Способ получения производных сложных эфиров цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных сложных эфиров цефалоспорина ф-лы @ где R 1 - H или низший алкил

R 2 - C 4 - C 12-алициклоалкил, свободный или моно-, диили тризамещенный C 1 - C 3-алкилом, или C 3 - C 6-алициклоалкил-C 1 - C 2-алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в медицине. Цель - разработка способа получения новых антибиотиков, обладающих более высокой биологической допустимостью. Получение целевых соединений ведут из соответствующего сложного эфира 7β-галогенацетилацетамидо-3[[[1-(2-диметиламиноэтил)-1-Н-тетразол-5-ил]цеф]-3-ем]-4-карбоксилата и тиомочевины. Продукт выделяют в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой. 4 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU„„158651

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY

2 (56) Патент США Р 4080498, кл. 544-27, опублик. 1978.

Патент СНА - 4 189479, кл. 424-246, опублик ° 1980. (21) 4028 149/23-04 (62) 3749300/23-04; 3963355/23-04 (22) 16.09.86 (23) 01.06.84; 14.10.85 (31) 99212/83 (32) 02.06.83 (33) !Р (46) 15.08.90. Вюп. У 30 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. (JP) (72) Татсуо Нисимура, Еоинобу Есимура и Митсуо Нумата (JP) (53) 547.869.1.07(088.8) х сн,сомн

g — Х

СН2 S

СН,СН2М

С вЂ” 0 — СН вЂ” 0 — С вЂ” OR2

ШЗ ) ()

0 К1 0 где R,— Н или низший алкил, R - С -С1 алициклоалкил, свободный или моно-, ди- или тризамещенный С,-С -алкилом, или С -С -алициклоалкил-С,- С -алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в медицине.

Цель — разработка способа получения новых антибиотиков, обладающих более высокой биологической допустимостью.

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ П<КТ СССР (51)5 С 07 Р 501/36//A 61 К 31/545 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМ>!Х АДДИТИВНЫХ

СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных сложных эфиров цефалоспорина ф-лы

Получение целевых соединений ведут из

1 соответствующего сложного эфира

7р-галогенацетилацетамидо-3 Я 1-(2-ди- метиламиноэтил)-1-Н-тетразол-5-ил)цеф -., -3-ем)-4-карбоксилата и тиомочевины.

Продукт выделяют в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой.

4 табл.

Ф

I споринового ряда, а именно производных сложных эфиров цефалоспорина или

1586518 их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ в медицине.

Цель изобретения — получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих более высокой биологической допустимостью.

Примеры, приведенные ниже, иллюст- Ip

; рируют изобретение.

Сокращения, используемые в примерах осуществления предлагаемого способа, имеет следующие значения: с — синглет,15 б -„ широкий, д — дублет, д.д.. — двой-! ной дублет, т. — триплет: кв. — квартет; АВкв — АВ-квартет,м, — мультиплет, квин — квинтет, TMS — тетраме, тилсилан. 20

Если нет специальных оговорок,,спектр ЯМР (ядерного магнитного ре;зонанса) измеряется с помощью спектрометра Х-100А (100 МГц. Varian Ascociates. США). 25

Пример 1. Получение дигидрохлорида 1 — (циклогексилоксикарбонилокси) -этил-7 р — 2-(2-аминотиазол-4-ил), ацетамидо)-3-(((1- (2-диметиламиноэт) -1 Н-тетра з ол-5-ил )тио )метил )пеф- 30, -З-ем-4-карбоксилата. а) К 120 мл раствора диметилформа мида, содержащего 8,44 г дихлоргидрата 7 р -амино-3-(t t1 — (2-диметиламиноэтил)-1Н-тетра зол-5-ил)тио )метил)цеф35

-3-ем-4-карбоновой кислоты добавляют

3,44 г ацетата калия, этот раствор охлаждают до 0 С. 10,0 r 1-йодэтилциклогексилкарбоната вводят по каплям в этот раствор при перемешивании, пос-4р ле чего перемешивание продолжается при ООС в течение 5 мин. Реакционную смесь вливают в смесь 120 мл хлористого метилена и 120 мл 0,1 н. НС1.

Водный слой отделяют и величину рН 45 доводят до 6,0 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. B раствор хлористого метилена вводят воду. рН этого водного раствора доводят до

2,0 посредством 4 н. НС1. Водный слой отделяют, оставшийся хлористый метилен удаляют из него в вакууме. Затем водный раствор лиофилизируют, в результате чего получают 5,44 r дихлор55 гидрата 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7р амико-tt 1 †(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-ил)тио)метил j цеф-3-ем-карбоксилата, ИК (Нуйол), см . 1780, 1750, 1670. б) К смеси 15 мл хлористого метилена добавляют 1,2 дигидрохлорида

1-(1 иклогексилоксикарбонилокси)этил-7p-амино-3-((1 †(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-ил)цеф -3-ем -4-карбоксилата, полученного, как описано в пункте а. Эту смесь перемешивают вместе с 0,30 r бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и высушивают над безводным хлористым кальцием, после чего растворитель удаляют путем отгонки в вакууме. Остаточный продукт растворяют в 15 ип хлористого метилена и охлаждают до

1-25 С. К этому раствору добавляют раствор 0,5 r 4-хлорацетсацетилхлорида в 2,0 мп хлористого метилена. Смесь перемешивают при температуре от -20 до

-15ОС в течение 20 мин, и затем в. нее вводят 0,76 г тиомочевины и 5 мл диаметилацетамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

3 ч. В эту реакционную смесь вводят воду, водный слой отделяют, доводят его величину рН до 6,0 и экстрагируют хлористым метиленом, Раствор хлористого метилена смешивают с водой и его величину рН доводят до 1,5 посредст- вом 2 н. НС1. Водный слой отделяют, и оставшийся хлористый метилен отгоняют в вакууме. Затем этот водный раствор пропускают через хроматографическую колонку, наполненную Diaion .

СНР-20P (75-150 мкм, Mitsubishi Chemica1 Indust:ries, Ltd. Япония), элюирование осуществляют 120 мл 0,01 н.

НС1 и затем 207-ным ацетонитрилом0,01 н. НС1. Элюат лиофилизируют, в результате чего получают 0,37 r белого порошка.

ИК (KBr) см . 1780, 1750, 1680, 1620, 1540.

Спектр ЯМР (DMSO-d():1,0-2,2 (10 Н, м., ; 1,52; 1,55 (ЗН, д., J = 6 Гц, 0-СНО-); 2,86 (бН, с,, (СНЗ

И(СН ),); 3,66 (2Н, с., СН СО); 3,66 (2Н, т., J = 6 Гц, С-СН. И); 3,73 и

3, 96 (2Н, АВкв. J = 18 Гц. 2-Н );

4,29 и 4,56; 4,34 (2Н, АВкв. б.с., J = 13 Гц, 3-СН ); 4,2-4,9 (1Н. м., 0- ; 4,82 (2Н, т., J = 6 Гц, и

С-ОН И); 5, t4, 5 18 (1Н, каждый д., 5 1586518

J = 5 Гц, 6-Н); 5,70; 5,75 (1Н, каждый д.д,, J = 5,8 Гц, 7-H) 6,68 (1Н, с., тиазол 5 Н); 6 81; 6 89 (1Н, каждый кв., J = 6 Гц, OCHO);

9,27; 9 81 (1Н, каждый д., J = 8 Гц, C0NH) 9,4 (б); 11,6 (б) .

Вычислено, I: С 40,30; fj 5,39;

N 15,66.

С „Н N S 2НС1 ° 2Н О

Найдено, Х: С 40»31; Н 5,32;

N 15,82.

Пример 2-1. Используя методику примера 1 получают дигидрохлорид циклогексилоксикарбонилоксиметил-7 -(2-(2-аминотиазол-4-ил) -ацетамидо)-3-CLE1 (2-диметиламнноэтил)-1Н, тетразол-5-ил)тио )метил)цеф-3-ем-4-карбоксилата в виде бесцветного порошка

ИК (КВт)» см : 1770, 1680, 1630, 20

1560, 1580.

Спектр SIMP (DMSO-4 ),4» : 1,0-2,0 (108; и., }; 2,84 (бН, c., 25 N(CH g) z) 3, 64 (2Н, с., СН»СО); 3» 65 (2Н, т., Т = 6 Гц, С-CH N); 3, 72 и

3, 92 (2Н, АВкв, J = 18 Гц, 2-Н );

4,26 и 4,50 (2Н, АВкв, J = 13 Гц, СzzН > NзО S . 2НС1 ° 4Н О

Наидено, 7. С 38,35; H 5,33, N 14,95.

ИК (KHr), см : 1780, 1750, 1680, 1620, 1540.

Спектр ЯМР (Varian FM-390 (90 МГц)»

ПЫО-dg) 4»": 1,0-2,2 (10H, м., 10

1

4,79 (2Н, т., J = 6 Гц, С-СН И); 5,15 (1Н, д., J = 5 Гц, б-Н); 5,71 (1Н, д.д, T = 5 и 8 Гц, 7-Н); 5,76 и 5,90 (2Н, АВкв. J = 6 Гц, ОСН О); 6,65 (1Н, с,, тиазол 5-Н);,9,24 (1Н, д., 3 = 8 Гц, CONH); 9,3 (б), 11,4 (б) . 40

Вычислено, Х: С 39,05; Н 5,29;

N 15,76.

С Н !4! зО Ь 3 2HCl 2, 5 Н2 О

Найдено, Х: С 39,02; Н 5,06;

Х 16,00. 45

Примерыот22до28.Соединения, полученные аналогично примеру 1, представлены в табл. 1 вместе с их физико-химическими константами.

Пример 3. Используя приведен- 50 ную методику примера lполучают дигидрохлорид 1-(циклогексилоксикарбонилокси)-этил-7р -(2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетамидо)-3- Ц1-(2-диметиламиноэтил-1Н-тетразол-5-ил)тио)метил)цеф- 55

-3-ем-4-карбоксилата в виде бесцветного порошка.

Вычислено, Е: С 38,57; Н 5,63;

N 14,99.

О

ЗСН ); 4448 (1Н, м., );

1 52 1 55 (ЗН каждый д J — 6 Гц

-О-СН-О); 2,85 (6Н, с., N(CH ) );

СН

3, 66 (2Н, с,, СН СО); 3,66 (2Н, т., .1 = 6 Гц, С-CH }; 3»71 и 3,94 (2Н, каждый . АВкв, J = 18 Гц, 2-Н.); 4,26 и 4, 56; 4, 34 (2Н, каждый . АВкв „б. с., 3-С Ig); 4»2-4»9 (1Í, и.» ()

4,82 (2Н, т., J = 6 Гц, С-СН М);

5 13 5,18 (1Н, каждый д., J = 5 Гц, 6Н); 5,70; 5,75 (1Н, каждый д.д ., J = 5,8 Гц, 7-Н); 6,68 (1Н, с., тиазол 5-Н); 6,81; 6,89 (1Н, каждый кв., J = 6 Гц, -ОСНО}; 9,27; 9,30 (1Н, д., f .Х = 8 Гц, СОМН}; 9,0-10,0 (б); 10,512,0 (б) .

Пример ы от 4-! до 4-19. Соединения, полученные таким же образом как и в способе примера 1, приведены в табл. 2 вместе с их физико-химическими константами.

Пример 5. Дигидрохлорид» дигидрат 1 †(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7p — 52-(2 — аминотиазол-4-ил)ацетамидо) -3-!((1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-ил)тио!метил 1цеф-3-ем-4-карбоксилата (0,5 г), полученный как описано в примере 1, подвергают разделению в хроматографической колонке, наполненной Diaion MCI Gel CHP

20Р (75-150 мкм. Mitsubishi Chemical

Industries, I.td. Japan), элюирование колонки осуществляется 207-ным ацетонитрилом — 0,01 н. соляной кислотой.

Фракции элюата (780-900 мл) собираются и лиофилизируются, в результате чего получается 190 мг бесцветного по 1 рошка. Этот продукт является одним из. диастереоизомеров относительно асимметричного атома углерода в эфирном звене этого соединения, полученного как описано в примере 1.

1586518

jd7iт+36,7 (с = 0,2

ИК (KBr) см: 1790, 1680, 1630, 1540.

Спектр ЯИР (DMSO-d)) 15, Н О).

1760, 1695,, Т: 0,9-2,1 (1pH, м >, ) Ф. 1.55 (ÇH д э

J = б Гц СНз), 2,82 (6Н, с.,И(СНз)2)

3,63 (2Н, с., CHICO); 3,64 (2Н, т., J = б Гц, C -CH N); 3,72 и 3,92 (2Н, 45

АВкв, J = 18 Гц, 2-Н Д; 4,30 (2Н, I б.с., 3-СН ); 4,2-5,0(1Н, м. р

4,78 (2Н, т., Т = 6 Гц, С-CHIN); 5,16 (1Н, д., J = 5 Гц, 6-Н); 5,76 (1H, д.д., J = 5 и 8 Гц. 7-Н); 6,66 (1Н, с., тиазол 5-Н); 6,80 (1H, кв. „J =

6 Гц, -0-СН-0); 9,22 (1H, д., J

° * 8 Гц, CONH) 9,3 (б); 11,5 (б) .

Вычислено, %: С 39,41; Н 5,51:

N 15,32., !

6 I ць CH), 2,83 (бН, с,, М(СН ),); 3,62 .(2Н, с., СН CON) . 3,64 (2Н, т., J = 6 Гц, С-СН N);

, 3,69 и 3,91 (2Н, АВкв. J = 18 Гц, 2-Н ); 4,27 и 4,53 (2Н, АВкв, 13 Гц, 3-СН ); 4,0-5,0 (1Н, м., ,О

); 4 78 (2Н, т., J = 6 Гц, Н

: С-СН N); 5ь 13 (1Нв д ь J = 5 Гцу 6-Н)

5э71 (1Нв дд, Т=5и8 Гц, 7Н); 6,65 (1H, с., тиазол 5-Н); 6,90 (1Н, ! кв, Т - 6 Гц, ORTHO); 9,29 (1Н, д., ,Т 8 Гц, CONH); 9,3 (б); 11,5 (б), Вычислено,.%: С 39,41; Н 5,51;

N 15,32, 25

С Нз Ngp> S > 2НС1 ° ЗН О

Найдено, %: С 39,49; Н 5,60;

:N 15,23.

Пример 6. 1000-1160 мл фракции элюата, полученной в хроматографи-30 ческой колонке в примере 5 лиофилиЭ ( эируют, в результате чего получают

70 мг бесцветного порошка. Этот продукт является диастереоизомерным двойником продукта примера 5. 35 (е(3 Z +62,9 (с = 0,24, Н, 0), ИК (КВг), см: 1780, 1760, 1680, 1625, 1540.

Спектр ЯИР (DMSO-d (); А 0,9-2, 1

40 (10H, и., — P >; 1, 51 (ÇH, д., С Н з т1 0„Ы 2НС1 ЗН20

Наидено, %: С 39,42; Н 5,60;

N 15,09.

TI p и м е р 7. Используя описан- . ные вьппе методики получают 1-(3,3,5-триметилциклогексилоксикарбонилокси)-этил-7Ть -(2-(2-аминотиазол-4-ил) ацетам щo)-3- П (!-(2-диметиламиноэтил) -1Н-тетразол-5-ил тио)метил Тцеф-3-ем-4-карбоксилат °

HK (KBr), см : 1780, 1760, 1680, 1620, 1525, 1460, 1380.

Спектр ЯИР (Varian EM 390 (90 МГц), СПС1з): 0,55-2,3 (16Н, м),: 1,56;

1,60 (ÇH, каждыи. д, Х = 6 Гц); 2,26 (6Н, с.,); 2,76 (2Н, т., J = 6Н):;

3 5 (2Н, с.,); 3 70 (2Н, м ); 4 134,53 (ÇH, м.); 4,94;. 4,96 (1Н, каждый д., J = 4,5 Гц); 5,33 (2Н, б.с.);

5,86 (1Н, м); 6,26 (1Н, с.); 6,95 (1Н, м); 7,98; 8;05 (1Н, каждый д., Л=9Гц).

Вычислено, %: С 48,83; Н 5,87;

N 17,08.

Сзе з зО IS ъ

Найдено, %: С 48,71 Н 5,85;

N 17,05.

Пример 8. Используя .методику примера 1 получают дигидрохлорид

1-(циклопентилоксикарбонилокси)пропил-7- 2-(2 аминотиазол-4-ил)ацетамидо)З-Щ1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-ил)тио)метил цеф-3-ем-4карбоксилата в виде бесцветного порошка.

ИК (KBr), см : 1780, 1760, 1680, 1620, 1530, 1380, 1320.

Спектр ЯМР (DMSO-d ), 4 : 0,94 (ЗН, т., J = 7 Гц); 1,.1-2,1 (10H, м.);

2,84 (бН, с.); 3,65 (2Н, с.); 3,65 (2Н, т, Т = 6 Гц); 3,73 и3,92 (2Н, АВкв, J = 18 Гц); 4,26 и 4,52 4,33 (2Н, АВкв, и б.с., J = 13 Гц); 4,80 (2Н, т., Т = 6 Гц); 5,02 (1Н, б);

5,15; 5,17 (1H каждый д., J = 5 Гц);

5,71; 5,76 (1Н, каждый д.д., J = 5 и

8 Гц); 6,66 (1Н, с.); 6,69 6,67 (1Н, каждый т., J = 5 Гц); 9,24; 9,28 (1Н, каждый д., Т = 8 Гц).

Вычислено, !: С 39,85; Н 5,45;

N 15,49.

Найдено, %: С 39,68; Н 5,35;

N 15,55.

Пример ы от 9.-1 до 9-13. Соединения, полученные согласно способу, описанному вьппе, приведены в табл. 3

1586518

Экспериментальный пример.

Соединения примеров 2,1, 2.5, 2.6,:

3, 4.9, 4.10, 4.11, 4.12, 9.1, 9;6 и в качестве контрольного соединения

1 †(этоксикарбонилокси) этил-7д-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо)-3-(f(1-(2-диметиламиноэтил)-1Н-тетразол-5-ил1тио метил)цеф-3-ем-4-карбоксилат (далее будет называться соединением

А) вводят через рот в организм мышей, каждое соединение в одну мышь, дозой

100 мг/кг (из расчета его неэфирной формы, т,е, соединения (ZZ)). Через

0,25, 0,5, 1,0 и 2,0 ч после: ввода концентрация соединения (Zr) в кровяной плазме мышей измеряется

"чашечным методом (Cup method) с использованием Proteus mirabilis в качестве испытываемого организма, рассчитывают площадь, находящуюся под кривой концентрация плазмы — время от 0 до 2 ч (АИС).

Контрольное испытание.

Осуществляют подкожный ввод соединения (Ii), и рассчитывают АИС таким же образом, как описано вьппе.

Биологическая допустимость, определяемая по нижеследующей формуле, представлена в табл. 4. од чеРез Рот) х 100 дкожньп ввод в соответствии с предлагаемым способом, обладают более высокой биологической допустимостью, чем известные производные сложных эфиров цефалоспорина.

Формула из обретения

Таким образом, как видно из проведенных предварительных биологических испытаний, новые производные сложных эфиров цефалоспорина, получаемые

Способ получения производных сложных эфиров цефалоспорина общей формуЛЫ

I

HN

2 х сн2coNH сн,— ь

С з . СН СН Х СН

Π— (.H — ОСОК2

К О где К1 — водород или низший алкил;

К - С4-С -алициклоалкил, свободный или моно-,ди- или тризамещенный С,-С -алкилом,или Сз-С алициклоалкил-С < -С -алкил или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами, о т л ич а ю шийся тем, что соединение общей формулы вместе с их физико-химическими константами.

Пример 1 приготовления рецептуры.

Дигидрохлорид 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил- 7Ð-f2-(2-аминотиа5 зол-4-ил) ацетамидо .-3- С C1 — (2-диметиламиноэтил) -1 Н-тетразол-5-ил тио 1метил1цеф-3-ем-4-карбоксилата (387.,8 r

250 г из расчета неэфирного соединения, т.е. соединения (ZZ)), полученный в примере 1 равномерно перемешивают с 70,5 г оксипропилцеллюпозы и 70,5 r карбоксиметилцеллюлозы, и смесь распределяют порциями по 261,9 мг (125 мг 1 из расчета неэфирного соединения) в капсулах обычным способом.

Пример 2 приготовления рецептуры.

Дигидрохлорид 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-7р (2-(2-аминотиа- 20 зол-4-ил)ацетамидо1-3-(5 L1-(2-диметиламиноэтил)- 1H-тетразол-5-ил тио1метил1цеф-3-ем-4-карбоксилата (382,8 г;

250 г- из расчета неэфирного соединения, то есть соединения (ZZ), получен-25 ный в примере 1 равномерно перемешивают с 70 г крахмала и 6 r оксипропилцеллюлозы и смесь таблетируют обычным образом, в результате чего получают 229,4 мг таблеток (125 мг из рас-30 чета неэфирного соединения).

Биологическая („ АИС (вв допустимость, АИС (по

I . В испытуемых дозах производные сложных эфиров цефалоспорина не про- 35 являют признаков токсичности и относятся к категории малотоксичных соединений.

1586518

Э вЂ” СН2СОСН2 СОХИ

СН2 — S

Х, СБ

Сп2СН2

СООСН вЂ” ОС вЂ” ОК2

II Il

К, 0 виной и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой., Та блица н — сн,с омн - — 1

1 N

С Н28

Сн2СН2Х сн

С вЂ” 0 — СН2 — 0 — С вЂ” 08.2 г 2

0 . 0

2НС1

Спектр ЯМР (DMSO-d6), 8 (А) Элементарнь|й анализ для (В) ИК (KBr) см

11ример

2-2 (А)

СарНз НаОт8 3° 2НС1 2,5НаО

Рассчитано, (ж): С Н Н 4

38 22 5, 13 16 04

Найдено, (7) : С Н N

38,19 5,26 16,31 (B)

1760, 1680, 1620, 1530, 13 70 (циклопентил) г"

2-3 (А) -1,0-2,2 (12Н,м.)1 2,85 (6Н, с.) 1

СууНз НдО Б+, ° 2НС1 2,5НдО 3,66 (2Н с.) 3 б (Рассчитано, с.; 366 (2Н, т. J

= б Гц); 3,73 и 3,95 32Н, АВкв, 39,85 5 45 15 49.-7 18 Гц) 1 4,.28 и 4 52 (2Н, АВкв, 13 Гц); 4,5-5,0 (1Н, м,); 4,81 (2Н, т,, J б Гц); 5, 16 (1Н, д.,,7 = 5 Гц); 5,72 (1Н, д.д., J = 5 и 8 Гц); 5,77 и 5,90 (2Н, АВкв б Гц); 6,68 (1Н, с.); 8, 28 (2Н, д, 7 = 8 Гц); 9 3 (б ); 11,6 (б ) (циклогептил) (!

1 ! де J — галоген; и Н имеют указа нные 3 наче ! в

Ния э йодвергают взаимодействию с тиомоче1,8-2,1 (8Н, м); 2,86 (6Н, с.);

3 66 (2Н, с ); 367 (2Н, т., Т б Гц); 3,74 и 3,94 (2Н, АВкв, J 18 Гц); 4,28 и 4,52 (2Н, АВкв, J = 13 Гц)1 4,81 (2Н,. т, 7 = 6 Гц);

5,06 (1Н, б.); 5,16 (1H, д., J

5 Гц); 5 71 (1Н, д д., J = 5 и

8 Гц); 5,74 и 5,90 (2Н, АВкв, J б Гц); 6,48 (1Н, с.)э 9э28 (1Нэ д., J = ; 11,6 (б .); 9,5 (б.) 14

15865 !8

ilpo;toл гение табл. l г (А)

С ЮН ggNgOg S ь 2НС1 2, 5Н,,О

Рассчитано, (%) 2-4. (циклооктил7

С Н N

40,63 5,60 25,23 (А)

СэдН!т И907 Я

Рассчитано, (циклододецил) 2-5

08 20 (22H, и); 284 (6Н, с);,„2НС1 . 3F«0

3,65 (2Н, с.); 3,66 (2H, т., J

6 Гц); 3,73 и 3,92 (2Н, АВкв, J

С Н Н = 18 Гц); 4,28 и 4,5 1 (2Н, АВкв, 43,06 6,21 14, 12 = 13 Гц); 4,80 (2Н, т, У 6 Гц);

43,06 6,14 14,б. 5,71 (!Н, д.д., J = 5 и 8 Гц)) 5,16 (1Н, д, F = 5 Гц); 4,5"5,0 (1Н, м.))

690, 1625, 1540 5,76 и 5,90 (2H АВкв, J 6 Гц)

6,84 (1H, с.); 9,25 (1Н, д., J

8 Гц); 9, 30 (б .); 1 1,5 (б.) .

Найдено, (%) (В)

1760, 1

1470, 1

СН

0,75 (ЗН, д,, J = 6 Гц); 0,87 (6Н, д., J = 6 Гц); .0,.6-2,2 (8Н. м.);

2,84 (6H, с.); 3,64 (2Н, с.); 3,65 (2Н, т., J = 6 Гц);

3,73 и 3,94 (2Н, АВкв, J = 18 Гц);

4,0-5,0 (1Н, м.); 4,27 и 4,51 (2Н, АВкв, J = 13 Гц); 4,80 (2Н, т, У

6 Гц); 5 16 (1Н, д., 7 5 Гц);

5,.73 (1H, д.д., J . 5 и 8 Гц); 5,78 и 5,91 (2Н, АВкв, J = б Гц) „6,64 (1Н, с.); 9,24 (1}1, д., Л = 8 Гц);

9,3 (б.); 11,5 (б.) (А)

0g H jgN907S з. 2НС1 2, 5НтО

Рассчитано, (%):

2-6

С Н М

42,10 5)89 14,78

СК,б

К с cHg

42,02 6,04 14,71 (1-ментил) Н,с

2-7

0 83 0 83 0 88 (9Н кагкцый с )

0,6-2,6 (7H, м.); 2,84 (6Н, с,);

3,65 (2Н, с.), З,бб (2Н, т., — б Гц); 3,74 и 3,95 (2Н, АВкв, .

J= 18 Гц); 4, 29 и 4, 52 (2Н,АВкв, .! = 13 Гц); .- ),4-5 0 (!H, м.); 4,80 (2Н, т., J = 6.Гц); 5,16 (1Н, д., 3 = 5 Гц),: 5, 72 (1Н, д.д., 7 5 и 6 Гц); 5, 78 и 5, 92 (2Н, АВкв, J = б Гц); 6,66 (1H, с.);,9,26 (1Н, д.J=8Гц);93(б):115(б) (А) ч С о Н,!! N90! Sg ° 2НС1 2, 5Н 0

Рассчитано, (%):

С H N

42 20 5,67 14, 61

Найдено, (%) (В)

1780, 1680, 1630, 1540, .1460, 1420, 1380, 1310 (3-борнил) 42,00 5,42 14,83

"Ю

1,1-2,6 (14Н, м.); 2,84 (6К, с.);

3,64 (2H, с.); 3,64 (2Н, т., J — 6 .Гц); 3,71 и 3,93 (2Н, АВкв, Л

18 Гц); 4,27 и 4,50 (2Н, АВкв, J

13 Гц); 4,79 (2Н, т., J = 6 Гц);

5,15 (1H, д., J = 5 Гц); 4,4-5,0 (1Н, м.,); 5,64 (1Н, д.д., J = 5 и 8 Гц);

5,77 и 5,91 (2Н, АВкв, J = 6 Гц); 6 66 (1Н, с ); 9 24 (1Н, д, Т

= 8 Гц), 9,3 (б.); 11,5 (б.) (А)

С ьо Н ЕМУ Og Sg. 2HC1 2Н g0

Рассчитано, (%)::

С Н N

42,75 5)38 14,96 (адамантил) Найдено, (%) (В)

1770, 1455, 42,47 5,38 15,00

1680, 1630, 1540, 1420, 1370, 1345

Найдено, (%) : 40,61 5,65 15,22 (В)

1760, 1680, 1620, 1530

1450, 1380

Найдено, (%): (в),.

1780, 1760, 1680, 1630, 1560, 1460, 1420, 1375

1,1-2, 1 (14H, и.); 2

3,6 ) (2Н, с,); !,64

6 Гц); 3,72 и 3,93 — 18 Гц); 4,27 и 4

J = 13 Гц); 4 83 (2Н

4 5 5 0 (1H, м ); 5, .! = 5 Гц); 5,7! (1Н, 5и8Гц);5„76 и

6 Гц); 9 22 (1Н, 9, 3 (б.); 11,5 (б.),84 (6Н, с.) ) (2Н, т., J (2Н, АВкв) ,51 (2Н, АВкв, т., J 6.Гц))

15 (1Н, д., д.д., J5,91 (2Н, АВкв, д, У 8 Гц);

1586518

Таблнца2

cH S -N

СН сн сны "Д

2 си

С вЂ” Π— CH — Π— С вЂ” 0R2

1j о сн о (Л) Элементарньлс анал>сэ лля (В) ИК(КВг), см -

R ! ример

Спектр ЯИР (РМБР-d ), д (Л)

CZ>H ЭЗМВОтЬЭ 2НС1 2>5НЭО

Рассчитано, (%) 4-1

С Н N

38 22 5 13 16 04 (циклобутил ) Найдено, (%) (В)

1780, 1760, 1680, 1625, 1525, 1440, 1380

38,16 5,09 16,08,-г Г ) 1 1-2 2 (SH м ); 1 51> 1 56 (ЗН каждый

ВН<0 .д.> J 5 Гц); 2,84 (6Н, с.)> 3,64 (2Н, с.); 3,64 (2Н, т, Т б Гц); 3,72 и 3,93

N (2Н, АВкв, J 8 Гц); 4,28 и 4,54; 4,33

29 15,76 (2Н, калдый АВкв и б.с,, J 13 Гц);

4 80 (2Н, т., Т 6 Гц)> 4 8 5>2 (1Н, и );

32 15,S2 5>13> 5,17 (1Н, каждый д., Т 5 Гц); 5,71, 5,76 (1H, каждый д,д., J 5 и 8 Гц); 6,66

1630, (1Н, с.); 6,80; 6,89 (1Н, калдый xi>,

1360 5 Гц); 9,24; 9,27 (1Н, каждый, д.,

8 Гц),: 9,4 (().); 11,6 (б.). (Л) (;z>,El >NSOzS э 2НС1 2

Рассчитано. (%) С Н

39>05 5, Найлено, (/) : 8,95 5, (В)

1780, 1760, 1680, 1540, 1440, 1380, (цнклопентил) (А)

Cz>Н ээ)(э()>S э 2НС1 2Н>0

Рассчитано, (%) 4-3

С Н Н

41,07 5,54 15,40

Найлено, (%) : 40,95 5,54 15>28 (В)

1780, 1760, 1680> t630

1540, 1450, 13SO (Л)

Ст>НээйэО)бэ 2(!Cl . 2,5НэО ! ассч>стано, (/) (циклогепт>сл) -сн

4-4

С Н N

39,11 4,99 16,42 (циклопропнлметнл) Найдено, (%) (В)

1780, 1540, 38>99 5>09 16>27

1760, 1690, 1630, 1450, 1390 — (.Н2

4-5 (Л)

С с>НЭ))"эйэБ э 2НС1 2Н>О

1 ассчнтяно, (/) С H N

40,30 5,39 15,66 (циклопентилмет>сл) Найдено, (X) : 40,()6 5,08 15,39 (В)

1780 shê 1760> 1680

1625, !540> 1450, 1395

2,!

СН СОМН

1,51; 1,55 (ЗН, калдый д., Э 6 Гц);

1,2-2,6 (6Н, м.); 2,84 (6Н, с.); 3,65 (2Н, с.); 3>66 (28, т,> J " 6 Гц); 3,72 и 3,93 (2Н, АВкв, J 18 Гц), 4,28 и

4,56; 4,34 (2Н, каждый АВка и б.с., 13 Гц); 4,6-5,1 (1Н,, и.);4,80 (2Н, т., J 6 E >(); 5,13; 5,16 (1Н, каждый д., J 5 Гц); 5,71; 5,75 (1H; калдый д.д., J 5 и 8 Гц),: 6,67 (1Н, с) > 6,78, 6,87 (1Н, каждый кв, J = 6 Гц); 9,24, 9,28 (ТН, каждый д., J 8 Гц); 9,3 (б.);

11,6 (б.) .

1,0-2,2 (15H, м.); 2,84 (6Н, с); 3,65 (2Н, с.); 3,65 (2Н, т., Т 8 Гц); 3>72 и 3,93 (2Н, ЛВкв, Т 18 Гц); 4,26 и 4,55; 4,33 (2Н, каждый АВкв и б.с., J 13 Гц); 4>80 (2Н, т., J * 6 Гц); 4,5-4,9 (1Н,м.); 5 10>

5,17 (1Н, каждый д., J - 5 Гц); 5,71;

5,76 (1Н, калдый д.д., J 5 >с В Гц); 6,66 (1Н, с.); 6,80; 6,89 (1Н, каждый ка, J

* 5 Гц); 9,24; 9,28 (1Н, д., J .8 Гц);

9>4 (б.)> 11,6 (б.).

0>1 0> 7 (4Н> м,) ° 0 8 1 ° 5 (1Н>м ° ) > 1 >53

1,57 (ЗН> калдый д., J 6 Гц); 2>84 (6Н, с.); 3,66 (Н, с.); 3,66 (2Н, т., J 6 Гц);

3,73 и Э,93 (2Н> АВкв, J 18 Гц); 3,60;

4,00 (2Н> каждый д. > J 7 Гц) > 4, 28 и

4,57; 4,34 (2Н, каждый АВкв и б.с., 13 Гц); 4,80 (2Н, т,, Э 6 Гц); 5, 14;

5>t7 (18 ° каждый, д., J 5 Гц)! 5,721>

5,76 (1Н, каждый д .д,, J 5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с.); 6,81; б;90 (1Н, кв, Э 6 Гц);

9,24; 9,26 (1Н, каждый д,, Т - 8 Гц); 9,3 (б.); 11>5 (б.) 0,9-1,9 (ВН, м.); 1,53; 1,57 (ЭН, каждый д;> J 6 Гц); 1>9-2>2 (1Н> м.); 2>84 (6Н, с.); 3,64 (2Н, с.); 3,64 (2Н, т., Т б Гц);

3>72 и 3,92 (2Н, ЛВкв, J 18 Гц); 3,01;

3,04 (2Н, калдый д., J 7 Гц); 4,28 и 4,54;

4,34 (2Н, каждый ЛВкв и б.с., J 13 Гц);

4,80 (2Н, т., J 6 Гц) > 5,14; 5,16 (1Ч> калдый д., Т 5 Гц); 5,72; 5,76 (lH, каждый д.д., J 5 и 8 Гц); 6,65 (1Н, с.) Р

6,81; 6,90 (1Н, каждый кв., J б Гц);

9,22; 9,26 (1Н, калдый,д., Т 8 Гц); 9,3 (б.); 11,5 (б.) 17

1586518

П)>одолжение табл. 2 1 1.

0,6 2,0 (11Н, м.); 1,52; 1,56 (ЭН> каждый д J 5 Гц); 2,84 (68, с.); 3,64 (2Н, с.);

3,66 (28, т,, J 6 Гц); 3,73 н 3,94 (2Н, Н АВкн, J * 18 ; 3 94; 3,97 (2Н, каждкй, 41,07 5,54 15>4С и., J 6 Гц); 4,27 и 4>55; 4,34 (28>. каждый ЛВкн и б.с., J - 13 Гц); 4>80 (2Н, т., 0 J 6 Гц); 5,14; 5,16 (1H, каждый д., J

5 Гц); 5, 71; 5, 75 (1Н, каждый д.д., J

5 и 8 Гц); 6 66 (1Н, с ); 6 80; 6 90 (1Н, ка>щый кв., J 5 Гц); 9,25; 9,29 (18, каждый д,, J « 8 Гц); 11,6 ); 9,4 (6.) 4-6 (циклогек.силметил) Найдено, (Х) : 41,03 5,38 15,4 (В)

1780, 1760, 1680, 1625, 1540, 1450, 1390, !360 — СН,СН, (A)

Сtg Н !>8 ЭО>Б) ° 2НС1 2,5Н аО

Рассчитано, (Х) : С Н N

41.,48 5,52 15,01 (2-цнклогексилэтил) Найдено> (Х) : 4 1,51 5,76 15,24 (В)

1780, 1760, 1680, 1630, 1540, 1450, 1400, 1360

4-8 (А) .

Рассчитано, (Х) 0,88 (ЗН> т.); 0,6-2;2 (9H м ); каждый д., - 6 Гц); 2,84 (68, с.) °

3,64 (2H, с.); 3,65 (2Н, т, ) 6 1ц) °

3 72 и 3 9! (2Н АВкв J 18 Гц) 4,0-5,0 (!Н, и.); 4,26 и 4,53; 4,33 (2Н, каждый АВкв и б.с., J 13 Гц); 4,80 (2Н> т., J 6 Гц);

5 13; 5,16.(1Н, каждый д., J 5 Гц); 5,71!

5,75 (1Н, каждый д.д > J = 5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с.); 6,80; 6,88 (!Н, каждый д., J 8 Гц);

9,3 (6.); 11,5 (6.) (4-метилциклогексил) С Н М

40,19 5,66 15,06

На>щено, (Х) (В) ! 780, 1540, 40,30 5,66 15,11

1760, 1680, 1630, 1450, 1380 (А)

С)! НзяНэ()iS 3 2НС1" ЗНтО

Рассчитано, (Х):

0,9! (ЭН, д, 6 Гц); 1,51; 1,56 (1Н ° д., J « ; 0>6-2,2 (9Н, M.); 2,84 (6Н, с.);

3,65 (2H, с.); 3,66 (2Н, т., J 6 Гц); 3,73 н

3,93 (28, АВкв, J 18 Гц); 4,0-5,0 (18, м.);

4,27 и 4,55; 3,33 (2Н, каждый АВкв и б.с., 13 Гц); 4,80 (2Н, т., J * 6 Гц) > 5 ° 13;

5,17 (1H, каждый д., J 5 Гц); 5,71; 5,76 (1Н, каждый д.д., J 5 и 8 Гц); 6,66 (18> с.);

6,81; 6,89 (1Н, каждый кв., J 6 Гц); 9;23;

9,26 (1Н, каждьой д., J 8 Гц); 9,3 (6.);

11,5 (6.) 4-9

С Н N

40,19 5,66 15>06 (3-метилцикл отексил) Найдено, (Х) (В)

1780>

1540, 40,41 5,69 15,25

1760, 1680, 1630, 1450 > 1380 (А)

С Н„Н !) S,, гНС1 ЭН О

Рассчитано, (Х) 0,86> 0>89 (ЭН, каждый д, J 6 Гц)> 0,7-2,2 (9Н, м.); 1,52; 1,56 (ÇH, каждый д., J 6 Гц);

2 84 (6Н, с ); 3 65 (2Н с ); 3 65 (2Н, т., б Гц); 3,72 и 3>93 (28, АВкв, J 18 Гц)>

4,27 н 4,55; 4,33 (2Н, каждый АВкв и б.с.> Э

13 Гц); 4>80 (28, т., J 6 Гц); 4,0-5,0 (1Н, м.); 5, 13; 5, 16 (1Н, каждый д.д., J

5 Гц); 5,69; 5,75 (18, каждый д.д., J 5 и 8 Гц); б,бб (1H, с.); 6,81; 6,91 (18, каждый кв., J 6 Гц); 9,23; 9,26 (1Н, каждый д., 3

8 Гц); 9 3 (6 ); 11,5 (6 ) (2-метилциклогексил) С Н

40,19 5,66 15,06

Найдено> (Х) : 40,25 5>56 15>03 (В)

1780, 1760, 1680> 1630, 1540, 1450, 1380 (А)

С HМИэО)Sэ 2НС1 ° ЭНТО

Рассчитано, (Х) 0,83 (ЗН, д., l « 6 Гц); 0>8-2,2 (98 м ), 1,53; 1,57 (ЗН, каждый,д., J 6 Гц); 2,84 (6Н, c.)> 3,65 (28, с.); 3,66 (28> т., J 6 Гц)1

3,72 и 3,92 (2Н, АВкв, J 18 Гц); 4,26 í 4 54;

4,33 (2Н, каждый АВкв и б.с.> J 13 Гц); 4,55,0 (1Н, и,)> 4,80 (28> т., J 6 Гц); 5,13>

5, 15 (1Н, каждый д, 3 5 Гц); 5, 69; 5, 73 (1 8, каждый д.д., 3 5 и 8 Гц); 6,66 (1Н, с.);

6,80; 6,89 (1Н ° каждый кн., J б Гц); 9,24 (1Н, каждый д., J 8 Гц); 9,3 (6.); 11,6 (6,) 1(цис) -2-метилциклогексил ) С Н N

40>63 5,60 15,23

Найдено, (Х) : 50 8 1 6,52 15>49 (В) !

785, 1760, 1680, 1630

1540, 1450> 1385 — СН (А)

С! НээйэО.)Ь . 21101 .2Н 0

Рассчйтано, (Х)! С 8

0,6-1 д., 3

3,66

АВкв, 4,56;

13

5,17 (1H > с.);

5,24; (6.);,9 (12H, и.); 1,52; 1,56 (ЗН, каждый

5 Гц); 2,84 (6Н, с.); 3 ° 65 (2Н,с.); (2Н, б. 3 6 Гц); 3 72 и 3 93 (2Н, J l8 Гц); 4,0-4,3 (2Н, и,); 4,28 и

4,33 (2Н, ка:кдый АВкв н б.с,, J

Гц); 5,80 (2Н, т. J - 6 Гц); 5,14! (1Н, 3 « 5 Гц, каждый д.); 5,70; 5 ° 77 каждый д.д., J 5 и 8 Гц); 6,66 (18, 6 ° 80; 6,90 (!Н, каждый кн, J 5 Гц);

5,27 ()H, каждый д,, J 8 Гц)> 9,3

11;5 (6.) «9

1586518

олженне табл 2

2 1

СНВ

4 (A)

С к! Н 99N90) H з 2НС! 2 > 5НуО

Рассчитано, (В) ((транс)-2-иетилцнклогексил) С H N

40,63 5,60 15>23

Найдено, (7.) (В)

1780, 1540>

40,71 5,52 15,45

1760, 1690, 1625, 1450, 1380, 1360 (А)

С9189>N9Oqн 9 2НС! "2нто

Рассчитано, (7.) 4-13

С Н N

41,17 5,31 15,43 ((эндо) -3" нор бор нил ) 3

4-14 (Л)

< 9Н 2I 90)нз 2801 2>58ео ! асс ч 2>тл ) 22), (7) С H N

40,78 5,37 15,27

40,87 5,13.15,13! (экэо) -2норборнил Т

Найпено, (8)

ГВ)

1785,1760, 1690, 1630, 1530, 1455, 1380, 1315 (А)

С „Н ÄII,O,Н, 7НС! 2,5Н,<>

Рассчитано, (2) >

4-15

) (ГЦ ("1( (Фецх)>л) Н ,81 14

42,90 5

N ,53

Найлено, (X!,62 14 (В)

1780, 1760, 1690, 1630> 1540, 14 50, 1380 (А)

С» и (lN90)S> 200! . 2,5)I о

Р а с с I I > T, 2 2 2 2 2), (2) 42,71 5,59

«1чС " з

) /

4- 16

С

42,80 6

H ,02 14

N,49

Найлено, 4 3 > 02 5, 842 I 4,4 7

<1-ментнл> (В)

1785, 17<)0, 1690, 1630, 1540, 1450, 1380

СК

4-I7 (A) 29 4) 9 > э

Рассчитано, (В) 2НСТ 2Н О

С

4»82

Н N

5,69 15, !4 (2,6-днметил>О>клогексил) Найдено, (2) (В)

1785, 1760>

1540, 1450, 4>,6В

5,65 14,90

1690, 1630, 1385 сн

4-18 (А)

Рассчитано, .(Р): О

НС! 2Н,О

N J 18 Гц); 4,26 и 4,54; 4 38 (28, каждый АВкв

15,14 и б.с., J 13 Гц); 4,0-4,9 (1Н, и.); 4,79 (2Н, т., 3 6 Гц); 5,14 5,16 (18 каждый,д., 14,94 5 Гц); 5,71; 5,75 (1Н, каждый д.д. >J " 5 и

8 Гц); 6,65 (1Н, с. ); 6,81; 6,89 (lÍ, каждый кв., э 6 Гц); 9,21; 9,25 (18, каждый д., J»

= 8 Гц)> 9,3 (б.с.); 11,5 (б.с.) (. Н ,82 5,69 (1-цнклогексилэтил) Найдено, (Е): 41 (В)

1785, 1760, I 540, 14 55,,61 5,85

1690, 1630, 1380

Найдено, (X) l 41,30 5,31 15,28 (В)

1780, 1760, 1690, 1625, 1535, 1450, 1380, 1310 р 89 (ЭН, д., i = 6 Гц); 1,51; 1,55 (ЭН, кажць>й л J 6 Гц) 0 8 - 2 2 (98 м ), 2 84 (6Н, с )

3 64 (2Н, с.); 3,64 (28, т., J 6 Гц); Э, 71 и

3,91 (2Н, АВкв, J 18 Гц); 4>26 и 4>54; 4,82 (2Н ° каждый АВкв и б.с., Э 13 Гц)> 4,0-4,6 (IH, м.); 4,89 (2Н, т., J = 6!ц); 5 13; 5 16 (IН, каждый д., J = 5 Гц) 5,70; 5,75 (IН, каждый д.д., У = 5 и 8 Гц); 6,66 (1H, с.);

5,80; 6,90 (18, кв, 1 = 6 Гц); 9,22; 9,25 (18, каждый л., J = 5 Гц); 9,3 (6.); 11,5 (6.) 0,8-2,5 (IОН, и.) > 1,51; 1,55 (38, д., У 6 Гц);

2,83 (6Н, с.); 3,63 (2Н, с.); 3,63 (2Н, т., J

6 Гц); 3 71 и 3,91 (2Н, АВкв, J 18 Гц); 4,25 и 4,54; 4,32 (2Н, каждый АВкв и б.с., J 13 Гц);

4,78 (28> J» 6 Гц); 4,5-5,1 (IН, M.) l 5,12;

5,15 (I Н, каждый д., J = 5 Гц); 5,.71; 5,75 (IН, каждый д,д., Э 5 и 8 Гц); 6,65 (1Н, с.); 6,79;

6>90 (IН, каждый кв, 1 6 Гц); 9,20; 9,24 (18, каждый д., J 8 Гц); 9,3 (б,); 11,5 (б„ ) 0,8-2,5 (IOH, м.); 1,51; 1,55 (ЗН, каждый д., J 6 Гц); 2,84 (6Н, с.); 3,64 (2Н, с.); 3,64 (28, т,, J = 6 Гц); 3,78 и 3,92 (2Н, АВкв, J

18 Гц); 4 26 и 4,54 (2Н, АВкв, У = 13 Гц);

4,2-4,8 (1Н, м.); 4,80 (2Н, т., У 6 Гц); 5,03;

5,06 (IН, каждый д, Т = 5 Гц); 5,73; 5,76 (1Н, каждый д.д,, Т = 5 и 8 Гц); 6,64 (1Н, с.); 6,80;

6,89,(IН, ка)кдый кв.. .1 = б Гц); 9,20; 9,24 (1Н, каждый д, У 8 Гц) > 9,3 (б .); 1 1,5 (б .) 0,80 (ЗН, с,); 1,08 (68, с.); 0,8-2,0 (7Н, м.);

1,55; 1, 59 (38, каждый д, У б Гц); 2,84 (6Н, с); 3,64 (2Н, с.); 3,66 (2Н, т, Т б Гц); 3,73 и 3>92 (2Н, АВкв, J 18 Гц); 4,22 (1Н, б.с.);

4,28 и 4,57 (2Н, АВкв, У 1Э Гц); 4,80 (2Н, т., J = 6 Гц); 5,14; 5, 16 (18, каждый д,, J 5 Гц);

5,68; 5,75 (IН, каждый д.д. ° J 5 и 8 Гц); 6,66 (IН, с.); 6,83; 6,88 (!Н, каждый кв,, J 6 Гц);

9,24; 9,28 (18, калсдый и,, Х 8 Гц); 9,3 (6 .);

11,5 (6.) О, 70! 0,78 (ЗН, каждый д,, У 6 Гц); 0>89 (68, д ° > J 6 Гц) > 1 >52> l >57 (ЗН, каждый a., у»

" 6 Гц);. 0,6-2,2 (9Н, и.); 2,85 (бн, 6.); (2Н, с.); 3,66 (2Н, т., J 6 Гц); 3,78 >< 3,98 (2Н, АВкв, J = 18 Гц); 4,25 и 4,55; 4,83 (2Н, АВкв и б.с., J IÝ Гц); 4,0-5,0 (IН, и.); 4,80 (2Н, т,; J " б Гц); 5, 13; 5, 16 (IН, каждый д ., 2

5 Гц); 5,71; 5,74 (IН, каждый д,д., J

5 и 8 Гц); 6,65; 6,66 (I Н, каждый с.); 6 ° 80;

6,86 (I H каждый хв, J 6 Гц); 9,22; 9,28 (1H, каждый д. > J 8 Гц); 9,3 (6.); 11>4 (6.)

0,84 (6Н, д,, J 7 Гц); 0,6-2,2 (88, м.); 1,54;

1,58 (38, каждый д., У б Гц) > 2,84 (6Н, с.); 3,64 (28, с.) ; 3,65 (2Н, т, J 6 Гц); 3,72 и

3,91 (2Н> АВкв, J 18 Гц); 4>1-4,9 (18> м.);

4,24 и 4,54; 4,36 (2Н, АВкв и б,с., Т 13 Гц);

4,79 (2Н, т., J 6 Гц); 5,14 (ТН, д °, Т

5 Гц); 5,70; 5,76 (IH, каждый, д.д., J 5 и

8 Гц)> 6,66 (IН> с.); 6,80; 6,88 (!Н, кв., 6 Гц); 9>21; 9,24, (IН, каждый д., J 8 Гц);

9,2 (6.) > 11 4 (6.) с

l 20 (ЭН д J 6 Гц) 1 52 1 55 (ЗН каждый д. ° J » 6 Гц); 2,84 (6Н, с.); 3,64 (2Н ° с.);

3,64 (2Н, т., J " 6 Гц); 3,72 и 3,92 (2Н, АВкв, 22

1586518

С Н )I

41,38 5,75 14>97 (2-этнлцнклогекс!ш) 41,14 5,57 15,14

"Плечо пика.

Таблица3 (А) Элементарный анализ лля (В) ИК(КВг), сн->

Спектр ЯМР (01!SO-d >

2 припер

9-1 С Нт (А)

С21Н Нзо>Ь > "001 ° ÇH О

Рассчйтаио (Х) : С Н Н

40,19 5,66 15,06

Найлено, (Х) : 40,11 5,24 15,11 (В)

1780> 1755 ° 1680, 1625, 15ЭО, 1445 1380 (А)

Сзз Н» N>0>S > 2НС1 2Н20

Рассчитано, (2) С Н Н

41,82 5,69 15,14 (цикпогексил) 9-2

-СН,Н, (циклогептил) Найдено, (Х) » 4 1,66 5,38 15,26 (В)

1780> 1755, 1680 1625> !

540, 1460, 1390 (А)

С Н,НОВ 2НС! 2,5Н0

Рассчитано, (Х) : С Н Н

41,38 5,75 14,97 H3 1() 9-3

-С Н

Г(транс) -2-нетилцнклогексил ) Найдено, (I) (В)

1780, 1755> 1680, 1625, 1540 1455, 1390 .

41,52 5,57 14,97

-сн> < 7

9-4 (А)

С2>Н>иH>O>S>. 2НС1 2 ° 5H>O

Рассчитано, (2) > С Н Н

41 38 5,75 14,97

-С28 р (циклогексилнетил) Найдено, (Х) > (В)

1780, 1540, ь 41,46 5,76 15, 30

1760, 1680, 1620, 1450, 1390 (А)

ЭН4> NЭ(1783. 21001 2>5H20

Рассчитано, (X) Найдено, (Х) (В)

1780, 1760, 1680, 1625>

1535> 1450, )380

S Д- сн соНН вЂ”

Продолжение табл.2

0,85 (ЗН, т., J 6 Гц); 1,52; 1>56 (ЗН, каздый д, 1 6 Гц); 0,6-2,2 (118, н.); 2,85 (6Н, с.); 3,65 (2Н, с.); 3,65 (2Н, т., J 6 Гц);

3,72 н 3,92 (2Н, АВкв, J 18 Гц); 4,28 н 4,56 1

4,33 (28, xa»ult>II АВкв н б.с .); 4,79 (2Н, т., J 6 Гц)> 4>5 (IН, б.с.)> 5>12> 5 ° 15 (1Н ° казлый д,, J 5 Гц); 5,68; 5,74 (1Н ° хаддв>й д.д., 3 5 н 8 Гц); 6,65 (1Н, с.); 6,79;

6,89 (IÍ, кв., J 6 Гц); 9,22; 9,26 (!Н, каздый д., 7 8 Гц); 9,2 (8.); 1 1>5 (б .) 1

2 . сн, CHIC"ã Н CHä

С вЂ” Π— CH — О-С вЂ” OR2

1l

О К, 0

0,94 (ЗН, т., J 7 Гц); 1,0-2,1 (12,- н), 2 85 (бн, с ), 3 64 (2Н, с ); 3 63 (2Н, т., J » ; 3,72 и 3>92.(2Н> АВкв>

I8 Гц); 4,25 н 4,51; 4,31 (2Н, каздый

ЛВха и б с., J IЭ Гц); 4 57 (!Н, 6.);

4,78 (2Н, т., 1 6 Гц); 5 12; 5,16 (!Н, казлый л., J 5 Гц); 5, 71; 5,75 (18, каздый д.д., J 5 и 8 Гц); 6,65 (IH, с,);

6,69; 6,76 (IН, каздый, т., J 5 Гц);

9,21; 9,25 (IН, каздый д., J 8 Гц)

0,95 (Н, т., J 7 Гп); 1,5-2,2 (148, н.);

2,85 (68, с.); 3,65 (2Н, с.)> Э,64 (2Н. т., J б Гц); 3,73 н Э,93 (2Н, АВкв, J

18 Гц); 4,27 н 4,53; 4,33 (2Н, каздый

ЛВкп н б.с..J 13 Гц); 4,80 (2Н, т., б Гц); 4,6-5,0 (!Н., Ь.); 5,14> 5 17 (IН, пакль>й д, I 5 Гц); $,72; 5,77 (1Н, каздый д.д., J 5 í 8 Гц); б .66 (IН, с .);

6,69,> б 77 (IH, каздый т., J 5 Гц);

9,24; 9) 27 (I Н, каздый д., J 8 Гц)

0 89 (ЗН, д., J 6 Гц); 0,94 (ЗН, т., J»

7 Гц); 1,0-2,1 (11Н, м.); 2,84 (бй, с.);

3,64 (2Н, с,); 3,64 (2Н, т. J 6 Гц) >

3,72 и 3 90 (2Н, АВкв, J 18 Гц); 4 ° 28 н 4,52; 4,32 (2Н, каздый АВкв и б.с. ° J

13 Гц) 4 ° 2 4>9 (IH б ); 4>79 (2Н> б Гц); 5,14; 5,16 (IН, каздый д., 5 Гц); 5,72; 5,76 (IН, каздый д.д., 5 и 8 Гц); 6,66 (IH, с.); 6,69,6,78 (iH, каздый т., J 5 Гц); 9,22; 9 ° 26 (IH, каздый д., J 8 Гц)

0,95 (ЗН, т., 1 7 Гц); 0,9-2, 1 (138,н. );

2,85 (6Н, с.); 3,64 (2Н, с.); 3 65 (2Н, т., J»; 3,74 í 3,94 (28> АВкв> J

18 Гц); 3,94; 3,97 (2Н, каздый д., б Гц); 4,26 н 4,52; 4 ° 33 (2Н, каздый АВкв и б.с., J - IЭ Гц)> 4,80 (2Н, т., 3»

6 Гц); $,14; 5,16 (IÍ, каздый д. ° J

5 Гц); 5,73; 5,77 (IН, каздый д.д., 5 и 8 Гц); б,бб (IН, с.); 6,69; 6,77 (IН, каздый т., J 5 Гц); 9,24; 9,27 (IН, кпкдый д., J 8 Гu) 1 586518

24

9-5 -(СН1) СН ч

0,9!! 0,83 (ЗН, какдый т, 6 Гц);

1,0"2,1 (12И, и.); 2,84 (6Н, с.);З>64 (2Н, с.); 3,66 (2Н, r. J Ь Гц); 3,72 и 3,90 (2Н, АВкв, J 18 Гц); 4,27 н 4, 52;

4,32 (ZH, какпый ЛВкв и б.с,, 3», 13 Гц);

4>80 (2Н, т., 3 6 Гц); $,02 (IН, б.);

5,13; 5,16 (IН, кавдый д., J 5 Гц);

5,71; 5,76 (IН, кавдый д.д., J 5 и

8 Гц >! 6 65 (EH, с,), 6,73, 6.81 (IH, ка*лый т., J 5 fu);> 9,22; 9,25 (IH, кавлый д., J 8 Гц)

0,92; 0,94 (ЗИ, хавдый т., J 6 Гц);

1,0-2,1 (14Н, н.), 2,85 (6Н, с.), 3,64 (2Н, с.); 3,66 (2Н, т., J ; 3,73 и 3,93 (2Н, АВкв, J 18 Гц); 4,27 и и 4,53; 4,33 (2Н, пакль>й ЛВка и б.с., J 13 Гц); 4,66 (IН, б); 4,80 (2И, т., 6 Гц); 5,14; 5,17 (IH, кавдый д., J 5 Гц); 5,72; 5,76 (!И, какдый д .д., J 5 н B Гц); 6,68 (1Н, с.); 6,76;

6,83 (IН> каадый т., J 5 Гц); 9,24;

9,28 (IИ, кал>дьл3 д., J 8 Гц)

0,91; 0,92 (ЗН, кавдын т,, J 6 Гц);

1,0-2,2 (168> и.); 2,84 (ЬН, с.) р 3,64 (2И, с,); 3 64 (2Н, т., J 6 Гц); 3 71

3,91 (2Н, ABK» J 18 ru); 4,27 и

4,51; 4,32 (2И, каждый ЛВкв н б.с., J

13 t u); 4,0-5,0 (IН, б.); 4,80 (2Н, т, 3 6 Гц); 5 !2; 5 15 (IН> кавдый д., J - 5 Гц); 5,71; S,75 (!И, кавдый д.д., 3 5 и- 8 Гп); 6,67 (IИ, с.);

6,73; 6,81 (IН, хакдьн1 т., J 5 Гц);

9,21; 9,25 (IH, какдый д,, J - 8 Гц)

0>87 (ÇH, д., J 6 Гц); 0,90; 0,92 (ЗИ, кавдый т., J 6 Гu); 1,0-2,2 (I3H, и.); 2,84 (6Н, с.); 3,64 (2Н, с.);

3,65 (2И, т, Т 6 Гц); 3,72 и 3 ° 92

5 (2И, Айка, 3 18 Гц); 4 27 и 4 51; 4 32 (2Н, кавдый АВкв и б.с.); 4,79 (2Н, т,, J 6 Гц); 4,20 (IH б ); 5,13>

5, 17 (IH, канд>лй л., J 5 Гц)> 5,7\;

6,75 (!Н, каадый д.д., 3 5 н 8 Гц);

6,65 (IН, с .); 6,74; 6,83 (IИ, какдь>й т., J 5 Гц), 9, 20> 9, 24 (IH, каклый д.> J 8 Гц) (циклопентип) С Н N

41,53 5,48 !5,57

-(сн ) сн

9-6 (цнклогекснп) Найдено, (I) 41 04 5,53 14,96

-(сит)1СИ ч

9-7 (цикпогептип) ьг(транс)-2-метилцнклогексип ) С Н N

43>Ol 5,77 15,0

Найдено, (I) (В)

1780, 1540, 43,18 5,96 15,0

1760> 1680 1630, 1460, 1380

Э"9 "(ги ) cH

11 Ч (Л)! льгчнтл> о (2) . . C И N

43,1! 5,55 15,08

Найлено, (/) : 42,96 5,76 15,09

0,90; 0,92 (ЗН, какдый т., 3 6 Гц);

1 0 24 (14H, и), 284 (ЬИ, с ); 364 (2И, с.); 3,64 (2!1, т., J 6 Гц) 3,72 и 3,92 (2Н, АВкв, J " 18 Гц); 4,26 и

4,52; 4,32 (2Н, каждый АВкв и б.с., J

13 Гц); 4,80 (2H, т., Д 6 Гц)> 4,0S.O (IН, б.); 5, 13; 5, 17 (IН, кл гдый д,, 3 5 Гц); 5,72; 5,77 (IH каклый д.д., 5 и 8 Гц); 6,65 (IH с.); 6,73; 6,83 (1Н, кал>лый т., 3 5 Гц)> 9,21; 9,24 (EH, кахдый д., J 8 Гц) ((андо)-3-норборннп) 9-10 -CEI(CEI )

3 (Л)

С И Х О>8 . 2ИС! 4,5810

Рлссчнтлно, (2) 0>96 (6Н> n. » J 7 Гц) 1 1>3 2>4 (9Н>н.);

2,83 (6И, с.); 3,64 (2Н, с.); 3,64 (211, т., J 6 Гц)> 3,72 и 3,92 (2Н, ЛВкв, J 18 fu) 4,26 и 4,51; 4,32 (2Н, кавдый

ЛВка и б.с., J - 13 Гц); 4 279 (2Н, т ., 6 Гц); 5>02 (IН> б.); 5,13; 5,17 (IН, клвдый д., J $ Гц); 5,72; 5>77 (IH> кавлый д.д., J 5 и 8 Гц); 6,56; 6,63 (IH, кавдый д., J 5 Гц); 6,66 (IН, с,);

9,22; 9>26 (IН, кавдый д., J 8 Гц) (>н>клопентнп) С Н N

38,93 5,83 !4,59

Нл йлено, (2) (н)

1780, 175О, 1680, 1620, 1530, 1460, 1380

38,96 5,85 15,63 (A) с и °,Nч0 Б 2HCI ЗН10 ь

Рассчитано > (Х) : С К Ч

>О,94 5,80 14,82

Найдено, (7) > 40,83 5,67 15,10 (B)

1780, 1755, !670, 1620, 154Î, 1450, !380

"СИ(ги ) (цнкпогенснп) »- -н>,>,с>, !!к ) (А)

С H N 0,8,.2ИС! - I,5Н О

Рассчйтано> (I) Найдено, (2I 41,44 5,55 15,62 (В)

1780, !760> 1680, 1625, 1540, 1430, 1380 (А)

С1 Н ХВОчб Г2НС! 2,5H10

17 Ч!

Рассчитано, (B) . С Н Х

41 38 5 75 14 97 (В)

1780> 1755 ° 1680> 1620

1545, 1450, !380 (А) т > 3 ьь лч ч

Рассчитано, (X) : С И Х

43> 47 5> 72 15> 21

Найдено, (I) : 43 42 5 59 !5 09 (B) !

780, 1755, 1680, 1625, 1540, 1460, !380 (А)

Сь H >NSE

Рассчитано, (I) (В)

1780, 1760, 1680, 1630, 1550, 1530, 1455, 1380

Продолжение табл. 3

О;96 (6Н, .д, J - 7 Гц); 1,0-2,4 (IIН, и.), 2 83 (6Н, с )! 3 64 (2Н с ); Э 64 (2И, т ., J 6 Гц); 3,73 н 3,92 (2Н, Абкв °

18 Гц);4,25 и 4 >50> 4,30 (2И, кавдый

АВкв и б.e.> J 13 ru)l 4>79 (2Н, т., J 5 0 (IН, б)! 5,14; 5,17 (IН, a,, J 5 Гц) 1 5,73; 5,77 (IН, кавдый д.a., >! 5 и 8 Гц); 6,58 I 6,64 (!Н, кавдый д., J 5 Гц); 6>66 (IK, с.) 9,21

9,24 (IH, каклый д., J В Гц) 25

1586518

Продолаенне табл, 3

1 T

5 !

9-12 -СН(СН ) 0,96 (6Н, д., Э 7 Гц); 1,0-2,4 (13Н,н.), 2,84 (6Н, с,); 3,64 (2Н, с.), 3,64 (2Н, т., J 6 Гц); 3,73 н Э,93 (2Н, АВка, Э 18 Гц);

4,27 н 4,50, 4,32 (2Н, каадый ABxs » В.с., J - 13 Гц); 4,80 (2Н, ., J - 6 Гц); 4.05, О (IН, б .); 5, 14; 5, 18 (1Н. каадыА д. °

5 Гц); 5,73; 5,78 (IН, какпый д.д., J 5 н 8 Гц); 6 58; 6,64 (IН какдый д

J 5 Гц); 6,67 (IН, с.), 9,23; 9,26 (1Н, какдый д., Э 8 Гц). (А)

< Н 1(Э<1>8 з 2HCI 5НтОе

Рассчитано, (2) : С Н К

40,00 6,15 13,99

Найдено, (2) : 39,82 5,71 IЭ,87 (В)

1780, 1750, 1660, 1620, 1550» 1530, 1460> 1380 (циклогептил) ()Ь

9-13 -СН(СН ) з х

О 88 (ЭН д J 6 Гц) О 96 (6Н д

J 7 Гц); 1 О 2>3 (IОН, н ); 2 84 (6Н, с.);.3,64 (2Н, с.), t3,64 (2Н, т., Э

6 Гц), 3,72 и 3,92 (2Н, АВка, J 18 Гц);

3,9-4,5 (I!I, It.); 4,27 и 4,49; 4,31 (2Н, какцый Анка н б,с., 1 " 13 Гц); 4,79 (2Н, т., J 6 Гц); 5 ° 13; 5, 16 (IН, лакдый д., J 5 Гц); 5,73> 5,77 (IН, какдыА д.д.

J 5 н 8 Гц); 6,58; 6,64 (IH, каицый д,, 5 Гц); 6,66 (18, с,); 9,24> 9>26 (IН, каадый д,, J 8 Гц) . (А)

СЗ> Н„КЗО,В> 2НС) 2Н,О

Расснитана, (2) ((транс)-2-нетнлциклогекснл)) С Н . К

39,60 6,20 13,85

Найдено, (l) : 39,53 5,63 14,61 (В)

1780 ° 1755 ° 1660> 1620>

1530, 1460, 1380

Таблица 4

Пример

Биологическая

АИС, мкгд ч/мл

Концентрация в плазме неэфирного соединения (соединения (? Т) (мкг/мп) 11 = 4", через, ч допустимость

025 05 1 2

23,9

9,28

2,4

9,2

0,7

14,7 роль ное

Подкожныйй Ввод соединения

38,8

100

13,2

1,5

29,0

69,2

Среднее значение для 4 мьппей.

Составитель Н. Капитанова

Техред Л. Сердюкова Корректор А. Обручар

Редактор Н. Киштулинец

Закаs 2333 Тираж 324 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР >, ы

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб> з д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, r. Ужгород, ул. Гагарина, 101

2т1

2-5

2-6

4-9

4-10

4-11

4-12

9-1

9-6

Соединение А

Конт28,2

14,2

25,5

39,7

34,2

35 3

55,1

52,4

49,7

51,7.

26,0

29,2

34,3

34,5

32,5

29,1

34,3

32,6

38,0

44,9

16,4 1,7

23,6 1,8

12,6 1,5

8,9 0,9

11,3 1,7

14,9 1,5

11,5 0,6

12,6 2,6

5,8 0,6

7,9 1,1

30,0

33,1

29,4

30,0

30,1

35,4

35,5

36,1

31,3

36 3

77,2

85,3

75,9

77,1

7?,4

91,2

91,5

93,0

80,7

93,5