Способ получения транс-3,4-изомеров производных 4-(3- оксифенил)-пиперидина

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению транс-3,4-изомеров производных 4-(3-оксифенил)-пиперидина формулы @ , где R - C<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-циклоалкил, обладающих свойством блокировать муили каппа-рецепторы, и может быть использовано в медицине. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут восстановлением соответствующего кетопроизводного. 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) „

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ОН

СН3

С Э

N !

СН2-СН -CH(0H Р

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355530/23-04 (22) 14.04.88 (31) 07/039121 (32) 16. 04.87 (33) vs (46) 07.10.90. Бюл. Р 37 (71) Эли Лилли Энд Компани (VS) (72) Чарльз Говард Митч и Деннис

Майкл Циммерман (VS) (53) 547.822.3.07(088.8) (56) Патент СИА Ф 458 1456, кл. С 07 D 21.1/22, опублик. 1986.

Патент С!ЧА Р 408 1450, кл. С 07 D 419/06, опублик, 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-3,4-ИЗОМЕРОВ ПРОИЗВОДНЫХ 4-(3-ОКСИФЕНИЛ)ПИПЕР)ЩИНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности

Изобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений, в частности транс-3,4-изомеров производных 4-(3-оксифенил)-пиперидина, обладающих свойством блокировать мю- или каппа-рецепторы, что может быть использовано в медицине.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых производных пиперидина — блокаторов мю- и каппарецепторов, обладающих высокой активностью при низкой токсичности.

Пример 1. Гидрохлорид транс(+)-1-(R,S) †(1-циклопентилпропанол-3ил)-3,4-диметил-4-(3-оксифенил)-пиперидина.

С 07 D 211/14//А 61 К 31/445

2 к получению транс-3,4-изомеров производных 4-(3-оксифенил)-пиперидина

A =JIbI где В. — С -С -циклоалкил, обладающих свойством блокировать мю- или каппарецепторы, и может быть использовано в медицине. Цель - разработка способа получения соединений, обладающпх указанной активностью. Получение ве". дут восстановлением соответствующего кетопроизводного. 4 табл.

К раствору транс-(+) -1-(1-циклопентилпропанол-3-ил) -3, 4-диметил-4(3-оксифенил)-пиперидина в 100 мл сухого диэтилового эфира добавляют

2,0 мп 1 М алюмогидрида лития в тетрагидрофуране. Смесь нагревают 90 мин с обратным холодильником и охлаждают до 0 С. К смеси добавляют 5,0 мл этилацетата с последующей добавкой достаточного количества воды, чтобы вызвать кристаллизацию. Жидкую фазу сливают и полученный фильтрат сушат над безводным карбонатом калия. Фильтрат концентрируют под вакуумом и переводят в соль хлористоводородной кислоты, чтобы получить целевое соединение.

1598869

40

Вычислено, : С 76 09; Н 10 03;

N 4,23.

С„Н„N0.

Найдейо, : С 76,07; Н 10,09;

N 4,01.

Спектр Н-ЯМР (CDC1 9): О, 54 (ЗН, д, .Т=б Гц) gð 1,20 (ЗН, с); 3,62 (1Н, кв, 1=10 Гц); 6,6 (1Н, д, .3=8 Гц), 6,71 (2Н, т, J=9 Гц); 7,1 (1Н, т, 3=9 Гц); 7,47 (1Н, широкий синглет) .

Соединения по примерам 2-6 получают согласно методике, описанной в примере 1.

Пример 2. Транс-(+)-1-(S)-(3- 15 окси-3-циклогексилпропил)-3,4-диметил-4-(3-оксифенил)-пиперицин, т.пл.

142-143 С, Вычислено, .: С 76,48; Н 10,21;

N 4,05.

C z z H g 9 NO g

Найдено, С 76,64; Н 10,48; N 4,17.

Пример 3. Транс-(-)-(S)-(3,окси-3-циклогексилпропил)-3,4-диметил-25

4-(3-оксифенил)-пиперидин, т.пл. 15 115? С.

Г«Зд99 — — -64,9655 р (о/3 96(=-211,655

Вычислено, : С 76148; Н 10,21;

N 4,05 ° 3P

С„Н„ 0,.

Найдено, : С 76,71; Н 10 43;

N 4,05.

Пример 4. Транс-(+)-1-(К)-(3окси-3-циклогексилпропил)-3 4-диметилt 35

4- (3-оксифенил) -пиперидин, т. пл. 150151 С. (Q J 599=+73, 6069, с(3 э =+238, 963

Вычислено, : С 76 48; Н 10, 21;

N 4,05.

С„Н, НО,.

Найдено, : С 76,24; Н 9,92;

N 4,18 °

Пример 5. Транс-(-)-1-(R) (3окси-3-циклогексилпропил) -3, 4-диме- 45 тил-4-.(3-оксифенил)-пиперидин, т.пл, 141-143 С.

5 3g 9 =-68, 81, (о(3 эь =-223, 88 .

Вычислено, : С 76,48; Н.10,21;

N 4,05 ° 50 .Нз NNO O°

Найдено, : С 76,40; Н 10,35;

N 4,01.

Пример 6. Гидрохлорид транс(+)-1-(К,Б) -(3-окси-3-циклогексилпро- 55 пил)-3,4-диметил-4-(3-оксифенил)-пи- . перидиня, Вычислено, .: С 69, 18; Н 9,50;

N 3,67.

С Н С1N0

Найдено, : С 68,97; EI 9,37;

3,70.

Фармакологические испытания.

Способность соединений блокировать му- или каппа-рецепторы (in vitro).

Самцов крыс линии Spraque Dawley для экспериментов на месте приложения действия мю- и дельта-клеток и самцов морских свинок линии Hartley для исследований каппа-рецепторов умерщвляли обезглавливанием и удаляли головной мозг. Мозговую ткань, весь мозг мозжечка крыс для изучения места приложения действия мю- и дельта-клеток и коры головного мозга для изучения каппа-рецепторов, гомогенизировяли в гомогенизаторе с тефлоновой и стеклотканью. Фракцию отстоявшегося слоя

1, осадка после отстаивания IV замораживали в азотном холодильнике в концентрации 1,33 г/мл и выдерживали не более пяти недель до использования. Ткань повторно гидратировали физиологическим буфером перед применением.

Для изучения мю- и дельта-клеток в полистироловых пробирках смешивали при комнатной температуре возрастаю"

Шие концентрации экспериментального соединения (О, 1 — 1000 нмоль), буфер

Кребся-Гепеся с рН 7,4 и меченый тритием лиганд. Реакцию инициировали добавлением регидратированной.ткани, которую предварительно инкубировали при 37 С в течение 20 мин. Реакционную смесь выдерживали в водяной бане при 37ОС 20 мин, Реакцию заканчивали быстрой фильтрацией (вакуумные коллекторы Amecon) через стеклянные фильтры Whatman GF/Ñ, которые предварительно смачивали в буфере Кребса-Гепеса с рН 7,4. Затем фильтры промывали два раза по 5 мп каждый раэ переохляжпенным буфером

Кребса-Гепеся с рН 7,4. Промытые фильтры помещали в сцинцилляционные пробирки и добавляли 10 мл PCS (Amersham), и пробь1 обсчитывали на счетчике бета-излучения Searle Д-300; Средние значения и стандартные отклонения рассчитаны после трехкратного экспериментального определения в конкрет-. ных случаях. Метод несколько модифицирован для каппа-рецепторов. Ткань обрабатывали предварительно 100-наномольными концентрациями блокаторов

1598869 концентрация меченых трутнем лигандов, +

Кр дали в течение 10 мин эа реакцией

"письма", которая начиналась через

5 мин после введения уксусной кислоты. Процент ингибирования реакции

"письма" определяли из среднего числа царапаний в контрольной группе.

Каждое сочетание доз вводили пяти мышам.

Каждое испытуемое соединение вводили в различных дозах с анальгеэирующей дозой морфия - прототипического конкурента опиатного мю-рецептора, и анальгазирующей дозой И-50, 488Нпрототипического конкурента опиатного каппа-рецептора. (И-50, 488Н - общеизвестное диагностическое вещество транс-3,4-дихлор-N-метил-N-t2-(1-пирролидинил)циклогексил 1бензолацетамидометансульфонат). Соответствующие дозы составляли 1,25 и 2,5 мг/кг веса, Эти дозы вызывают примерно,90100 ингибирования реакции "письма".

Каждый потенциальный антагонист испытывали в дозе 1,25 мг/кг с морфием и И-50, 488Н. Если наблюдался зна-. чительный антагонизм анальгеэчи либо

В морфия или И-50, 488Н, то испытывали ряд последовательных доз антагониста, чтобы получить полную,кривую зависимости доза — эффект и вычислить антагонистическую дозу 50 (Ag>, ). АД рассчитывали из уравнений линекной регрессии полученных на самописце экспериментальных данных и она означает примерную дозу, которая снижает анальгезирующее действие конкурента до 50% ингибирования реакции "письма" .

Инъекции испытываемых лекарств и прототипичных конкурентов проводили подкожно за 20 мин до инъекции уксусной кислоты

Результаты эксперимента на реакцию

"письма" у мьппей представлены в табл. 2.

Установлено, что взаимодействие антагонистов опия с каппа-рецепторами приводит к заметному мочегонному действию (Leander. The Journal of

Pharmacology and Experimental Therapeutical, 1983, vol 224, Р 1, 89-94). где ИК - — концентрация, при которой 10

50% меченых тритием лигачдов замещено испытываемым соединением;

К вЂ” константа диссоциации для меченых тритием лигандов 15 на месте действия рецептора.

Результаты оценки некоторых соединений в эксперименте на связывание опиатного рецептора, представлены в

20 табл. i, Соединения А " F — известные соединения и представляют собой: соединение А — гидрохлорид 4р-(3-оксифенил)-Зр-4o(-диметнл-о/-фенил-1"пипе25 ридинпропанола; соединение  — г рохлорид 3-(1,3о/,4p триметил"4о(-пиперидил)-фенола; соединение С вЂ” малеат 3-.

Г4/3-(3-оксифенил)-Зр,4o(-диметилпиперидино )-пропиофенона; соединение Р— гидрохлорид 3-(Зо/,4/I-диметил-1-фенетил-4 -пиперидил)-фенола; соединение

Š— налоксон - 4,5-эпокси-3 14-диокси17-(2-пропенил)морфинан"6-он; соединение F. налтрексон — 17-циклопропилметил-4,5-эпокси-3, 14-диоксиморфи-: . 35 нан-б-он.

Испытания in viva. Соединения согласно изобретению показали также выCOKE aKTHBHocTb B экспериментах .п 40

vivo на мышах как антагонисты опиатных мю- и каппа-рецепторов. Эту активность устанавливали следующим образом.

Для определения in vivo антагонизма опиатного рецептора использовали реакцию "письма", обычно применяемую у мышей для измерения аналгезии. Реакция "письма у мышек определялась как сокращение абдоминальной мускулатуры с последующим вытягиванием и ll нижних конечностей, Ре акция письма вызывалась внутрибрюшинным введением 0,6%-ной уксусной кислоты в объеме 1 мл/ 100 r веса. Пять самцов мышей OF-1 (Charles Ri-!

ver, Portage, И. I) весивших приблизительно 20-22 r каядая, после фиксирования их на ночь, непрерывно наблюмю- и дельта-клеток. Инкубационное время для реакционной смеси составляло 45 мин при 37 С.

Значения К рассчитывали с использованием статистической мини-программы по следующей формуле:

ИК

1598869

Соединения согласно изобретению оце. нивали также в эксперименте на диу-! рез у крыс, проводимом по методу, описанному 1.еапйег et al, in Drug

Development Research, 1984, 4, 421427, для доказательства способности предлагаемых соединений блокировать ,каппа-рецепторы.

Согласно этому методу 60 накрытых колпачками крыс самцов линии ЛонгЭванса (Charles River Bruding T,аЬоrator es Portage, ИТ), весивших 300500 r каждая, помещали отдельно или парами в помещение вивария с конт- 15 ролируемой температурой (23 С), которое освещали от,6 ч вечера до 6 ч утра. Корм,пля грызунов и водопроводная вода были постоянно доступны крысам, за исключением времени, когда 20 проводили измерения выделения мочи.

Животных использовали понторно, но не чаще двух раз н неделю.

При определении антагонистической активности соединений согласно изобре-25 тению каждому животному вводили инъекцию 0,08 мг/кг бромазоцина, потенциального конкурента каппа-рецептора, чтобы вызвать мочеиспускание. Затем животных инъецировали различными доза-30 ми испытываемых соединений. Чтобы измерить выделение мочи, жинотных удаляли из домиков, взнешивали, инъециронали и помещали на 5 ч в обменные клетки. Выделенную мочу отводили по у5 трубке в цилиндры с делениями. Накопленные объемы мочи определяли через установленные интервалы времени (обычно через 2 и 5 ч после инъекции).

Соединения, которые испытывали, 40 были в форме солей, растворенных в дистиллированной воде. Если необходимо, то соединения растворяли в дистиллированной воде с помощью нескольких капель молочной нли хлористонодород- 45 ной кислоты и легкого подогрева. Все инъекции проводили подкожно в объеме

1 мл/кг веса. В экспериментах на антагонизм проводили две инъекции, по одной с каждой стороны тела. 50

Результаты изучения эксперименталь-. ного диуреза у крыс представлены в табл. 3.

Предлагаемые соединения, как установлено, обладают способностью увели55 чивать количество потребляемой пищи

in vivo. Следующий эксперимент проведен для оценки способности соединений согласно изобретению увеличивать потребление корма и воды тучными крысами линии Zucker.

Согласно применному методу тучных крыс Zucker в возрасте 3-4 мес приучали есть корм днем от 8 ч утра до

4 ч вечера, только с тем, чтобы прибавка в весе приближалась к таковой, когда крыс кормили ad libitum. Воду эти крысы могли потреблять в любое время. Крыс группировали по четыре в каждой группе, -две самки и два самца.

Одна. группа служила контролем для трех остальных групп кажцый день. Каждой из остальных трех групп подкожно вводили испытынаемое соединение, подлежащее оценке. Испытываемые соединения готовили в физиологическом растворе, содержащем 10 об. диметилсульфоксида.

Животным не внодили лекарства в течение 4 дней до следующего испытания.

Потребление пищи и воды каждой крысой измеряли в течение первых 4 ч.

Испытания одного соединения продолжались три последующие дня. Действие лекарства выражали в процентах от контроля для конкретного дня испытаний.

Результаты этих экспериментов представлены в табл. 4, где дана эффективная доза ЭД,, представляющая собой количество оценинаемого соединения (в мг/кг), необходимое для увеличения потребления пищи на 20 . в первые 4 ч эксперимента.

Таким образом, предлагаемые соединения обладают низкой токсичностью и проявляют только слегка отрицательный эффект на мишах при очень большой дозе 300 мг/кг.

Формула и э о б р е т е н и я

Способ получения транс-3,4-изомеров производных 4-(3-оксифенил)-.,пиперидина общей формулы

0Н сн, СН

I сн,— сн,-Сн-в

OH где R — С -С -циклоалкил, о тлич ающийс я тем,чтовос— станавливают соединение общей формулы

1598869

0Н сн

СН3

N О

t П

СНг- СН - С-R

Таблица

Соединение мю-рецептора каппа-рецептора

Предлагаемое по примеру

1 . 0,41

2 0,41 0, 009

3 1, 40+0, 61

4 2,4040,61

5 2,24+Î, 17

6 0,22+0,03

Ивест5,47

2,02+0,46

11,4544,29

11,45+4)29

14,29+2, 10

5, 04+0, 58

22,7

833, О

208, О

51,0.

66,4

3,8

1,О

80,0 5,4

1,2

6,3

0,8

Таблица2

АЛ -„, мг/кг, для

Соединение мю-рецептора каппа-рецептора

Предлагаемое

0,04

0,01

0,05

0,03

0,07

0,07

0,08

0,07

0,24

0,36

0,52

0,14

0,05

0,74

0,14

0,92

2,50 ное

А

В

С

Е

F по примеру

2

4

6 . Известное

А

В

С где К имеет указанное значение, 12

1598869

Продолжение табц.2

Е

0,16

n,08

0,05

1,38

1,12

0,06

Таблица3

Соеди-, нение

&gg мг/кг, через

2 ч

5 ч

Предлагаемое по примеру

Извест0,40

0,38 ное

F.

4,09

2,71

2,17

2,65

3,49

2,45

Таблица4

39< мг/кг

Соединение

Предлагаемое

ito примеру

2

4

6

Известное

А

В

С

E

0,07

0,05

0,12

0,13

0 35

0,04

0,55

3,99

3,72

0,94

1,40

2,05

Составитель И.Банникова

Техред Л.Олийнык Корректор С.Шевкун

Редактор С.Пекарь

Заказ 3076 Тираж 322 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д., 4/5

Производственно-издательский комбинат "fla e«r", г.ужгород, ул. Гагарина,101