Способ получения 5-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2- пропилбензилокси)бензил]-тетразола

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения 5-[4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилбензилокси)-бензил]тетразола, используемого для лечения аллергических заболеваний, например астмы. Цель - создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией азида тетраметилгуанидиния с 4-[4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилбензилокси]фенилацетонитрилом в среде диметилформамида в атмосфере аргона при 120-123°С. Выход 55,8%, т.пл. 155-157°С, брутто-ф-ла C<SB POS="POST">20</SB>H<SB POS="POST">22</SB>N<SB POS="POST">4</SB>O<SB POS="POST">3</SB>. Новое вещество малотоксично и имеет более высокий срок службы (6 ч, против 0,6 мин в известном случае). 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК саар 4 С 07 D 257/04

В.Ь ОЮЗМЧ

:, -„" „г;,1

;;:>.Э1 ...4

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 3775301/23-04 (22) )6,07,84 (3)) 5)4428 (32) 18,07,83 (33) US (46) 15,10.89, Бюл. Р 38 (71) Эли Лилли Энд Компани (US) (72) Роберт Делейн Диллард (US) (53) 547.796,01,07(088,8) (56) О,Arunlakshana et al J,Pharm, pharmacol, 198, 1981, р,628-684, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5- (4-(4-AUETKI3-ГИДРОКСИ-2-ПРОПИЛБЕНЗИЛОКСИ) БЕНЗИЛ 3-ТЕТРАЗОЛА (57) Изобретение касается.замещенных гетероциклических веществ, в частДанное изобретение относится к . ,способу получения нового химического соединения, в частности к 5-t4-(4ацетил-3-гидрокси-2-пропилбенэилокси)бензил)-тетразола формулы

N — N сн с сн О сн II

N — N

О 1

НО Н7 Ц который является антагонистом лейкотриена и может быть использован при лечении аллергических заболеваний, например астмы, Цель изобретения — изыскание способа получения нового производного тетраэола, который по сравнению с аналогом по структуре того же назначения имеет более высокую активность, ..,SU„„1516011 А 3 ности получения 5- (4-(4-ацетил-3гидрокси-2-пропилбензилокси)-бензил) тетразола, используемого для лечения аллергических заболеваний, например астмы, Цель — создание нового более активного вещества указанного класса, Синтез ведут реакцией азида тетраметилгуанидиния с 4-I4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилбенэилокси фенилацетонитрилом в среде диметилформамида в атмосфере аргона при 120-123 С. Выход 55,8Х, т,пл, 155-)57 C,,áðóòòo-ф-ла С Н,,1"„О .

Новое вещество малотоксично и имеет более высокий срок службы (6 ч, против 0,6 мин в известном случае), 1 табл.

II р и м е р 1, 6,9г (0,021 моль)

4-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилбензнлокси)фенилацетонитрила и 13,2 г (0,084 моль) аэида тетраметилгуанидинил растворяют в 50 мл диметилформамида в атмосфере аргона и смесь нагревают при 120-)23 0 в течение ночи.

Смесь затем вливают s 1 л воды и подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой.

Продукт экстрагируют этилацетатом, и этилацетатный раствор промывают трн раза водой, после чего сушат сульфатом натрия, Полученный продукт восстанавливают из этого раствора посредством высокоэффективной жид" костной хроматографии, Выход 5-(4(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилбензил1516011 периментальных лекарств Затем кривую концентрация — отклик на ITD повторно получают в присутствии антагониста, 5

Для одного образца ткани исполвзуют лишь одну концентрацию анторониета, Рассчитывают величину КВ по методу Фюрхготта с использованием следующего уравнения: соединение формулы окси)бензил)тетразола составляет

55,8Х, Т, пл, 155-157 С, Найдено, Х: С 65,54; Н 6,00;

N 15,00, С м К 1 1„0 з

Вычислено, Х: С 65,56; Н 6,05;

N 16,29.

Полученное соединение является антагонистом лейкотриенов, Лейкотриеновый антагонизм был продемонстрирован следующим образом.

Пример 2. Самцов морских свинок Хартли весом 200-450 г убивают. Удаляют часть терминальной 15 подвэдошной кости, полость вычищают и ткань делят на сегменты по

2,5 см.

Подвоздушную кость устанавливают в 10 мл тканевых ваннах, содержа- 20 щих бикарбонатный раствор Кребса, имеющий следующий состав, ммолях/л:

КС1 4,6; СаС1 2Н О 1,2; КН РО 1,2;

MgSO 7Н О 1,2; NaC1 118,2; NaHCO>

24,8, декстроза 10,0, 25

Жидкость в ванночках поддерживают при 37 С и аэрируют смесью 95Х кислорода и 57, CO<. Кроме того, такой биффер содержит 1х10 M атро-6 пина с целью уменьшения подвэдошиой 3Р спонтанной активности, Изометрические измерения проводят с помощью преобразователя силового перемещения

Грасса Т03С и записывают на полиграфе Грасса в виде изменения в гр,силы, К ткани прикладывают пассивную силу порядка 0,5 г, После соответствующего периода установления равновесия получают единичные субмаксимальные контрольные отклики на чис- 4р тый ITD, Через 5 мин экспонирования подвэдошной кости действию экспериментального медикамента в тканевую ванночку вводят контрольную концент1 рацию ITD, Реакцию подвздошной кос- 45 ти на ITD в присутствии медикамента сравнивают с реакцией в отсутствии лекарства, Пример 3, Проводят-эксперимент с целью более детального ана- 5р лиза ITD антагонизма, 1.Антагонист) дозовое соотношение-1 где антагонист — концентрация полу" ченного соединения, Дозовое соотношение относится к концентрации антагониста, которая требуется для того, чтобы вызвать

50Х от максимального отклика i)ED I в присутствии антагониста, деленной на ED в отсутствии антагониста, Расчеты проводят с помощью компьютера и построения кривых, Затем рассчитывают рА, как отрицательный

log К, в том случае, когда наклон кривой шилда незначительно отличаетI ся от единицы, Результаты испытаний представлены в таблице.

Полученное соединение является малотоксичным, Предлагаемое соединение имеет более высокий срок службы (период полураспада сыворотки морских свинок) составляет 6 ч, период полураспада для известного 7-(3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)-2-оксипропоксил4-оксо-3-пропил-4 -бенэопиран-2-карбоновой кислоты составляет 0,6 мин, Формула изобретения

Способ получения 5-1.4-(4-ацетилЗ-гидрокси-2-пропилбензилокси)бен-. эил)-тетраэола формулы

СН;с СНгО СНг- II

11 .г г N — N

О.

110 С,Н, Ц

1 отличающийся тем, что

В этих экспериментах получают ком.мулятивные кривые в координатах концентрация — отклик на ITD под55 вздошной кости и трахеи морских свинок, Зти результаты йолучают после 30 мин инкубирования в присутствии различных концентраций эксСН вЂ” С (2K)0

II СН2eN оно С И подвергают взаимодействию с аэидом тетраметилгуанидиния, 1516011

8,12

l 00

94

92 рА — отрицательный логарифм ЕС, EC - отрицательный логарифм концентрации, при которой осуществляется 50Х-ное ингибирование.

Составитель М,Меркулова

Редактор А,Долнннч Техред А.Кравчук Корректор В,Кабацнй

Заказ 6299/59 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раувская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óêãoðîä, ул. Гагарина, 101