Способ получения ы-

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

Кл. i2p, 7гз

12Ц.. бог

Заявлено 10ХП.1963 r. (№ 846321/23-4) МИ13, С (17с1

С 07с

Государственный комитет по делам изобретений и открытий СССР

Опубликовано 13ХП1.1964 г, Бюллетень ¹ 15

УДК

Дата Опубликования описания 19Л 111.1964

Лвторы изобретения

Е. Д. Каверзнева, В. К. Зворыкина и В. В. Кисилева

Институт органической химии AH СССР

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(б-ПУРИЛ)-ТИОАЩЕТИЛАМИНОКИСЛОТ И ИХ ЭФИРОВ

Подписная группа 45

Предложен способ получения Х- (6-пурил)тноацетиламинокислот действием на 6-меркаптопурин N-хлорацетиляминокислотами.

Процесс ведут в водной среде в присутствии щелочных агентов (NaOH, Na CO>, NaHCO3, (СзН:)з1! и др.) путем кратковременного нагревания реагентов (10 — 20 мин) до 100 С.

Пример 1. Получение !U-(6-и ур и л) -т и о а ц е т и л а л а и и н а. К раствору

I,52 г (0,01 моль) 6-меркаптопурина в 40 !гав воды и 1,75 лгл триэтиламина прибавляют

1.65 г (0.01 моль) N-хлор ацетил ад а пшя.

Смесь нагревают при размешивании в течение 15 мин при 100 С. Полученный желтьн1 раствор после охлаждения подкисляют 2 н.

НСI до рН 3. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают при

120 С. Получают 1,80 г вещества с т. пл.

187 †1 С. После двухкратной перекристаллизации из воды т. пл. 208 С. Выход 60О!о.

Найдено в О4 С вЂ” 42,60; 42,76; Н вЂ” 3,92;

4,07; S — 11,45; 11,33.

СхоНггХзОз$.

Вычислено B ого С вЂ” 42,70; Н вЂ” 392; S—

11,39, Пример 2. П о л у ч е н и е N-(6-п у р и л)т и о а ц ет и л в а л и н а. 1 б г (0008 люль)

N-хлорацетилвалина вносят в раствор 1,22 г (0,008 моль) 6-меркаптопурина в 36 м.г воды и 1,5 мл триэтиламина; смесь перемешивают

2 час на холо.!у. -Iясть раствора Обрабатывают без нагревания. другу:о -1асть нагре1;;гют в течение 15 !чин,!о 100 С. В обоих случ

Найдено в ",,,: С вЂ” 45,-15; 45,39; I-I — 4,81;

- ;,59; $ — 9,87; 9,85.

С,-11,.-,\;,О, - - .11 О.

10 Вычггслено в ";, : С вЂ” — -45,28; Н вЂ” 5,03; $—

i (!. 06.

Пример 3. П о л у ч е н и е Х- (6-п у р и л)т и о а и е - н л л е и ц и и а. 0,207 " (0,001 лоль) х. Оояцстl!o!;ICJIiIII!I!1 и1!Осят 13 Г1асТБО13 0,15

15 (U,ÎÎI лопь) 6-меркаптоюрггна в 7 л.г воды и 0,5 лл трнэтнлямш;а. Смесь r!cpe3!e!J!»13alo! прн ком,Iëò Ой тем!;ерятуре н 13 течение

10 хгин нагрева;от до кипения. После обычной обрабстк и перерастворення в бпкарбонате

20 или перекристаллизацнн пз воды получают

0,28 г вещества с т. пл. 172 — 173 С. Выход

83 о

Найдено в з/з.. С вЂ” 46,39; 46,35; Н вЂ” 5,45;

5.53; $ — 9,33; 9,30.

25 СгзНггХз0„$ /.3Н-„О.

Вычислег!о в,, : С вЂ” 46,36; Н вЂ” 5,33; $-9,51.

Пример 4. Полученпс Х-(6-пурил)т Jl о а ц е т 11 л-р-ф е н и л à,l а и ll н а. 1 2

30 (0,05 лоль) Х-хлорацетнл-р-феннлаланнна

164288

Предмет изобретения

Д. Голева

Составитель Г.

Редактор Л. К. Ушакова Техред A. А. Камышникова Корректор М. П. Ромашова

Заказ 192915 Тираж 500 Формат бум. 60+ 90 /3 Объем 0,21 изд.;I. Цена 5 кон.

ЦНИИПИ Государственного комитета Ilo делам изобретений и открытий СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2 вносят в раствор 1,05 г (0,07 моль) б-меркаптопурина в 25 мл 1 н. NaOH. Смесь размешивают при комнатной температуре и в течение 15 мик нагревают со 100 C. После обычной обработки, перерастворения в бикарбонате, подкисления и перекристаллизацип выделенного продукта нз 50,/6-ного спирта получают 1,01 г (60%) бесцветного вещества с т. пл, 107 — 110 С.

Найдено в %. С вЂ” 53,57; 53,41; Н вЂ” 4,56;

4,60; S — 8,59; 8,75.

Ст6Н4;И603$ ° 1/4Н О.

Вычислено в %: С вЂ” 53,11; Н вЂ” 4,29; S —8.,84.

Пример 5. П о л у ч е н и е N-(6-п у р и л)т и о а цет и лайфе н и л+ал анин а. К раствору 1,06 г (0,007 моль) б-меркаптопурина в 13,6 мл 1 í. NaOH при размешивании прибавляют 1,69 г (0,007 моль) N-хлорацетил+ фенил+аланина. Смесь нагревают 15 мик при 90 С. После обычной обработки и перекристаллизации выделенного продукта (2,2 г) из горячей воды получают 1,7 г вещества с т. нл. 138 †1 С и 0,25 г с т, пл. 134 †1 C.

Общий выход 1,95 г (78,). При последующей очистке выделяют продукт в виде гидрата с т, пл. 145 — 147 С (с разложением) и полугидрата с т. пл. 142 — 145 С (с разложением).

Найдено в % . .С вЂ” 51,97; 51,50; Н вЂ” 4,75;

4,64; S — 8,58; 8,40.

C16H1-N-O3S Н О.

Вычислено в %: С вЂ” 51,20; Н вЂ” 4,53; $—

8,53.

Найдено в %: С вЂ” 52,65; 52,82; Н вЂ” 4,59;

4,41; $ — 8,54; 8,72.

С16НпN:03 / H O °

Вычислено в %. С вЂ” 52,46; Н вЂ” 4,37; S—

8,74.

Пример 6. Получение этилового эфира N-(б-пурил)-тиоацетиллейцин а. 3 г (0,015 моль) N-хлорацетиллейцина кипятят 8 час с 50 мл абс. спирта и 1,5 мл концентрированной серпой кислоты. После обычной обработки получают 2,09 г темного масла, которое на другой день закрнсталлизовывается. Неочищенный эфир N- (б-пурил)— тиоацетиллейцина вносят в раствор 1,4 г

6-меркаптопурина в 40 мл воды и 1,2 мл триэтиламина. Смесь при размешивании нагревают 10 мик при 60 — 65 С на водяной

40 сане и размешивают еще в течение часа при комнатной температуре. Выделившийся осадок (1,74 г) промывают бикарбонатом. Из бикарбонатпого раствора при подкислении выделяют 0,37 г 6-меркаптопурина. Остаток, нсрастворившийся в бикарбонате (1,6 г, т. пл. 165 — 168 С), промывают эфиром и дважды перекристаллизовывают из спирта, т. пл.

178 †1 С.

Найдено в %: С вЂ” 51,34; 51,34; Н вЂ” 6,08;

6,09; $ — 9,35; 8,97.

C13H31N3O3S.

Вычислено в %: С вЂ” 51,32, Н вЂ” 5,98; S—

9I,12.

Пример 7, Получение этилового э ф и р à N-(6-п у р и л)-ти о ацет ил р-ф ен и л-P-а л а н и н а. Полученный обычным способом этиловый эфир р-фенил-р-аланина выделяют в кристаллическом виде, т. пл. 54— =,5ОС

Найдено в",, : С вЂ” 57,84: 57,85; Н вЂ” 6,01, С,08; С1 — 13,08, 13,09.

С д Н16С1Х 03.

Вычислено в %: С вЂ” 57,88; Н вЂ” 5,94; С1— !

3,,17.

0,90 г (0,003 моль) эфира Х-хлорацетилjI-фенил+аланина вносят в раствор 0,5 (0,003 я1оль) б-меркаптопурина в 15 мл воды и 0,6 лл триэтиламипа. Смесь нагревают при размешивании 15 мик при 100 С. После охлахкдения выделяют 0,86 г вещества с т. пл. 137 — 140 С. Продукт очищают промыванием 5%-ным раствором бикарбоната и перекристаллизацией из водного спирта, т. пл.

142 — 145 С.

Найдено в %. .С вЂ” 55,56; 55,41; Н вЂ” 5,27;

5,04; S — 8,20; 8,27.

CI3HIgN6O3S /4 НЗО.

Вычислено в %: С вЂ” 55,46; Н вЂ” 5,01; S—

8,22.

1. Способ получения N- (б-пурил) -тиоацетил аминокислот и их эфиров, о т л и ч а юн, н и с я тем, что па б-меркаптопурин действуют М-хлорацетиламипокислотами или их эфирами в присутствии щелочных агентов, например триэтиламина, при нагревании.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что нагревание ведут до с з 100 С.