением лекарства е течение длительного периода времени, П р и и е р 7, Сердцевины содержат, г:

Хлористый магний (гексагидрат) 1100

Этанол (99,5e-ный) 6200 двуокись кремния (0,15-0,30 мм) 400

Полимерный слой содержит, г:

Этилцеллюлоза (50 сП) 533

Хлористый метилен 14107

Изопропиловый спирт 5481

Опрыскивают хлористым магнием (М С1 ) сердцевины из двуокиси кремния с использованием раствора в

99,5Ô-ном этаноле. На 400 г отформованных таким образом шариков наносят покрытие из этилцеллюлозы (50 сП) с использованием раствора в хлористом метилене и изопропиловом спирте, в результате чего получают гранулы, содержащие 347 мг/г МяС1 . При ис55 пытании в лабораторных условиях было установлено, что количество выделившегося лекарства составило 381 по истечении 1 ч, 584 по истечении

2 ч и 821 по истечении 6 ч.

17063 3

15

375 г:

166, 2

22,8

3889

978

40,3

55,5

314,7

1,2 аблетки

39,9 титана р и и е г о. Сердцевины содержат, г:

Ампициллин (натриевая соль) 600

Этанол (95:ь-ный) 894

Очищенная вода 1020

Стекло (0,5 мм) 500

Полимерный слой содержит, г:

Этилцеллюлоза (100 сП) 15

Хлористый метилен 600

Иэопропиловый спирт 150 использованием натриевой соли а мпициллина опрыс кивают сердцевины из стекла с помощью раствора в смеси этанола с водой. Затем на 500 г шариков с ампициглином (натриевая соль) наносят покрытие с использованием полимерного раствора этилцеллюлозы (100 c0) в хлористом метилене и иэопропиговом спирте, При испытании в лабораторных условиях на растворимость было установлено, что шарики выделили 503 содержащегося лекарства по истечении 40 мин.

Пример 9. Сердцевины содержат, г: йетопрололс укцинат 1440

Хлористый метилен 9678

Эт анол < 957-ный ) 3888

Двуокись кремния (0,15-0,25 мм

Полимерный слой содержит

Этилцеллюлоза N-10

Оксипроп 1лметил целлюлоза 39,0

Ацетилтрибутилцитрат

Хлористый метилен

Иэопропиловый спирт добавки для таблеток, г:

Микрокристаглическая целлюлоза

Кукурузный крахмал

Порошкообразная лактоэа

Поливидон

Очищенная вода

Стеарат магния

Покрытия, наносимые на т (12500 шт.), г:

Рксипропилметилцеллюлоза (6 сП) 259,6

Полиэтиленгликоль, 6000

Пигментная двуокис ь

Очи 1енная вода 1356

Пара вин 1,6

Метоllðoëoëñóкциíà TGì îflðûñ кивают сердцевины иэ двуокиси кремния В сооТ ветствии со способом, описанным в предыдущих примерах. На 400 г приготовленных таким образом шариков (фракции 0,4-0,63 мм) наносят покрытие с использованием описанного полимерного раствора. Снабженные покрытиями шарики с метопрололсукцинатом смешивают с добавками в равных пропор ция х, а после доба вле ни я ст еарата магния, О, 1Ф, смес ь высушивают и подвергают прессованию в таблетки.

Затем на эти таблетки наносят покрытие в резервуаре для нанесения покрытия с использбванием описанного полимерного раствора, Очень мелкие частицы (0,15-0,25 мм) из плотной flåóñêèñè кремния, используемой в качест ве материала сердцевины, обусловливают высокое содержание лекарства в мелких отформованных шариках (0,4-0,63 мм), что позволяет уменьшить размер готового препарата.

Олинэковую дозу 190 мг метопрололсукцината (эквивалентную 200 г метопрололтартрата) в препарате с регуr,; руемым вьделением в соответствии с и эобре-:-нием вводили 10 здоровым мужчинам, Концентрацию метопролола в плазме крови сопоставляли с концентрациями в плазме после одинарной дозы в таблетке с постоянным выделен,1ем (Du rul e s ® ), основанной на нерастворимой матрице, содержавшей 200 мг метопрололтартрата. Препарат по изобретению обеспечивает почти постоянный профиль концентрации в плазме крови метопролола, тогда как матричная таблет ка характеризуется высоким пиком концентрации в плазме в течение первых часов после введения в организм, Голученные предлагаемым способом композиции обеспечивают регулируемое и более ровное выделение по сравнению со средством, полученным известным способом.

Формула и э обре т е ния

Способ получения средства с регулируемым высвобождением активного соединения путем нанесения на сердцевину ак1ивного соединения и наружногослоя, отличающийся

1706373

Компонент ы

Пример

/ (сравнительный) Иетопрололс у кцинат

1440

1440

1440

Хлористый метилен

9618

9618

9618

Эта нол (953ный) 3888

3888

3888

Двуокись кремния (0,15

0,25 мм)

Стекло (0,2 мм) 375

375

Хлорид натрия (0,15-0,25 мм) 375

Таблица 2

Компоненты

Пример

1440

1440

Хлористый метилен

9618

9618

9618

Этанол (953-ный) 3888

3888

3888

Двуокись кремния (0,150,2 мм) 375

Двуокись кремния (0,25

0,3 мм) 375

Двуокись кремния (0,4

0,5 мм) 375

° тем, что, с целью обеспечения более ровного выделения целевого продукта, в качестве активного вещества используют метопрололфумарат, или метопрололсукцинат, или натриевую соль ампициллина, растворенные в смеси этанола и хлористого метилена, наносят на сердцевину из двуокиси кремния размером 0,1-0,25 мм или иэ

Метопрололсукцинат 1440 стекла размером 0,2 мм, затем растворитель удаляют сущкой, после нанесения активного вещества получают гранулы размером 0,4-0,63 мм, на которые наносят наружный слой, содержащий этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеплюлозу, ацетилтрибутилцитрат или этилцеллюлоэу и ацетилтрибутилцитрат.

Табли ца 1

1706373

Табли ца 3

Гранулят в соот ветст вии с примером

Компоне нты

Этилцеллюлоза (10 сп) 144,0

187, Z

Э2,2

Оксипропилметилцеллолоза

46,8

36,0

23,0

Ацетилтрибутилцитрьт

26,0

12,8

20,0

Хлористый метилен

4428

3408

2 168

Изопропиловый спирт

1114

858

546 таблнц °

Совокупное внреление в лабораторных условихх метопролола в фосфатном буфере орсе рН 6,8.

Нстолика: прибор 1Г 11 фармакопеи Ыа, лопасть со скоростью вращение 100 об/нмм

Вмаеление, 2, по времени, ч

Конце нтрацил нет опролола в

Натериал с ерс цевн нн г 3

10

12 вариках, «/г

69 74

7i 78

77 &4

98 99

S с0

5 10с

Стекло

) (с ра вннтельннр)

2 (с ра ваттт ел ь н ьаа ) наела

4 1

8 23 32 4О 53 63 73 79 84 87 80 92

619

72 80

62 71

62 68

69 76

48 61

2 3 8

1 2 4 8

4 8 12 17

1З ie гЗ

5З

620

51

54

52

533

Соста вит ел ь 4, Молль

Редактор А,Oi-ap Texpen )(.диды

Корректор A.Îeiðó÷àð

Заказ 206 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раувская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина,101

5

I

5 iOg

5 IO

5 IOt

5 30в

434

703

688

686

12,20

5 32

22 27

28 34

51 65

25 38

38 47

45 55

81 89

2l 34

i9 29

28 37

52 62

56, 64

63 71

93 96

1 1 I

78 81

e4 ее

89 . 92

IОО 100 е4 вв

78 83

74 79

Вг В6