Способ получения производных 3-(бензотиазол-2-илалкил)-4- оксо-3н-фталазин-1-илуксусных кислот или их сложных алкиловых эфиров

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных ЗЧбензотиазол-2-илалкил)-4-оксо-ЗН-фталазин-1-илуксусных кислот или их сложных алкиловых эфиров ф-лы Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных 3-(бензотиазол-2-илалкил)-4-оксо-ЗН-фталазин-1-илуксусных кислот или их сложных алкиловых эфиров, которые действуют в качестве ингибиторов альдозредуктазы, их используют для лечения некоторых хронигде где RI - Н или С1-С4-алкил, R2 - Н или метил, или 1, Ra и R4, одинаковые или различные , - Н/, CI или Вг, трифторметил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксиили нитрогруппа RS и Re, одинаковые или различные, -H,F,CI или Вг, трифторметил, С1-С4-алкил, Ci-C4 алкокси-, С1-С4-ЗЛКИЛТИО- или нитрогруппа. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих способностью ингибировать альдозредуктазу в более низких концентрациях . Получение ведут из соединения ф-лы R-Q, где R2,n, Rs и R4 - указаны выше, RI - Ci - С4-алкил и Q - цианогруппа или группа ф-лы - C(NH)(OR), в которой R - Ci-Gi-алкил, или его аддитивной соли с галоидводородной кислотой и аддитивной соли с галоидводородной кислотой в расплаве или в органическом растворителе при кипячении с обратным холодильником и в случае необходимости получаемый в виде сложного алкилового эфира целевой продукт подвергают гидролизу с получением целевого продукта в котором Ri-H. 1 табл. ческих осложнений, вызванных избыточным содержанием сахара в крови, таких как катаракта , отслоение сетчатки и неврастения. Цель изобретения - получение новых производных оксофталазинилуксусных кислот , обладающих Способностью ингибировать альдозредуктазу в более низких концентрациях. (Л о VI 00 ю о 00 со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ где

R- (5

1 (21) 4355901/04 (22) 08.06,88 (31) 059&99 (32) 09.06.87 (33) US (46) 15.09.91,. Бкв. М 34 (71) Пфайзер Инк (0S) (72) Банавара Лакшмана Милари и Вилльям

Джеймс Зембровски (US) (53) 547.798.6 852.7.07 (088.8) (56) Патент США М 4251528,. кл. 424 250, опублик. 1981.

Европейский патент 0222576, кл. С 07 0 417/06, опублик, 20.05.87. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДН ЫХ 3-(БЕ НЗОТИАЗОЛ-2-ИЛАЛ КИЛ)-4-0 КСО-3 Н-Ф ТАЛА 3 И Н-1-ИЛ УКСУ СН ЫХ

КИСЛОТ ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ АЛКИЛОВ ЫХ

ЭФИРОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 3-(бензотиазол-2-илалкил)-4-оксо-ЗН-фталазин-1-илуксусных кислот или их сложных алкиловых эфиров ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных

3-(бензотиазол-2-илалкил)-4-оксо-ЗН-фталазин-1-илуксусных кислот или их сложных алкиловых эфиров, которые действуют в качестве ингибиторов альдозредуктазы, их используют для лечения некоторых хрони„„.ЯЦ„„1678208 А3 (si)s С 07 0 417/06// А 61 К 31/50 (С 07 0 417/06, 237:32,277:64) 2

0 и — С вЂ” Ой

R=

4 ф

"3 .- Й-cH2 — (сн 1 а Яг где R1 — Н или С -С4-алкил, Вг — Н или метил, h=0 или 1, Яз и R4, одинаковые или различные, — Н,Р Cl или Br, трифторметил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси- или нитрогруппа КБ и Rs, одинаковые или различные, -Н,F CI или Вг, трифторметил, С1-С4-алкил, Ci-C4 алкокси-, С1-С4-алкилтио- или нитрогруппа, Цель— разработка способа получения соединений, обладающих способностью ингибиравать альдозредуктазу в более низких концентрациях. Получение ведут из соединения ф-лы

R-Q, где Вг,n, йз и R4 — указаны выше, R)

C1 — С4-алкил и Q — цианогруппа или группа ф-лы — С(йН)(ОЯ7), в которой R7 - С1-С4-ал- в и кип, ипи его эддигивиой сопи с гэпоидводо- ( родной кислотой и аддитивной соли с галоидводородной кислотой в расплаве или в органическом растворителе при кипячении с обратным холодильником и в случае необходимости получаемый в виде сложного алкилового эфира целевой продукт подвергают гидролизу с получением целевого продукта в котором R<-Í. 1 табл. QO

М ческих осложнений, вызванных избыточным содержанием сахара в крови, таких как катаракта, отслоение сетчатки и неврастения.

Цель изобретения — получение новых производных оксофталазинилуксусных кислот, обладающих Способностью ингибировать альдозредуктазу в более низких концентрациях.

1678208

Пример 1. Этил-3-(5-трифторметилбензо-иазол-2-илметил}-4-оксо-3Н-фталазин1 и/1 а Ll,eTaò.

А, Смесь атил 3-цианометил-4-оксо-3Н5 фталазин-1-илацетата (2,71 г), 2-амино-4трифтор-метил-тиофенол гидрохлорида (2,40 г) и этанола (20 мл) подвергаютдефлегмации в течение 8 ч, Тяжелый осадок, получЕНН ЫИ ПОИ ОХЛажДЕНИИ, ОТДЕЛя К3.

10 фильтрацией и собранное твердое вещество сушат воздухом, чтобы получить целевое соединение (выход 4,3 г; т.пл. I36 С), 15

8, Смесь этил 3-цианометил-4-оксо-3Нфталазин-1-илацетата (0,27 г) и 2-амино-4трифторметилтиофенол гидрохлорида (0,23 г) на. ревают до т,пл, 180"С, котору.о поддержива1от в течение 10 мин, Подвижную

20 жидкость охлаждают, а затем суспендируют в воде, В результате фильтрации смеси получают целевое соединение выход 75%, Пример 2, 3TNn З-(5,7-дифторбензотиазол-2-илметил)-4-оксо-ЗН-фталазин-1илацетат, Смесь атил 3-цианометил--4-оксо-ЗНфталазин-1-илацетата (1,29 г), 2-амина-4,6Дифто 3тиофенол ГИДрохлорида (0,98 Г) и 30 этанола (20 мл) подвергают дефлегмации в течение 6 ч. После охлаждения целевое соединение выпадает в осадок в виде бледножелтого твердого вегцества (выход 1,62 r; т. пл. 115 — 1170С), Пример 3, 3-(5-Трифтормегилбензотиазол-2-илметил-(-4-оксо-3 Н-фтал азин-1- илуксусная кислота.

А, Смесь этил 3-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметил)-4-оксо-3 Н-фталазин-l-илацетата (5,0 г ), метанола (60 мл), тетрагидрофурана (ЗО мл) и 10%-ного водного раствора гидрата окиси калия (20 мл) перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Раствор концентрируют до объема 20 мл, а затем разбавляют водой (50 мл). Полученный раствор подкис-, ляют примерно до рН 4,0 при помощи добавления достаточного количества I0%-ного раствора HCI, Выпавшее в осадок не "îâñåì белое твердое вещество собирают и сушат воздухом (выход 4,8 г; т.пл, 197 98î )

В Смесь атил 3-цианометил-4-оксо-ЗНфГалазин-1-илацетЯта (2,71 Г), 2-амино-4трифтОрметилтиофенОл ГNppoxnop д ( г) и ; анола (20 мл) подвергают дефлегмации в течение ночи. Реакционную смесь охлаждаютдо40 С и в неедобавляюттетрагидрофуран (10 мл) и 5%-ный водный раствор гидрата окиси калия (10 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и растворители удаляют выпариванием. Остаток разбавляют водой (50 мл), а полученный раствор экстрагируют простым эфиром (20 мл), Основной водный слой собирают и подкисляют примерно до рН 4,0 добавлением достаточного количества 10%-ного раствора НС „Осажденное твердое вещество собирают и сушат на воздухе (выход 3,68 г; т.пл, 197- 198OС), Пример 4. 3-(5,7-дифторбензотиазол2-ил метил)-4-оксо-3 Н-фталазин-1-илуксус— ная кислота, Зтил 3-(5,7-дифторбензотиазол-2-илметил)-4-оксо-ЗН-фталазин- 1-илацетат (1,0 r) подвергают гидролизу аналогично примеру

3, А. Получают целевое соединение (т.пл.

1 78о С)

П.р и м е р 5, 3-(5-Трифторметилбензоmason-2-ил атил)-4-оксо-ЗН-фталази и-1-ил уксусная кислота, Смесь этил 3-цианоэтил-4-оксо-ЗН-фталазин-1-илацетата (2,71 r), 2-амино-4-трифторметилтиофенол гидрохлорида (2,29 r) и этанола (20 мл) подвергают дефлегмации в течение ночи, Сырой продукт, полученный после выпаривания этанола, подвергают очистке с использованием хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и тетрагидрофурана (4:1). Полученное белое твердое вещество (0,3 r) используют непосредственно на следующей стадии, которая заключается в растворении этого соединения в этаноле (20 мл), содержащем 5%-ный водный раствор KCI (2 мл), и перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч.

Этанол выпаривают, остаток разбавляют водой (10 мл), экстрагируют простым эфиром (2 х 10 мл) и водный экстракт подкисляютдо рН 2,0. Осажденное твердое вещество собирают, а затем кристаллизуют из этанола (выход 0,12 г, т,пл; 184 — 185 С).

Пример 6, Стадия 1. Гидрохлорид этил-3(этилацетимидат)-4-оксо-ЗН-фталаз— ин-1 ènaöeTaTa, Сухой хлористый водород (в газообразном виде) пропускают в течение 5 мин через раствор 3-цианометил-4-оксо-ЗН-фталазин-1-илацетата (27,1) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) и абсолютном этаноле (5,9 мл). Образовавшийся осадок после того. как реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, отделяют фильтрацией, Получают целевой продукт (13,05 r, т.пл, 208 — 2100С).

1678208

Стадия 2. Этил-3(5-трифторметилбензотиазол-2-илметил)-4-оксо-ЗН-фталазин-1илацетат, Смесь гидрохлорида атил 3-(этилацетимидат)-4-оксо-3К-фталазин-1-илацетата (0,35 r) и 2-амино-5-трифторметилтиофенол гидрохлорида (0,23 г) в толуоле (20 мл) подвергают дефлегмации в течение 16 ч. Полученный при охлаждении осадок кристаллизуют из этанола, в результате чего получают целевой продукт (т.пл. 136ОC).

Аналогично получают соединения примеров 7 — 33, приведенные в таблице, Способность соединений, полученных по предлагаемому способу, ингибировать альдозредуктазу была изучена в опытах in

vitro.

Сравнения проводили с ближайшим аналогом по структуре и действию — 2-(4б ром бен зил)-1,2-ди гидро-1-о ксофтал ази н4-илуксусной кислотой.

Методика испытания in vitro.

Приготовление фермента.

Альдозредуктазу (AP) частично очищают из плаценты человека с помощью модифицированного метода Хаймэна и

Киношиты, описанного для хрусталиков глаз крысы. Свежеполученные плаценты гомогенизируют в 3 объемах 0,1-молярного буферного раствора фосфата калия с рН 7,0, который содержит 5 моль 2-меркаптоэтанола, и вращают в центрифуге в течение 20 мин при4 Сиускорении33000хо(9,8м /с).

Объединенные жидкости над осадком от предыдущих стадий подвергают фракционированию с 30 — 75 -ным сульфатом аммония. Полученные таблетки совместно повторно суспендируют в минимальном объеме буфера и подвергают диализу в течение ночи. Продукт диализа очищают хроматографически на колонке ДЕАЕ-целллюлоза, причем альдозредуктазу элюируют при линейном градиенте хлорида натрия (О— 1 моль/л). Пиковые фракции, содержащие активную альдозредуктазу, объединяют, причем их эликвотные растворы хранят в замороженном состоянии. Эта методика приводит к препарату, обогащенному оолее чем в 30 раз по активности альдозредуктазы, Проведение испытания.

Альдозредуктазу испытывают на бихроматическом клиническом анализаторе "Аббот

Ви-Пи" посредством измерения уменьшения скорости окисления никотинамиддигидропиридина (НАДГП) при 24 С в течение 10 мин при длине волны 340 нм. Единица альдозредуктазы определяется как 1 мкмоль НАДГП, окисляющийся при 25 С эа 1 мин с dl-глицеральдегидом в качестве субстрата. Испытуемые вещества оцениваются при различных концентрациях. Результаты приводятся в виде процента ингибирования контрольной скорости окисления НАДГП, 5 . Условия испытания.

Альдозредуктазу испытывают в 0,25 мл буферного раствора (50 ммоль/л) фосфата калия, рН 7,1, который содержит 400 ммоль/л сульфата аммония, 0,067 ммоль/л

10 НАДГП и 0,5 ммоль/л dl-глицеральдегида.

Добавляют достаточное количество фермента, чтобы обеспечить скорость окисления НАДГП, равную 4 мед. в течение 10 мин, Результаты испытания представлены в

15 таблице (эффективность ингибирующего альдозредуктазу действия выражена в виде молярной концентрации ингибирования на

50%: I Cgp (моля рн), Концентрация ингибирования (на 50%)

20 сопоставляемого соединения — 2-(4-бромбензил)-1,2-дигидро-1-оксофталаэин-4-илу ксусной кислоты — 1,0 10 моль/fl.

-7

Формула изобретения

Способ получения производных 3-(бен25 зотиазол-2-илалкил)-4-оксо-ЗН-фталазин-

-илуксусных кислот или их сложных алкиловых эфиров формулы I

О и

С вЂ” OR1

Р 11 N н-сн -(сн, „- «ф

Rz где Rl — атом водорода или С1-С4-алкил;

35 Вг — атом водорода или метил; п=Оили1;

Йз и R4 одинаковые.или различные,атом водорода, фтора, хлора или брома, трифторметил, Сl-С4-алкил, Cl-C4-алкокси40 или нитрогруппд;

R5 и Кв, одинаковые или различные,атом водорода, фтора, хлора или брома, трифторметил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси-, С1-С4-алкилтио- или нитрогруппа, 45 отличающийся тем, что соединение формулы И

II

R - -1ч-СН -(С 1 > — Ц

3 Р 1 2 2 и а

I где Rz, и, Взи К4имеютуказанные значения Rl — C1-С4-алкил; Q — цианогруппа или группа

55 омлы

Фр — с оят в которой R7 — Cl-С4-алкил, или его аддитивную соль с галоидводородной кислотой подвергают взаимодействию с аддитивной

1678208

И

N- СН2 () R2

IC,(ìîëÿðí.) ° 10 т,лл.

Саецине- Н 3 нение по примеру

205 (разл,)

189-192

2,10

Н Н

1,00

6 -с1

7 -с! н и

Н 5Br Н

214

2, 13

Н ю

7 -Br

192

1,58 н н!

7 -НО .4,57 н н Н

Н 4-С! н

7 -С! 6-Bt Н з,з

8,43

6 -Cl

4,26

5 -сн

5 -F

3,00

7 -ОСН

6 -осн .3

6 -С!

2,79

2,68 н

199

1,50

1,93

160-161 н 5-Er Н

Спожный метиловый зфир

-сн

187-190

1,26

5-Вг

Натриевая соль!

97-198

11з7-188

159-160 (разл.) 1ю7

5,96

4 33

5-SCH> Н

3 и

6,85.

2 t 0-212 182-183

5-С1

5-CF

3 90 сн снз

25

2,60

205

5-С!

3 50

1,80

3,10

4-С!

7 -CF

29

213

-Cl

5-С!

197-198

194-! 95

3,12

7,0 солью с галоидводородной кислотой соединения формулы И!

Й5

Н2!Ч

1-1 со, о 6 где R5 u RB имеют укаэанные значения, в 5 расплаве или в органическом растворителе

R С-OH при кипячении с обратным холодйльником и в случае необходимости получаемый в виде сложного алкилового эфира целевой продукт подвергают гидролиэу с получением целевого продукта, в котором R1 — атом водорода.

155-158

217 (разл. )

206 (разл, )

201-203

204-205

198-202

177-\79

217 (разл.)

124-1 26

217-218

178-18 !