Способ получения производных 3-амино-4-арилпиридазино [4,3- @ ]индолов

 

COQ3 СОИЕТСМИХ

СОВЮ ЛИСТИ-!ЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПЙОАНМЕ ИЗОБ ЕТЕНКЯ

Й АЕЛ ОРСИОМУ ГВОЗДЕ 1гЕЙЬС ТВУ

1"С1 УДДР! ТРР !!.!1 ф !.!У И 1-СТ

Г!О ИЗОБРЕТЕНИЯМ И О П!РЫТИЯЧ !

РИ ГКНТ СССР (46) 23.07.92.Б|ол. N 27 (21) 4441303/04 (22) 16,06,88 71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический,»còíтут им. Серго Орджоникидзе (72) R. С. Челекена, Б. !0, 1!ар|с|ахов, !

О.И, Трофим|сии, С.В, Егоров и Н,Н,Суворов (53) 547. 852,? ° 07 (088, 8) (56) Kafretzky A, Сошр e1;essive Heteгocycl ic Спеmi эtгy., .-, 3, с. 45, Регда|яоп Pres, |-| с1,, !984, (54) СПОСОБ ПОПУЧГНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3 Лл!ИНО 4 APÈËHHPHÄËÇHH0 (4 „3 b !Н1ДО

ЛОБ (57) Изобрете,|не |сасается гетероциклнческих соединений, н частности по" лучения производных 3-амино-4-арилпиридаэино 4, 3 — Ь) индолов общей ф-лы где при  — Н Ar — a) С H; б) 4-изоС П -Сь H<, в) 4-Г-Сь Н, г) 4-CH>—ОсьНФ д) 2 F-Сьн,!1 при R CH3 Аг е) С !1, проявляющих противотуберкуИзобретение относится к новому способу получения новых производных

3 "акино-4-.арилпиридаэино f4, 3-в 1индолов, которые сал|и проявляют противотуберкулезную а|стивность, а также

„„ЯЦ„„ ll 556О79 А 1 (51) 5 С 07 D 487/О //А 61 К 31/50 леэную актгп|нось, что мо |сет быть использовано B медицине. Цель — создапне нового способа олучения новых веществ. Синтез ведут реакцией соответствующего 3-индолинона с цнанидом щелочного металла в среде полярного органического растворителя при массообъемиом соотношении исхоцного к раст" норителю 1:(!5-20}, и 20"30 С или при соотношении 1:200 к полярному прото:|ному растворителю и температуре кипения реакционной слсеси. Затем проводят реакция полученного нитрила с г||дра-:.нгндратом- в среде СИ С(0)ОН нр:. массообъемном соотношении реагентов 1:(15 25) и при кипении, Зти услон .я поз .îëÿþò получать другие биолог| чески а|стивные вещества иэ исходных продуктов, более доступных, чем в известном случае. Новые соединения получают с вьмодом, Е: т,пл., С: брутто-ф-лой: а) 80; 308""310;

С|ь Н1 Исс! б) 90;, 303-305; С |)!.!щи ., в) 83 32б 3а8 С1ь Нн ГИ; г) 95;

289 -290; С,) H.,„ NqO," д) 84; 298"300;

С,;«FN<, е) 84; 283-285; С „7Н, !11 .

Противотуберкулезная активность новых веществ достигается при минимальной переносш.ой концентрации,a)

32 мкг/мл; б) 23 мкг/мл, 4 табл. могут быть промежуточными соединени-. ями в синтезе новых функциональных производных, обладающих биологическои активностью, Пред-,.аl"aeтсл новый способ получения иэ доступного cblpbff ноиьlх проиэf;oJJfIb(3(пнридаэино 4, 3" в ш!дола, облада10(((1!х биологической активностью и 3-!ТЛЯ(ОЩТТХСЛ ПЕ)3СПЕКТИВПЫМИ ДЛЯ ПОЛУЧЕ пил целоГО ряда ffoBbM биОЛОгически активных производных пнридазиноиндолов, 11овый способ получения производрпык пирипазино 4. 3-в, т(!!Дола "-акл(очаг

; тГ я в том 1(т" о 2-;1 (3илг,(ет133п!ден-3и(11!ОПТ!((О!1 1!Опве)Зр LU0 взаиг(О(теистви(0 с цпанпдом (!(е3!Ор!ного металла и среде полярного орга!и!Ческого растворителя и ОбразрJIoïlèÉÎJI при зтОм 2-(r&lf,напарил-!!дтпл(;,ден) -3-индолиноп попиергают

Ивар!r!a;i 111 "11!11!1 I 1.1(д ра З ((1(р ((дра тог! /

ПР(i КТ(ПЛЧЕHИТТ В Уг(($ Г I!Ой Т(ИСЛОТЕ С тг!.(0(слепнем целевого продукта. 20

Т)зобретсние пллюстрируетсл при(! е р а ми, 11 10 и и е р 1, 2- (рг-В1апфент!3(ме.-.

1(!1,1-;.iei() -. (--(3((;;((!((I(!(3(I (»11а) (табг(. 1) .

) . раствору 1, 10 г (5 ммоль) 25 ррп л .еп1(Т1 1Iа aв 20 мл Д)СО пртгсь(па

С:> /3 !г (,5 ммол1,) диан!Тда натрия.

-р.

::с((к(р!0(1!10-,1 ма(!Су пере!.!е(т((!в(3ют .р/. ч

I1 Оп ? О Ср в(!((1311(от и РастВОР 80 г хл i р:! 11 а !(a т)0 :(и !3 /0!) ((л 0ОДы. Ьь(па Б -ц1 i 1(!й ОС (I(((ОТГ! I! 31Ь 1 Т)013ЬПЗаЮТ р П13ог(! вг:.(0-, 1;од(;й н иы; уюивак>т, ) г 7 р ".,0 !-1, Ii ); (:!Цетон ()5 ): т 07 „7 *1,0-7 73 и (С Н, ЦФ-Нт J, 9р 5 с (ИП), По а!ТОЛОГе!чной метОДике похТРргчают соепинек(ie (I ХТб-1 Т Ie) .

Резулт таты опытов представлена! IJ р б) Раствор 2,21 г (10 ммоль) 2()1енил!(е(итп!ден-3-нндолинона и 2 45 г (50 г(г(ол. ) цианида натрия и 400 мл г((танорра крlп Ix!, l 4« f ° Рас р во I.. и ель удаляют, Остаток обрабатыпают водой, осадок отфильтровывают, про!(г»ва(от водой и сут(!ат, Получают 1.,7 » -г (737) !. Оеди!!От((!Я Х „- Ia, ПО методикам ".) и р) „з "г" е(1- в !ти р) .rр а(3!(!р натрия цна!!идок! f(aJII(I(„по;,; -."1,, ;;Jз соединения 111а" I IIe, вых=.,г.; пс слеq-! пгх Б результате этой зимe! Ibl iiе меня" ется, .1

11СС33едование влияния ра(твовит -,if! и тейпе ратуры при пОлу--"рнрргр 2- (o. ;.Пла((фе1!т!Лметилттден).33!!тиолрТср,ог,а ITта р представлено в табл. 2.„

Бычир ленQ, %;

38, H(3l

Спектр ПМР, (3

2„19 с (2СОСН ), 4 м (;(-Н ) 8! 1 (И) С 69(77р Н 4р65 ° м, д. (СГ)С; ) ".

7 41 о (С Н ) р 7 (Нзъ 8 8

П р и и е р 2, i-Ìå TèJI-2- ((((.-цианфенилметилиден) -3-индолиион (IIIe) (табл. 1) .

K раствору 2,46 г (10 ммоль) соединения IIIa в 40 мл сухого ДМФЛ прибавляют раствор метилата натрия, приготовленный из 0,46 г натрия и 5 мл метанола, Растворители удаляют до

1/3 объема, к охлажденному остатку пртт!баиляют раствор 1,3 мл (27 ммоль) нодистого 1!етила н 15 мл сухого ДЕФА.

Реек цио!р!1-1ло массУ киплтЯТ 2 ч р Охлаждают, иылива(от на лед. Осадок отфиль" тровываютр промывают водо!! и вь(суп(ииают, Выход 2,18 г (82,5%).

Пример 3. 3-Лг(ино-4-фенилпиГндазино 4,3-(3)индол (Ia) (табл, 3), о

К охлажденной до 5 С уксусной кислоте (90 мл) прибавляют 60 мл (1,25 моль) гидразингидрата и 2,95 г (12 ммоль) соециненил IIIa, после геГО реакцт!Оину(0 !тассу кипятят 4 ч.

Лолу -. с!И(ый рас твор охлаждают, вылива:от на недр обрабатывают 40%"ным раствором едкого патра до рН 8, Быт!аи(т(ттй осадок от()гильтровывают, промыва!от иодой и вь(су(((((вают.

Спектр ПМР, 8, м,д. (ВМСО-)6)Ф

80 С;, 5 р 40 с ()> ) р 7,52 с (С Н. ) ь

7„1-7,9 и (Н -h ). 8.14 ц (Н ), .9,1 с (",.)Н) ф-спек тР р ?((1,.1(ср нм (1ЯС) (спиРт) т

308 (4,46),„222 (4,50}; 240 (4 р 33);

274 (4172); 338 (3181); 370 (3,67).

По аналогичной методике получа(от соединения 1б-Ie (табл, 3).

Влияние продолжительности реакции

И СООТНО(ТТЕНИЯ ИСХОДНОГО И ГИДРаэнии!.„црата показано в табл. 4.

I) p и и е р 4. 3-N,N-Диацетнлами" но-4-фени33пиРИДазино14 р 3-b) индол (Ч} .

Раствор 0,1 г ) Ор39 ммоль) соединения )а в О, мл уксусного ангидрида кипятят 30 мин, Реакционную массу охлажда от, выливают и воду. Осадок от;-,,!Ильтровыва(от и промывa)ot водой.

Выход 0108 г (60%), т.пл. 221-223 С (из изопропaïîëa).

Найдено„ %: С 69„50; Н 4„72; (рр 16„44" М " 344, С ю ) < (. "-! т О <

1556

Н rir.

25..(.}

СМИР

Г т

ИК-спектр„ мает?о, 1, см : 1625, 1670 (С=С), 1700, 1/30 (C=O)., 3330 (ИН) .

Пример 5. 2,3-Ди?1?дразо??оин-, долин (IU) а) I(суспензии 4,42 г (20 ммоль)

2-фенилметилиден-3-индолинона В

100 мл метанола I> ш?ертной атмосфере прилива?от 20 ил (О, -1 моль) ги?Е-РаЗИНГИДРата, РЕЯКЦНО?нтУЮ МаССУ КИпятят 4 -т, охлаждают, Iibòïaãtrtèê осадок отфильтровь?веют.и промывают спиртом (3 10 мл1. «атoчн; раствор

И IIРОМbir3 НЫЕ ВОДЫ УПОPI!В Яют г OСТGТOK г представля?ощ!тй собой -.-Iåf;äóra ?.!яссу., растирают с хлороформом, осадок отфИЛЬTPОВЫВа!ОTг ПООМЬ.ТЗЯ?ОT Х.;IОРОфОРИОМ, Вытход 1,50 r (43Я} г о .пл ° 700-202 С (из «aoIrpoira»OIra), Найдено! 7.: С 54г90; If ",30;

N 40,20; 11 " 175, С »т

Вычислено, 7.: С 54,:0; Н 5, 14,"

И 40 ОО; И 175.

Спектр Пт!1т, tf т, д, (ЯМАЛ- l g ) .

580 с (NfI)), 687 г, тг 1 «!» (?1»тг} I г 86 д ° (Н г !! 11) I 6 г 8 тг

7,18 т (Н, Н ), /г85 д,1» ), 8,05 с т Л1 г °

»fI(-спектр, масло, т г см :: f 640

{С=11}, 1600 (С=С), 3! 30, 3300 (NH, 1»Н ).

Целевой продукт 1а в реакционной массе не обнаружен„ б) К суспензии 1,50 г (6 1 ?моль} соединения IlIa в 15 мп гидразт!нгидрата приливают 40 мл изопроп!?ло"

В 0 Г О С 111 1 P Т с! t r P P Я 1 Ц H О 1 t! gÞ М с1 С С i К И плтят 12», par t poprròaë it остаток гндраз!?нгидрята удаля?от, Остатс к вы.ri»I3ar т ня IC,I. Ocaдок oT: triir> t fIODbtr3atoT

И Г!РОМЬП3 Я!ОТ В ОДОЙ, 07п 6

Предлагаемый способ позтзоляет по" лучить биологически акти!г.:!ые произ"

«Одные пирндязн1?о(4,3-l »индола, со т е» Ря1о1!е а?1ит!О Г ру!11!у 11 с ?тО бОДн? 1Й или алкилированный атом азота пнрропьноГо те??кла исходя из доступных ООт .ее?11?е

Формула изобретeння

Способ получения производных 3амина-4-арzrлп?.ридазнно "4, 3-»3) индо!?ов общей формулы 1 Я !

М

1 Aft" где при R " Н Ав — ет.»»„(Ха) г 4" (!?зо"

C,»1,}C,I»< (1б) „. 4-IC,Н (I», >СН ОСИН (1г}, 2-1?С611„» (1д); при

R — СН Лт — Сб Нз (Ie),.

o T л и ч я ?о ц и 1! с я тем, чтО соответст"y:ñè,èй 3-»rtg!Oiirrrtoн Обт???ей формулы.где R a Ar имеют указанные значения, подверг?вот взаимодействию с цнанидом гtpt10»1?01 металла в среде попярног0

opc;IIrir»åcIr0ã0 растворителя при м1сс0

Обтге?тном соотно?1?с??ии исходного K BO лярному апротониому растворителю 1:

О (15-20) при температуре 20-30 С или при 1:200 к полярному протонному растгсрителю прн темперзтуре кипения реакционной масси,. полученный прн зтОм 1-Р.-2- { -ötrанарнлметипцден -3?п?долинон обет?ей формулы III

Выход O„S г (75/) пО данным те iпературы ппавлен?я и ИК-спектра соединение идентично образцу„ получеш?аму по методике a), Целевой продукт в реакционной I?ассе не обнару:";Pii, Все соедt!ttettrrя фор;!улы 1 обладают туберкупостятической активность?о (ii3 Vi.rO), Так. 1?япример, для соеди tcttrrrr 1а

1?ИНИМЯПЬНал ПЕРЕНОСИМаЯ КОт?ЦЕНтРаЦИЯ

1И.?»К I составл !AT 32 мкг/мл ня f-»37

R» а для »б МПК=-23 мкг/мл ira М. fort:uitum, где Е и Лт имеют указанные зе?я»ения, подвергают взаимодействию с гидразингидратом в среде уксуcl ой кислоты при массообъсмном соотношении сое.динения III и гидразинт.идрата 1:(1525) и при температуре кипения реак" ционной массы. о

C> ia

С 4 Р1

° °

Cl f а е о о

С 4

Ф мЭ л .Ф

СЧ Х> (4 бЭ

7» Г» оо

Ж Л 1

611

Q Q соо1 л ф ф о о I

i!

Дл) I

O а о а

«»»

<4 0 °

-о о о л 1 Ф < л а м а

ill

1 - (\

«лр

О\ С«д rrll г.» л » с со и м м

Х Ф» щ 1Ф4 Н

„"r, д б О л о о (.3 о сч о -

° (Д со (3ъ

СЛ Ю О1

U> Р) .Ф

I Ф

О1 ("1 Ф о о о

»Ф СО (О

«с сг e-. сл («Ф

« ".Г г1

«

Ф» СМ

1л о оа

« » Ф < Ч

О Ф о

СЧ Ф о о О.3 с.О О 0

Р ) N Pl л Г \ Р1 о-з л

О, >

Р4 <Ч Р4 в з

Оф ч юл (3 С0 «Ф

Ф 4 (М Г4

<:Ь по о а м . (Ч

Р «б (4

red

Г»- 1 с2 о

< v

44

С»4 С 4

I !

I

i

1

1

1 в

1.

)О

1556079

Таблица 2

Выход, Примечание

Пример

СоотношеТемпе ратура реакции, С

Растворитель ние исходное:растворитель (r:мл) )15

ДИСО

После перекристаллиза" ции из 807-ного

Et0H

То же и

2 ):)0

3 ):)5

4 l:20

38

56

ДИСО

Продукт может быть использован на следующей стадии без предварительной очистки

То же

Основныи продуктом является жел30

5 ):20 6 ):5

СН,ОИ тое вещество, а определить выход соединения III невозможно

То же

После перекристаллизации из 80.4 "ного Et0H

Продукт может быть использован H& следующей стадии без предварительной очистки

7 1:)5

8 ):)50

СН,ОН

СН ОИ

9 );200

СН ОН няют выделение х. При темпе" ованием.

Теблндв 3

II I

Т.пл., HK-спектр,), С сн !!Н, МН, ейдено, Х Форнул 1 1

BbAHCJIsHO X

Соединение

Выход, х нейдеыо вычислено

6 7 8 9 !О 11 12 1З !4

1 2 3 4 5

302

278

278

274

26О

ЗО2

278

278

274

21,54

18,54

2О,14

19; 31

20 ° 14

20,44

73,85 4,62

75,50 5,96

69,оа 3,96

7О,З4 4,83

69>06 3,96

74,45 5, 1 1 с н„н, Сььн;емь сыно рнь с„ы„ньо

С „Н „Р!1ь с„н„н, 4,88 21,11 б,!б 18,2!

3,96 19,76

4,72 19,20

3,75 20,09

5,08 20,22

73,7Ç

75,ЗЗ

68,90

70,45

69,18

74 ° 46

35 00- 34 00

3250, 3450

З48О

3480

ЗОВ-З1О

303-305

326-328

289-290

298-300

28 3-285

8О

8З

84

7s

16 е хг зд

Хе е

Соединение Зе крнстеллнеоеепн не снеси хлороформ-етеноп, соединение зо-Ее - ие зтеноле.

При температуре вьппе 30 С наряду с соединенияии III образуются

O побочные продукты дииериого состава, которые ослож соединений формулы III и уменьшают выход последни ратуре вьппе 50 С реакция сопровождается смолообраз

ct 556039 б л»»»» а

t с

Целевой и рОдукт

ИрадолжцTPJlbHOCTb

И р ц т» ct ц а ц»» р

Соотноше реакццс»

С»

g Ct ЦРОД;си t ОН

Да Л Ь НЕ й»»» Е Е Ус В ЕЛИН Е Нц Е»с ОЛЦИ Е с» Т Н В Г». 1с Р а tt C» H»»P j) Q P иецелесаобраз»»а так как нь»ход долевого цоопукта „-,t=. зтои ие унеличинаетси, Состанителв А. Свиридова

Редактор Еа XopBHa . Техред Июиоогентал Корректор 7, Балец с сж

Заказ 2824 Тираж 17l Подписное

ВНИИПИ Государстве»»ного комитета но изобре»енцм и открыт»»л»» црц Г KHT СССР

»»ЗО35, Москва„_#_-35, Раушская .»аб. д. 4/5

Йроизводстненно-издательский комбинат "Иатеит", v tужгород, ул. аграрииa,10»

2 ирииер

4

НИЕ ИСХОД » ное:гидраЗИНГ»»ДРа с (»с Ь»»C») t t5

»:20

i: 25

Выделена труди О Р а 3 Д Г и сс» Е Ф Я Л

СМЕСb ИСХО r; лога и делено