Способ получения производных 1н, 3н-пирроло-[1,2-с]-тиазола в виде рацематов или оптически-активных изомеров

 

Изобретение касается получения гетероциклических веществ , в частности, производных 1Н, 3Н-пирроло-[1,2-с]-тиазола общей формулы @ где AR - нафтил или метилнафтил, или AR- пиридил, монозамещенный галогеном, CN<SB POS="POST">3</SB>, СН<SB POS="POST">3</SB>О, метокси группой или дизамещенный СН<SB POS="POST">3</SB>, оказывающих тормозящее действие по отношению к PAF - ACETHER, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых, более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией амина AR-NH<SB POS="POST">2</SB> с рацемическим или оптически-активным хлорангидридом 7-хлорформил-3-(3-пиридил)-1Н, 3Н-пирроло-[1,2-с]-тиазол-хлоргидратом с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или оптически-активного изомера. Новые вещества малотоксичны, LD<SB POS="POST">50</SB> = 300-900 мг/кг.

(5ц 4 С 07 D 513/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I,.; ".0I3IIÛ

qf1;"т;;;:,", ЛЫЖ

ЕнА

К ПАТЕНТУ

СО- NH — А

Ю:д-

СОЖН-Ar р Ф у 4 -й. 4 СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

flQ ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР 1 (21) 4202824/23-04 (22) 02.07.87 (31) 8609729 (32) 04.07,86 (33) FR (46) 23.09.89.Бюл. В 35 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Хан-Луи Фабр, Клод Бам и Даниель Лаве (FR) (53) 547.789.4.07(088.8) (56) EP Р 0115979, кл. С 07 D 5 13/04, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1Н,ЗН-ПИРРОЛО- j1 2-с1 -ТИАЗОЛА В ВИДЕ

РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ИЗОМЕРОВ (57) Изобретение касается получения гетероциклических веществ, в частности производных 1Н, ЗН-пирроло- C1,2-с1-тиазола общей формулы

Изобретение относится к получению новых производных 1Н,ЗН-пирроло— f1 2-c)-тиазола общей формулы где Ar — пиридил, моноэамещенный галогеном, метилом, зтилом, метоксигруппой или дизамещенный метилом, или нафтил, незамещенный или замещенный метилом, Л0„„ 1510719 А3 где Ar — нафтил или метилнафтил, или

Ar — пиридил, монозамещенный галогеном, СН, СН О, метоксигруппой или дизамещенный СН, оказывающих тормозящее действие по отношению к PAFacether, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения создание новых, более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией амина

Ar-NH с рацемическим или оптически активным хлорангидридом 7-хлорформил-3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пирроло— 1,2-с1-тиазол-хлоргидратом с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или оптически активного изомера. Новые вещества малотоксичны, LD - = 300-900 мг/кг. в виде рацематов или оптически активных иэомеров, оказывающих определенное тормозящее действие по отношению к PAF-acether.

Цель изобретения. — получение новых соединений, оказывающих определенное тормозящее действие по отношению к PAF-acether при более низких дозах и имеющих слабую токсичность.

Пример 1. К раствору 3 ° 9 г

2-амико-6-хлорпиридина и 6,1 г триэтиламина в 200 см диоксана, нагре3 о того до 60 С, добавляют за 5 мин о при температуре 60-68 С 9 r 7-хлорформил-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло1510719 почи натрия и 2 раза 300 смз дистиллиров анной воды, затем сушат на бе зводном сульфате магния, добавляют . 0,5 r обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 50 С.

Таким путем получают 11,4 r сырого

10 продукта, который растворяют в 70 см кипящего 1-бутанола, Полученный раствор добавляют к 0,5 r обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждао ют до температуры около 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза

45. см 1-бутанола, 2 раза 50 см эта3 нола и 3 раза 90 см простого диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт ° ст., 2,7 кПа) при температуре около 20 С в присутствии калия в таблетках. Таким путем получают 5,3 г N-(6-фтор25

-2-пиридил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло Г1,2-c)-òèàçoëêàðáoêñàìèäà в форме кристаллов бежевого цвета с точкой плавления 198 С.

Прим е р 3, К раствору 2,2 г

2-амино-6-пиколина и 4,05 r триэтиламина в 130 см диоксана, нагретого

3 о до температуры около 60 С, добавляют за 5 мин при температуре 60-66 С, 7-хлорформил-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН35 -пирроло (1,2-с -тиазолхлоргидрата.

Полученную суспензию нагревают при о перемешиванни прн температуре I 00 С в течение 7 ч 30 мин, затем перемео шивают при температуре около 20 С в

f1, 2-с)-тиазол-хлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании до 100 С в течение 5 ч о о

45 мин, затем перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт, ст., 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Остаток растворяют в

500 см хлористого метилена. Полученный раствор промывают 2 раза 300 см

3 дистиллированной воды, 2 раза

300 см водного раствора 2н. щелочи натрия и 2 раза 300 см дистиллиро3 ванной воды, потом сушат на сульфате безводного магния, присоединяют

0,5 r обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре а около 50 С. Таким путем получают

9,5 г сырого продукта, который растворяют в 140 см кипящего 1-бутанола. Полученный раствор добавляют к

0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии.

Фильтрат охлаждают до температуры о около 4 С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 30 см 1-бутанола 3 и 3 раза 150 см простого диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 20 С в присуто ствии калия в таблетках. Таким путем получают 5,6 г N-(6-хлор-2-пиридил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло (1,2-с —

-7-тиазолкарбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления 186 С.

Пример 2. К раствору 4,5 г

2-амино-6-фтор-пиридина и 8,1 r триэтиламина в 250 см диоксана, нагретого до температуры около 60 С, доо бавляют в течение 5 мин при температуре 60 †. 70 С 12 r 7-хлорформил-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло 1,2-с)-тиазол-хлоргидрата. Полученную сус.-, пензию нагревают до температуры около 100 С в течение 6 ч 45 мин, b о затем перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст., ° ф

2,7 кПа) при температуре около 60 С.

Полученный остаток растворяют в

500 см хлористого метилена и полученный раствор промывают 2 раза

300 см дистиллированной воды, 2 раза 300 см водного раствора 2н. щетечение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при. температуре около 60 С. Остаток растворяют в 300 см о 3 хлористого метилена и полученный раствор промывают 2 pG3a 300 см дистиллированной воды, 2 раза 300 см водного раствора 2н. щелочи натрия и 2 раза 300 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магния, добавляют 0 5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Таким образом получают 5.6 r сырого продук-, та, который растворяют в 60 см кипящего ацетонитрила. Полученный раствор присоединяют к 0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтру5 15107 ют в горячем состоянии. Фильтрат охо лаждают до температуры около 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают

2 раза 20 см ацетонитрила, охлажден3

0 ного до температуры около 4 С, потом

2 раза 50 см простого диэтилового

3 эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 20 С в присутствии калия в таблетках. Таким путем получают 2,5 r Ж-(6-метил-2-пиридил)-3— (З-пиридил)-1Н,ЗН-пирролî fl;2-с)-7-тиазолкарбоксамида в форме кристаллов светло-бежевого цвета с точкой плавления 162 С °

Пример . 4. К раствору 2,5 г

2-амино-6-метокси-пиридина и 4,1 г триэтиламина в 80 см диоксана, наг- 20 0 ретого до температуры около 40 С, добавляют. за 15 мин при температуре около 40 С 6 г 7-хлорформил-3-(3-пио ридил)-1Н,ЗН-пирроло Г1,2-cj-тиазол-хлоргидрата. Полученную суспензию 25 нагревают при перемешивании при температуре около 100 С в течение 6 ч, о затем перемешивают при температуре около 20 С в течение !2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном дав- 30 лении (20 мм рт.ст °, 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Остаток расто воряют в 300 см хлористого метилена

3 и полученный раствор промывают 2 раза 200 см дистиллированной воды, 2 раза 200 см водного раствора 2н. щелочи натрия, и 5 раз 500 см дистиллированной воды, потом сушат на безводном сульфате магния, присоединяют

0,5 г обесцвечивающего древесного 4р угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Таким образом получают 5.6 г продукта которыи подвергают хрома 45 тографии на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0.04 — 0,063 мм). Элюируют смесью этилацетата и метанола (95-5 по объемам) при давлении 0,4 бар (41 кПа), отбирая фракции 75 см . Первые девять

Я фракций удаляют. Следующие шесть фракций соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст, о

2,7 кПа) при температуре около 50 С.

Таким образом получают 3,6 г сырого продукта с точкой плавления 151 С. з

Этот продукт растворяют в 50 см кипящего этанола. Полученный раствор

19 6 присоединяют к 0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют в горячем состоянии. Полученный фильтрат

Ф охлаждают до температуры около 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 10 см этанола, охлажденного до

3 температуры около 4 С, и 2 раза 20 см

0 простого диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.," 2 ° 7 кПа) при температуре около 20 С в присутствии калия в таблето ках. Таким образом получают 3 г N— (6-ме ток си-2-пиридил) -3- (3-пиридил)—

-1Н,ЗН-пирроло 1,2-с1-7-тиазолкарбоксамида в форме белых кристаллов с точО кой плавления 154 С.

Пример 5. К раствору 2,9 r

1-нафтил-амина и 4,1 г триэтиламина в 100 см диоксана, нагретого до темо пературы около 60 С, добавляют за о

5 мин при температуре 60 - 65 С 6 г

7-хлорформил-3- (3-п иридил) -1Н, ЗН-пирроло 1.1,2-с)-тиазол-хлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перео мешивании при температуре около 100 С в течение 5 ч, затем перемешивают о при температуре около 20 С в течение

16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 60 С.

Полученный остаток растворяют в °

300 см хлористого метилена и полученный раствор промывают 2 раза

200 см3 дистиллированной воды, 2 раза 200 см водного раствора 2н. щело- . чи натрия и 2 раза 200 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магния, присоединяют

0,5,г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст., 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Таким образом получают 7,5 r сырого продукта. Этот продукт растворяют в 50 см кипящего этанола. Полученный раствор присоединяют к 0,5 r обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около

4 С в течение 16 ч. Появившиеся крис-, таллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 20 см этанола, 3 раза

90 см простого диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кЧа) при температуре около 20 С в присутствии таблеток калия. о

Таким путем получают 3,9 r продукта

1510719 с точкой плавления 135 C, 3,7 г этого продукта растворяют в 55 см кипящего изопропанола. Полученный раствор фильтруют в горячем состоянии.

Фильтрат охлаждают до температуры около 4 С в течение 16 ч. Появившиео ся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 10 см иэопропанола, затем 3 раза 45 см простого ди- 10 этилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) о при температуре около 20 С в присутствии таблеток калия. Таким путем получают 3,3 r N-(1-нафтил)-3-(3-пи- 15 ридил)-1Н,ЗН-пирроло 1,2-с1-7-тиаэолкарбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления

136 С, Пример 6. К раствору 2,6 r

2-амино-4-хлор-пиридина и 4,05 r триэтиламина в 150 см диоксана, нагрео того до температуры около 67 С, добавляют за 15 мин при температуре около 67 С 6 г 7-хлорформил-3-(3-пиа 25 ридил) -1Н, ЗН-пирр оло Р1, 2-c) -ти азолхлоргидрата Полученную суспензию нагревают при перемешивании до температуры около 100 С в течение 7 ч о

30 мин, затем перемешивают при температуре около 20 С в течение 16 ч.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) о при температуре около 60 С. Остаток растворяют в 350 см хлористого ме- 35 тилена. Полученный раствор промывают

2 раза 200 см дистиллированной воды, 2 раза 200 см водного раствора

1н. щелочи натрия и 3 раза 300 см

3 дистиллированной воды, затем сушат 40 на безводном сульфате магния, добавляют 0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.", 2,7 кПа) при температуре около 50 С.

Таким путем получают 5 г сырого продукта, который растворяют в 200 см кипящеro ацетонитрила. Полученный раствор соединяют с 0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4 С в тео чение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза- 10 см ацетонитрила, охлажденного 55 до температуры около 4 С, и 2 раза о

20 см простого диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа), при темпера туре около 20 С в присутствии таблеток калия. Таким путем получают

2.6 r N-(4-хлор-2-пиридил)-3-(3-пиридил) -1Н, ЗН -пирр оло 11, 2-с) -7-тиа золкарбоксамида.в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления

190 С.

Пример 7, К раствору 2,45 г

2-амино-6-этил-пиридина и 4,05 r триэтиламина в 150 см диоксана, нагретого до температуры около 68 С, добавляют за 5 мин при температуре о между 68 и 75 С, 6 г 7-хлорформил-3— (3-пиридил) -1Н,ЗН-пирроло Г1, 2-с -тиазол-хлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании о до температуры около 100 С в течение

6 ч 15 мин, затем перемешивают при о температуре 20 С в течение 16 ч.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 60 С. о

Остаток растворяют в 300 см хлористого метилена. Полученный раствор промывают 2 раза 300 см дистиллиро3 ванной воды, 2 раза 300 см водного раствора 2н. щелочи натрия и 2 раза

300 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магния, присоединяют 0,5 r обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Таким путем получают 6,5 r сырого продукта, который,растворяют в 75 см кипящего ацетонитрила. Полученный раствор соединяют с 0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4 С в течение

16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза

10 см ацетонитрила, охлажденного до температуры около 4 С, 3 раза

90 смз простого диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) при температуре около 20 С в присутствии таблеток калия. Таким путем получают

2,3 r N-(6-этил-2-пиридил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло C1 2-c) -7-тиазолкарбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления

150 С.

Пример 8. К раствору 3,9 r

3-метил-1-нафтиламин-хлоргидрата и

6,1 г триэтиламина в 200 см диокса1510719 на, нагретого до температуры около

70 С добавляют за 5 мин при темпераУ о туре 70 — 76 С 6 r 7-хлорформил-3-(З-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло (1,2-с)-тиазол-хлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании о до температуры около 100 С в течение

7 ч, затем перемешивают при темперао туре около 20 С в течение 16 ч. Раст- 10 воритель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при о температуре около 60 С. Остаток растворяют в 500 см хлористого метиле3 на и полученный раствор промывают

2 раза 400 см дистиллированной воды, 2 раза 400 см водного раствора ,2н. щелочи натрия и 2 раза 400 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магния, добав- 20 ляют 0.5 r обесцвечиваюцего угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.;

2,7 кПа) при температуре около 60.оС °

Таким путем получают 7,6 г продукта, 25 который хроматографируют на колонке .диаметром 6 см, содержащей 480 r двуокиси (0 02-0,045 мм). Элюируют смесями этилацетата и циклогексана при давлении 0.4 бар (41 кПа). от- 30 бирая фракции 200 см . Первые 14

3 фракций, поступивших от элюирования смесью этилацетата и циклогексана (80-20 по объемам), удаляют. Следующие 11 фракций, поступивших от элюирования смесью этилацетата и циклогексана, (80-20 по объемам) и семь следующих фракций, поступивших от элюирования этилацетатом, соединяют и концентрируют досуха при понижен- 40 ном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) о при температуре около 60 С. Таким образом получают 6,8 г сырого продуко та с точкой плавления 170 С. Этот

3 продукт растворяют в 50 см кипящего <5 ацетонитрила. Полученный раствор соединяют с 0,5 r обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии. Полученный фильтрат о охлаждают до температуры около 4 С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 30 см ацетонитрила и 3 раза 90 см простого диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст °, 2,7 кПа) при о температуре около 20 С в присутствии таблеток калия. Таким путем получают

3,5 r N-(3-метил-1-нафтил)-3-(3-пиридил) -1Н, 3Н-пирр оло (1, 2-с) -7 — тиазолкарбоксамида в форме кристаллов бледно-желтого цвета с точкой плавления 172 С.

Пример 9. К раствору 2,15 г

2-амино-4-метил-пиридина и 4,05 г триэтиламина в 100 см диоксана, нагретого до температуры около 65 С, добавляют за 20 мин при температуре

65 — 72 С 6 г 7-хлорформил-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло (1,2-с1-тназолхлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температуре около 100 С в течение 5 ч д

45 мин, затем перемешивают при температуре около 20 С в течение 16 ч.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Остаток о растворяют в 250 см хлористого меЗ тилена. Полученный раствор промывают

100 см дистиллированной воды, затем

100 см водного раствора 4н. щелочи натрия и 3 раза 450 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магния,,добавляют 0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2.7 кПа) при температуре около 50 С.

Таким образом получают 4,8 г сырого продукта, который растворяют в 50 см кипящего BI1етонитрила, Полученный раствор присоединяют к 0,5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии, фильтрат охлаждают до температуры около о

4 С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промы3 вают 2 раза 10 см ацетанитрила, охо пажденного до температуры около 4 С, потом сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2.7 кПа) при температуре около 20 С в присутствии таблеток калия. Таким путем получают

1,5 г N- (4-метил-2 — пиридил) — 3- (3-пиридил) — 1Н, ЗН-пирр оло (1, 2 — с3 -7-ти азолкарбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления

163 С.

Пример 10 ° К раствору 4,3 г

2-амино-4-метилпиридина и 8,1 r триэтиламина в 300 см диоксана, нагрез о того до температуры около 60 С, добавляют за 5 мин при температуре

65 — 72 С 12 г хлорангидрида хлоргидрата (+) 3-(3-пиридил) — 1H,3H-пирроло 1,2-с -/-тиазолкарбоновой кисло1510719

12 ты. Полученную суспензию нагревают при перемешивании до температуры око-. ло 100оС в течение 7 ч, затем перео мешивают при температуре около 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Остаток растворяют в

500 см хлористого метилена ° Получен- 1р з ный раствор промывают 2 раза 300 см з дистиллированной воды, 2 раза 300 см водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 2 раза 300 см дистиллированной воды, затем сушат на 15

1безводном сульфате магния, добавляют

0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре 20 около 60 С. Таким путем получают

13,3 г сырого продукта, который растворяют в 140 см кипящего ацетонитз рила. Полученный раствор соединяют с

0,5 r обесцвечивающего древесного 25 угля и фильтруют в горячем состоянии.

Фильтрат охлаждают до температуры о около 20 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 75 см ацетонитри- 30 з ла и 3 раза 90 смЗ простого диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 20 С в присутствии таблеток калия. Таким путем получают 3,1 г (+) N-(4-метил-2-пиридил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирролоt.1,2-с3-7-тиаэол-карбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления 174 С.

Го

f = +82 0,9; (с = 1,09 диметилформамид) .

1.

Пример 11. К раствору 2,4 r

2-амино-4 6-диметил-пиридина и 4 1 r 45

Э

t триэтиламина в 100 см диоксана, наг-

0 ретого до температуры около 60 С, .добавляют за 25 мин при температуре

60 .— 70 С 6 г 7-хлорформил-3-(3-пиридил) -1H,.ÇÍ-пирр оло (1, 2-с) -тиа зол-хлор-50 гидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании до температуры около 100 С в течение 5 ч 30 мин.

Затем перемешивают при температуре около 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при о температуре около 50 С, Остаток растворяют в 400 см хлористого метилена. з

Полученный раствор промывают 100 см дистиллированной воды, 2 раза 200 см водного раствора 1н. щелочи натрия и 3 раза 300 см дистиллированной

3 воды, затем сушат на безводном сульфате магния, присоединяют 0,5 г обесцвечивающего древесного угля, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст,, 2,7 кПа) при температуре около о

50 С. Таким путем получают 6,3 r сырого продукта, который растворяют в

140 см кипящего ацетонитрила. Полу3 ченный раствор присоединяют к 0.5 г обесцвечивающего древесного угля и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около о

20 С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 20 см ацетонитрила, ох3 лажденного до температуры около 4 С, 0 потом сушат при пониженном давлении (20 Мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 20 С в присутствии таблео ток калия. Таким образом получают

3,9 r N-(4,6-диметил-2-пиридил)-3†(З-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло j1,2-с)-7-тиаэолкарбоксамида в форме белых кристаллов с точкой плавления 171 С, Полученные соединения оказываются активными при тормозящих концентрациях (С1уо), составляющих между

1 и 1000 нМ в тесте на антагонизм фиксации (Н) 0-1-октадецил-0-2-аце3 тил-nS-3-глицерофосфорилхолина (PAFтритированный acether) на рецепторных центрах тромбоцитов.

Методика испытаний. Препарат из разбавленных тромбоцитов кролика.

Кроликам мужского пола весом приблизительно 2,5 кг делают прокол ушной артерии. Кровь помещают в смесь лимонной кислоты (1,9 ммоль), трехнатриевого цитрара (9 ммоль), первичного кислого фосфата натрия (1,75 ммоль) и декстрозы (5,6 ммоль).

Кровь центрифугируют при 150 г в течение 20 мин при 15 С, получая плазо му, насыщенную тромбоцитами (PRP).

Эту плазму центрифугируют при

1000 r в течение 15 мин при 15 С.

Полученный таким путем тромбоцитный осадок промывают первый раз раствором

Тирода (модифицированным), содержащим 0,35 сывороточного альбумина быка (BSA). 2 ммоль NgC1,0,2 ммоль

ЕСТА, затем раствором Тирода без

ЕСТА. Тромбоциты образуют суспензию

13.1510719 х Б у ) 35

Ar — NH< е

C0C) (-N

Составитель И.Бочарова

Техред Л.Олийнык Корректор Н.Борисова

Редактор А.Козориз

Заказ 5832/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101 в опытном буферном растворе (буферный раствор A), имеющем следующий состав, ммоль: NaC1 140; КС1 2.7, NaH 12, буферный раствор трис, НС1 1О; декстроза 6,2 и BSA 0,25K. Конечная концентрация суспензии регулируется до 4 х л10 тромбоцитов/см при помощи этов го буферного раствора.

Осуществление теста. В пробирку объемом 5 см вводят последовательно з опытный буферный раствор А, испытуемое вещество, PAF-тритированный

acether (0,5 ммоль — удельная активность: 80 дюйм /ммоль) и тромбоциты, изготовленные как описано вьппе (0,5

« 10 тромбоцитой), чтобы получить

3 конечный объем 0 5 см, и оставляют смесь для инкубирования в течение о

1 ч при 20 С. Затем добавляют 2 см буферного раствора А, охлажденного

0 до 4 С, быстро фильтруют содержимое пробирки на фильтре ВАТМАН ПФ/Ц и очень быстро прополаскивают пробирку

3 раза 2 см буферного раствора А, 3 о охлажденного до 4 С. Фильтр сушат и помещают в колбу, содержащую 4.5 см

3 жидкого сцинтиллятора КЕАЭУ $0ЬУ, и измеряют радиоактивность при помощи универсального счетчика RACK ВЕТА

1218. NKB. Таким путем определяют общую соединенную радиоактивность.

Удельную фиксацию тритированного

PAF-acether определяют, вычитая из общей соединенной радиоактивности радиоактивность, остающуюся на фильтре после добавления 10 ммоль N-(3-метоксифенил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирролоГ1,2-c)-7 -тиазолкарбоксамида. Для каждого продукта, который испытывают, воспроизводят опыт 3 раза при возрастающих концентрациях, достигающих от 10 до 10 моль.

Графически определяют С1уо для каждого продукта анализом log Probit кривой торможения.

Предлагаемые соединения смещают

PAF-acether no его месту связи. Следовательно, они вступают в соперничество с ним и являются антагонистами один к другому. Известные пирро5 лотиазолы оказывают тормозящее действие по отношению к PAF-acether, но предлагаемые продукты фиксируются на рецепторах тромбоцитов при более низких дозах и, следовательно, более пригодны для торможения эффектов

PAF-acether °

Полученные соединения имеют слабую токсичность. LD при оральном введении равны 300-900 мг/кг у мыши.

Формула изобретения

Способ получения производных 1Н, ЗН-пирроло- 1,2-с)-тиазола формулы

C0NH — Ar

25 где Ar — пиридил, монозамещенный галогеном, метилом, этилом, метоксигруппой или дизамещенный метилом, или нафтил, 30 не замещенный или замещенный метилом, в виде рацематов или оптически активных изомеров, о т л и ч а ю щ и и - с я тем, что амин формулы где Ar имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с рацеми40 ческим или оптически активным хлорангидридом кислоты формулы с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или оптически активного изомера.