Способ получения 3-(3-пиридил)-1н, 3н-пирроло/1,2-с/тиазол- 7-карбонитрила

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 3-(3-пиридил)-1H, 3H-пирроло (1,2-с)тиазол-7-карбонитрила, который является промежуточным продуктом для получения биологически активных соединений. Цель - повышение выхода целевого продукта. Получение ведут реакцией 2-хлоракрилонитрила с N-формил-2-(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в присутствии кислотного агента. В качестве последнего используют паратолуолсульфохлорид, метансульфохлорид, оксалилхлорид или оксихлорид фосфора. Процесс проводят в дихлорметане или 1,2-дихлорэтане в присутствии триэтиламина. Выход до 40-88%.

. СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (5()5 С 07 D 513/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н AATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 46.1 3287/23-04 (22) 19»01,89 (31) 8800591 (32) 20.01.88 (33) FR (46) 23.11.90, Бюл. ¹ 43 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Аривело Жерар Ражоарисон (FR) (53) 547 ° 82,07(088.8) (56) Европейский патент СССР № 0115979, кл. С 07 D 513/04, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(3 ПИРИДИЛ)

-IH,3H-ПИРР0Л0-(1,2-С)ТИА30Л-7-KAPS0НИТРИЛА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения

3-(3-пиридил)-1Н,ÇH-пирроло(1,2с) тиазол-7-карбонитрила, который является промежуточным продуктом для получения биологически активных соединений, Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта за счет проведения реакции взаимодействия 2-хлоракрилонитрила с N-фор- мил-2-(З.пиридил)-4 тиазолидинкарбоновой кислотой в присутствии триэтиламина и хлорангидрида кислоты такого, как пара-толуолсульфохлорид, метансульфохлорид, оксалилхлорид или оксихлорид фосфора, в дихлорметане или 1,2-дихлорэтане.

Пример 1. К суспензии

4,47.г 3-формил-?(пиридил-3)тиазолипин-4-карбоновой кислоты в 40 см

„„SU„„1609454 А 3

2 к получению 3-(3-пиридил)-IH,ÇÍ-пирроло(1,2 с)тиазол-7-карбонитрила, который является промежуточным продуктом для получения биологически активных соединений. Цель - повышение выхода целевого продукта, Получение ведут реакцией 2-хлоракрилонитрила с N-формил-2 (3-пиридил)-4 тиазолидинкарбоновой кислоты в присутствии кислотного агента В качестве последнего используют паратолуолсульфохлорид, метансульфохлорид, оксалилхлорид или оксихлорид фосфора

Процесс проводят в дихлорметане или

1,2-дихлорэтане в присутствии триэтиламина. Выход до 40-88%» дихлорметана прибавляют 7, 67 r триэтиламина при температуре около 20 С», о

Получают прозрачный светло-желтый раствор. Охлаждают смесь до -65 С, о потом прибавляют по каплям в течение

10 мин 1,84 r оксихлорида фосфора.

Первоначальная суспензия превращает ся в гомогенную смесь красно-фиолетового цета. Перемешивают в течение

1 ч при -65 С, потом быстро.в течео ние 4 мин прибавляют 4,38 г 2-хлоракрилонитрила. Оставляют смесь в течение 1 ч для нагревания да комнатной температуры около ?О С, затем з прибавляют 20 см днхлорм тана и нао гревают лри 40 С в тел<.ние 1 ч °

После охлаждения до к мнатной температуры прибавляют 20 сr " воды и

10 см. водного раствора 0,5 11 гидроксида натрия. Лекантнруют 1 ганичес™ кую фазу и несколько рн .,«трагируют

1609454

20 водную фазу дихлорметаном, Объединяют органические экстракты и сушат над сульфатом натрия в течение ночи.

После фильтрации выпаривают рзство5 ,",итель при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) при 40 С, получают 2,95 г сырого продукта. Этот продукт хроматографируют на колонке аметром 25 мм, содержащей 50 r. силлкагеля (0,063-0,2 мм)» элюируя этилацетатом.Таким образом получают

1,84 r 40 3-(пиридил-З)-1Н,ÇH,пиро- ло(1,2-с)-тиазола- /-"карбонитрила в виде кремовых кристаллов, т» пл, l5

110 С, Пример 2. К суспензии

4,77 г 3-формил-2-(пиридил-3)тиазоли ,Оин-4-карбоновой кислоты в 30 см

1,2-дихлорэтана в присутствии нескольких кристаллов гидрохинона при перемешивании прибавляют по каплям в течение 15 мин 3,1 см триэтиламина

9 „ при температуре около 20 С» Получают гомогенную смесь светло™желтого цве- 25 та. Затем прибавляют в течение 1 ч а

10 мин при температуре около 20 С

2,76 г оксалилхлорида в 10 см

1,2-дихлорэтана, Реакционная. смесь становится гетерогенной охристого цве-30 та. Затем прибавляют в течение 20 мин при 20ОС раствор, содержащий 2 r

2-хлоракрилонитрила, 6,15 см триэтиламина и 10 см 1,2-дихлорэтана.

Затем перемешивают 1 ч при темпера"" туре около 20 С, потом нагревают при

40 С в течение 1:ч. После охлаждения прибавляют 75 см дистиллированной воды, Декантируют органическую фазу, сушат над сульфатом натрия, затем 40 анализируют с помощью высоко эффективной жидкостной хроматографии. Она содержит 2,51 r (55K) 3-(пирйдил-3)-1H,3H-пирроло(1,2-с)тиазол-7-карбо-., нитрила. 45

Пример . 3. В трехгорлой колбе емкостью 50 см3, снабженной холодильником, капельной воронкой, маг". нитной мешалкой, термометром и газометром суспендируют 10 r 3-формил

-2-(пиридил 3)тиазолидин 4 карбоновой кислоты в 15 см дихлорэтана.

Затем прибавляют 4,8 г триэтиламина при 20 С, Получают гомогенный бесцветный раствор» В этот раствор прибавляют по каплям в течение

55 о

50 мин при 25 С и перемешивании смесь 5,23 г метансульфонилхлорида и 17 см." днхлорметана. Затем быстро прибавляют 4,04 г 2-хлоракрилонитрила, потом в течение 1 ч при 20о

35 С 9,35 г триэтиламина и 5 см дихлорметана ° Затем кипятят с обрат ным холодильником смесь в течение

50 мин. После охлаждения гидролизуют

l2 см воды, Декантируют органичес3 кую фазу и экстрагируют водную фазу дихлорметаном, Объединяют органические экстракты и сушат над сульфатом натрия в течение ночи» После фильтрации выпаривают растворитель при пониженном давлении (20 мм рт,ст, о

° ° 1

2,7 кПа) при 20 С. Получают 9 r сырого продукта, который очищают хро матографией на колонке диаметром

4,5 см, содержащей 100 r силикагеля (0,063-0,2 мм), элюируют смесью этил ацетата и дихлорметана. Таким образом получают 7,10 (82,5Х) 3-(пиридил-3)-1H,ÇH-пирроло-(1,2-с)тиазол-7-карбонитрила в виде светло.-бежевых кристаллов,:т, пл, 108 С, Пример :4. К суспензии 10 г

3-формил-2-(пиридил-3)тиазолидин-4 êàðá0íoâîé кислоты в 15 см ди хлорметана прибавляют 4,67 r триэтиламина при температуре около 20 С.

Получают прозрачный светло-желтый раствор. Этот раствор прибавляют по каплям в течение 1 ч при 40 С к смеси 8,8 г тозилхлорида в 17 см див хлорметана, Реакционная смесь становится гомогенной красно-оранжевого цвета. Быстро прибавляют 4,10 г

2-хлоракрилонитрила, потом реакционную смесь кипятят с обратным холо дильником, потом, поддерживая кипение реакционной смеси, прибавляют

9,37 г триэтиламина, Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще 1 ч 25 мин» После охлаждения до комнатной температуры гидролизуют реакционную смесь 12 см воды, Декантируют органическую фазу и экстрагируют водную фазу дихлорметаном

Объединяют органические экстракты и сушат над сульфатом натрия в течение ночи. После фильтрации растворитель выпаривают при пониженном давле нии (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 20 С, Получают 11,11 r сырого продукта, ко» торый очищают хроматографией на колонке диаметром 4,5 см, содержащей

100 r силикагеля (0,063-0,2.мм), элюируют смесью этилацетата и ди хлорметана Таким образом получают

8, Зб г (88,4/) 3 (пиридил-3)-1Н,ÇH

09454

N SСоставитель И Бочарова

Техред М.Ходанич Корректор В.Гирняк

Редактор М,Бланар

Заказ 3627 Тираж 314 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Проиэводсгвенно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул . Гагарина,101

5 !6

-пирроло(1,2-с)-7-карбонитрила в ви. де светло бежевых кристаллов, .т пл

110 С»

Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить выход соеди нения (I) с 15 до 40-887..

Формула изобретения

Способ получения 3-(3-пиридил)

1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)тиазол-7-карбонитрила формулы CN взаимодействием 2-хлоракрилонитрила с N-формил-2-(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в присутствии

5 кислотного агента, о т л и ч а ю ™ шийся тем, что, с целью повьппения выхода целевого продукта, в качестве кислотного агента используют пара-толуолсульфохлорид, метансуль фохлорид, оксалилхлорид или оксихлорид фосфора и процесс ведут в ди хлорметане или 1,2-дихлорэтане в присутствии триэтиламина.