2-окси-3,5-дигалоид-n-[3-хлор-4-(4-галоиднафтокси-1)-фенил]- бензамиды, обладающие активностью при экспериментальном описторхозе и гименолепидозе

 

Изобретение касается .амидов карбоновых кислот, в частности 2-окси- 3,5-дигалоид-К-ГЗ-хлрр-4-(4-галоиднафтокси-1 )-фенш17-бензамидЬн общей формулы I

СОЮЗ СОНЕТСНИХ

COUHAЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ЛК 1512

А1 (51) 5 С 07 С 235/00, А 61 К 31/165

Я,1 где a) F.„„F. < В» б) R, R. Cl обладающих активностью при экапериментальном описторхоэе и гименолепидозе, и может быть. использовано в медицине. Цель — создание новых более активных соединений этого класса.

Ф

Синтез целевых соединений ведут ре" акции (3,5-дибром- или 3-бром-5" хлор)" салициловой кислоты, 4-(4-бром-или

4-хлорнафтокси-1)-3-хлоранилина с треххлористым фосфором в среде толуола при кипячении в течение 3 ч; т.пл.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPHTHRM

ПРИ fNHT СССР (46) 15,01.91. Бюл. ¹ 2 (Z1) 4391873/04„ 4391874/04 (22) 29.01.88 (71) Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И.Марциновского (72) Ф.С;Михайлицын, Н.П.Козырева, Л.А.Болотина, А.И.Кротов, М,Н.Лебедева, Д.Г.Баяндина, Н.Д.Лычкр, Г.Н.Казанцева и А.С.Найденова (53) 547.298.1 (088.8) (56) Авторское свидетельство СССР № 697500, кл. С 07 С 108/78, 1977.. Изобретение относится к области органической химии, конкретно - к

2-ок си-3, 5-ди гало иц-К- (3-хло р" 4- (4галоиднафтокси-1)-фенил 1-беизамйдам общей формулы I (54) 2-ОКСИ-3, 5-@HI AJIOIQ-.N- (3-73IOP-4- (4-ГАЛОИДНАФТОКСИ-1) -ВМЕНИЛ -БЕНЗАМИДЫ, ОБЛАДАИ1!ИЕ АКТИВНОС fhIO ПРИ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОПИСТОРХОЗЕ И ГИМЕНОЛЕПИДОЗЕ (57) Изобретение касается .амидов карбоновых кислот, в частности 2-окси3,5-дигалоид-N- З-хлор-4-(4-галоиднафтокси-1)-фенил 1-бензамидов общей формулы I C брутто-формула: а) .190-191,5;, " С

С Н Br С1ИО ; б) 204-206;

С Н, B»Cl NO . Новые соединения в Я суточной дозе соответственно. 0,5 и . май

1,0 r/êã имеют эффективность в отно" шенин описторхоэа на 89 и 95Х (аналоги такой активности не проявляют) и в. суточной дозе 1 r/êã в- отношении гименолепидоза 100 против 91Х для аналога при токсичности ЛД 1 2500 и 4000 мг/кг соответственно. 1 табл.

3 5! 2053 где а) К,К Нг; б} Н,- В,-СЕ, обладающим активностью при экспериментальном описторхоэе и гименолепи9 дозе.

Цель изобретения - поиск новых эамещенных салициланилндов, проявляющих повьппенную биологическую активность пои гименолепидозе, а.также. 10 обладающие активностью при описторхоэе.

П р и и е р 1. Получение 2"окси3,5-дибром"N-(3-хлор-4-(4"бромнафтокси-1)-фенил)-бенэамида (Еа), !5

Смесь 14,8 г (0,05 моль) растертой

3,5-дибромсалициловой кислоты, 17,43 г (0,05 моль) 4- (4-бромнафтокси-1)-3"хлоранилина, !50 мл толуола и 2,0 мл PCl> кипятят 3 ч, охлаждают 20

1 до комнатной температуры, отфильтровывают выделившийся осадок и кристаллиэуют его иэ бенэола. Бесцветные кристаллы; т.пл . 190-!91;5 С.

Найдено, Х: С 44,6; Н 2,13; 25

Br 36,9; СЕ 5,33; N 2,2. э

Вычислено, 7 С 44,0; Н 2,09;

Br 38,26; Cl 5,65; N 2,24.

Применяемые в качестве исходных продуктов 3,5-дибромсалициловая кислота и 4-(4-бромнафтокси-1)"3-хлор" анилин известны.

Пример 2. Получение 2-окси" 35

3-бром-5-хлор-N-t 3-хлор-4- (4-хлорнафтокси-1)-фенил) -бенэ амида (Еб) .

Смесь 12,57 г .(0,05 моль} мелко« растертой 3-бром-5-хлорсалициловой кислоты, 16,73 г (О 055 моль) 4-(4- 40 хлорнафтокси-1)-3-хлоранилина, 140 мл сухого толуола и 2,0 мп треххлористого фосфора кипятят 3 ч при интенсив" ном перемешивании, Охлаждают до ком" натной температуры, прибавляют к ре-. 45 акционной массе при перемешивании

10 мп воды и отгоняют толуол с.вод". ным паром. Отфильтровывают твердое . вещество, промывают его водой и су" шат Чистый продукт получают путем кристаллизации технического продукта из бензола. Получают бесцветный кристаллический порошок, т.пл . 204206 С.

Найдено, X: С 51,2; Н 2,6; Вг 55 ,)4,7; С1 19,S

С„ф, ВгС1 Юз.

Вычислено, Ж: С 51,4; Н 2,4;

Br 14,91 Ci !9,8 °

Исходные продукты: 3-бром-5-хлорсалициловая кислота и 4-(4-хлорнаф- токси-1)-3-хлоранилин получены методами, описанными в литературе.

Пример 3, Изучение острой токсичности. Изучение острой токсично с ти со едине ний было про ведено на мьппах весом 12-!5 r. Соединения вводили внутрь в виде смеси в крахмапь ном клейстере, Найдено, что мыши переносят без признаков токсического действия соединения Еа в дозе до

2,5.r/Kã массы животного, соединение

Еб в дозе до 4,0 r/êã, т.е. соединения малотоксичны.

Пример 4. Определение биологической активности на модели описторхоэа лабораторных животных (золотистые хомяки).

Эффективность соединений общей формулы I при экспериментальном их описторхозе золотистых хомяков определяли на 25-е сутки после зараж4ния (половоэрелая стадия). Препарат вводили в дозах, близких к максимально переносимым дозам (см. таблицу). Пре" парат вводили в 57-ном крахмальном клейстере в обьеме 1 мл на одного хомяка, используя в опыте S хомяков.

Курс лечения 5 сут, Учет эффективности проводили на 7-е сутки после окончания лечения путем сравнения числа. описторхисов у леченой и контрольной групп животных. Эффективность опреде- . ляли по формуле

К-Π— — — ° 100 / 7/

K 9 где К - число описторхисов в контроле;

О - число описторхисов в опыте.

Данные по эффективности соединений I представлены в нижеследующей; таблице.

Пример 5. Определение биоло" гической активности на модели гименолепидоза лабораторных животных (белые мыши}, зараженных яйцами карликового цепня.

Эффективность препарата при гименолепидозе. белых мппей определялась на 14-е сутки после заражения. Исследуемое соединение вводили одно" кратно, на каждую дозу использования по 5 иппей. Результаты опытов учиты-. вали через 1 еут после лечения по числу животных полностью освободившихся от. инвазии. Препарат соедиие81 ОН Соян " н Сн, Bi ОН

C0NH

Соединение III в суточной дозе

1 r/êã показал эффективность только

91Х.

Таким образом, предлагаемые соединения обладают преимуществом в отнот.

Интенс. эффективность, в Х

Препарат соедине- Суточная Курсовая

T ния доза,г/кг доза

Ia

Iá

89

0,5

1,0

1,5

3,0

Соединение сравнения .

1,5

3,0

0,5

1,0

П ри ме ча ни е. Соединения II u III - аналоги по .строению: 3 5""дихлор-2-(2-изопропил-5-метилфенокси)-салициланилид (соединение II) и 3,5-дибром2"(2-изопропил-5-метилфенокси)салицилаКилид (соединение III) .

Составитель В.Мякушева

Редактор Л. Герасимова Техреду M.Ìoðãåíòàë Корректор М. Васильева,Заказ 674 Тираж 260 . подписное

ВЯИИПИ Государственного комитета по изобретениям н открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

° ВЮВВ Ю Ю Ю ЮЮ4Ф

Производственно-издательский комбинат ",Патент", t.ужгород, ул. Гагарина, 101

5 l5l ния Та и I6 в суточной дозе 1 r/êã массы животного показали эффективность 1ЬОХ.

Препаратом сравнения служило соединение Г-990 3,5-дибром-2 †(2-изопропил-5-метилфенокси)-салициланилнд, имеющим структурную формулу III

СН3

2053 б шенни более высокой эффективности при гименолепидозе, и, кроме того, обладают высокой противоописторхозной активностью, ранее для произво 5 ных салицнпанилида не отмеченной, Формула изобретения

2" Окси-3, 5-дигалоид-N-(3-хлор-4-(4-галоиднафтокси-1)-фенил -бензами-!

О ды общей формулы I где а) R, К, Вт; б) R, - R - CI, обладающие активностью при зкспери20,ментальном описторхозе и гименолепй; дозе.