Способ получения 1,3-диметил-8-замещенн01^о—ксантина

О П И С А Й И Е l73786

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз оветскиа

Социалистических

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

Кл. 12р 7pg

Заявлено 21 1Ч.1962 (№ 775039/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 06.Vill.1965. Бюллетень № 16

Дата опубликования описания 24.IX.1965

МПК С 07d

УД К 547.857.4.002.2 (088.8) Государственный комитет по делам изобретений и открытий СССР

Авторы

Иностранцы

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДИМЕТИЛ-8-3АМЕЩЕНН01"О

КСАНТИНА

Подписная группа № 51

Изьестен способ получения производных ксантина по схеме Траубе в две стадии: а) восстановление нитрозогруппы в соответствующем нитрозоурациле до аминогруппы в присутствии ацилирующего агента;

o) замыкание имидазольного кольца обработкой ациламиноурацилоь действием щелочи.

Известный способ является многостадийным. . С целью у.прощения процесса, предложен способ получения 1,3-диметил-8-замещенного ксантина, где в 8-положении стоит Н, алкил, арил, окси, карбоалкокси, свободная или замешенная аминогруппа, заключающийся в одновременном нитрозировании и циклизации

1,3-диметил-4-замещенного аминоурацила, имеющего в сс-положении метиленовую группу, обработкой последнего изоамилннтритом в растворе этилового спирта в присутствии соляной кислоты.

Пример 1. 4,2 г 1,3-диметил-4-метиламиноурацила растворяют в 25 ял этанола и медленно смешивают с 12 лл изоамилпитрита.

Для полного нитрозирования добавляют 3 капли концентрированной соляной кислоты.

Перемешивают реакционную смесь дополнительно в течение 30 л ин, после чего охлаждают смесь льдом. 5-Нитрозосоединение, имеюще красную окраску, отсасывают, промывают спиртом и высушивают. Т. пл, 260 — 262 С, обесцвечивание при 153 С и превращение в производное ксантина.

Красное нитрозосоединение растворяют в

50 лiл ксилола и кипятят с обратным xo;Ioднльнико» в течение 15 лин вплоть до обесцвечивания, После охлаждения выделившийся теофнллин отсасывают и высушивают. Выход составляет 95 — 98%, т. пл. 273 — 274 С (по

10 данным Шпеера и Раймонда, журна;z Американского химического общества 75.! 1411953, т. пл 269 — 270 С)

Пример 2. 4,5 г 1,3-диметил-4-этнламппоурацила растворяют в 35,ил этанола. К по15 лученному раствору медленно llo каплям добавляют 12 ил изоамилнитрита. Для обеспечения полноты нитрозирования добавляют 3 капли концентрированной соляной кислоты.

Перемешивают реакционную смесь 30 агин, 20 после чего оставляют стоять»a ночь в холоglI:tb t 1 i :e. Свет Io-красный осадок, IlepeliIellIBltный с белыми кристаллами, отсасывают и промывают спиртом. Т. пл. 270 — 315 С, ооеспвечивание прн 135 С и превращение в про25 изводное ксантнна. <сСырой» в отношении чистоты продукт (ннтрозосоеднненне и производное ксантина) смешивают с 20 .чл бутанола и нагревают несколько минут до полного обесцвечивання. После перекристаллнзации

Зо из воды: т. пл. 329 С, выход 34% 1,3,8-трнметилксантйна (по Шпееру и Раймбнду, журнал

Американского химического общества, 75, 114/1953, т. пл, 325 С).

Вычислено, %: С 49,5; Н 5,2.

Найдено, %: С 47,4; Н 5,55.

Пример 3. 5 г 1,3-диметил-4-р-гидроксиэтиламиноурацил нитрозируют, как описано в примере 1, 5-нитрозосоединение красного цвета, т. пл. 225 — 230 С, обесцвечивание при

152 С.

Нитрозосоединение перекристаллизовывают из бутанола, причем оно обесцвечивается, переходя в 8-гидроксиметилтеофиллин. Выход

92%, т. пл. 243 — 244 С (cM. Бельштейн, Органическая химия, т. 26, стр. 550, т. пл. 240 С).

Вычислено, %: С 45,7; Н 4,8.

Найдено, %: С 45,48; Н 4,92.

Пример 4. 5,6 г 1,3-диметил-4-Н-бутиламиноурацила нитрозируют как описано в примере 1. Из раствора, имеющего интенсивно фиолетовую окраску, 5-нитрозосоединение не выкристаллизовывалось. По этой причине раствор был упарен в вакууме при 50 С почти досуха. Выделилась желтая кристаллическая масса, которую смешивают с незначительным количеством спирта и затем отсасывают. Т. пл.

223 — 250 С. Сырой 8-Н-пропилтеофиллин перекристаллизовывают из бутанола, т. пл.

263 С, выход 78% (по Шпееру и Раймонду, см. журнал Американского химического общества, 75, 114/1953, т. пл. 258 С).

Вычислено, %: С 54,0; Н 6,35.

Найдено, %: С 54,18; Н 6,46.

Пример 5. 5 г 1,3-диметил-4-изобутиламипоурацила нитрозируют, как описано в примере 1. Отсасывают красные и бесцветные кристаллы, т. пл. 270 в 272 С, обесцвечивание при 132/33 С. Маточный раствор, окрашенный в фиолетовый цвет, отгоняют в вакууме. Получают желто-коричневые кристаллы с т. пл.

275 — 276 С. Обе порции кристаллов смешивают и перекристаллизовывают из бутанола.

Т. пл. 279 С, выход 76,5% 8-изопропилтеофиллина.

Вычислено, %: С 54,0; Н 54,24.

Найдено, %: С 6,35; Н 6,58.

Пример 6. 8 г 1,3-диметил-4-р-диэтиламиноэтиламиноурацила нитрозируют, как описано в примере 1. Поскольку пе выделяется никакого нитрозопроизводного, раствор упаривают в вакууме при 50 С почти досуха.

Полученные желтые кристаллы смачивают небольшим количеством спирта и отсасывают.

Т. пл. 224 †2 С. Очистку проводят перекристаллизацией из этилового спирта. Т. пл. 249—

250 С, выход 71,5% 8-диэтиламинометилтеофиллингидрохлорида.

Вычислено, %: С 47,7; Н 6,68; N 23,2.

Найдено, %: С 48,0; Н 7,1; N 23,66, Пример 7. 5 г 1,3-диметил-4-бензилами15 ноурацила питрозируют, как описано в примере 1. При этом выпадают бесцветные кристаллы, а фиолетовый питрозирующий раствор обесцвечивается. Белое вещество отсасывают, промывают спиртом и высушивают.

Т. пл. выше 360 С, выход 74% 8-фенилтеофиллина (см. Бельштейн, Органическая химия, т. 26, стр. 499, т. пл. выше 300" С).

Вычислено, %: С 61; Н 4,7.

Найдено, %: С 61,2; Н 4,81.

25 П р и м ер 8. 5 г этилового эфира 1,3-диметилурацилил-4-амипоуксусной кислоты нитрозпруют, как описано в примере 1. Фиолетовый раствор по мере перемешивания становится все более светлым, из раствора выде30 ляются кристаллы слабо-розового цвета.

Т. пл. 276 — 277 С. После перекристаллизации из спирта: т. пл. 277 — 279 С, выход 78,8% 8карбэтокситеофиллина.

Вычислено, %: С 47,7; Н4,8; N22,2, 35 Найдено, %: С 48,0; Н 4,9; N 22,26.

Пр едм ет изобретения

Способ получения 1,3-диметил-8-замещенного ксантина, содержащего в 8-положении во40 дород, алкильный или арильный радикал, окси, карбоалкокси, свободную или замещенную аминогруппу, отличающийся тем, что, 1,3-диметил-4-замещенный аминоурацил, содержащий в с.-положении метиленовую группу, нит45 розируют изоамилнитритом в среде этилового спирта в присутствии соляной кислоты.

Составитель Е. Семенова

Редактор А. Новожилов Текред А. А. Камышникова Корректор О. Б. Тюрина сзаказ 2363(10 Гпраж 575 Формат бум. 60 "; 901/в Обьем 0,16 изд. л. Цена 5 коп.

ЦНИИГ1И Государственного комитета по делам изобретений и открытий СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, д. 2