Способ получения производных фенилэтаноламина

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<)!) 860691 (61) Дополнительный к патенту

<я)м. кл. (22) Заявлено 180679 (21) 2553500/

/2780255/23-04 (23) Приоритет 161277 (З2) 16. 12 ° 76

52553/76

30.09.77

40773/77 (33) Вели кобрчтани

С 07 С 93/06//

А 61 К 31/13

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и отирытий

Опубликовано 30.0881. Бюллетень HP 32

Дата опубликования описания 300881 (53) УДК 547. 233. 07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джерэйнт Джоунэ, Джон Престон и Дэвид СамМЕре-Тацсон (Великобритания)

Иностранная фирма

"Империал Кемикал Индастриз Лимитед": (Великобритания). (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛЭТАНОЛАМИНА

CH

I I

СН3 3

К С00А

СОСНРН- С -СН ЯН@

R7

Изобретение относится к способу получения новых производных фенилэтаноламина, которые обладают физиологической активностью. 5

Известен способ получения производных фенилэтаноламина общей формулы восстановлением соответствующих иминов боргидридами щелочных металлов 15 или гидрированием водородом на катализаторе гидрирования (11.

Предлагаемый способ позволяет получить неописанные в литературе соединения общей формулы 20

ОК R6 ! сн-сн -мн- с — сн wa )!

R7 где R I — алкил, содержащий 1-11 атомов углерода; С -циклоалкил-С -алкил или фенил, который не . 30 обязательно может содержать метиль— ный или метоксильный заместитель; один иэ R u R — водород, а другой — радикал формулы R -СОО-, где

R - указан выше; R6 и R 7 — водород или метил, А — прямая связь или метилен; Z - водород или хлор, а радикал формулы

-СО-СН-Х / — — СО /Ч, 1-., 8 — или о8 где R e - водород или метил; Х прямая связь или кислород; бенэольное кольцо у может иметь заместителем галоген, трифторметил, алкил или алкоксил, содержащие 1-3 атома углерода.

Соединения общей формулы II получают восстановлением соединения общей формулы

К СООА 2 где значения заместителей указаны выше. Восстановление проводят обычно боргидри)(ом щелочного металла и/или каталити(c ской гидрогенизацией в инертном растворителе при температуре в диапазоне от -20 до 30 С, Исход}(ые сос)дине вин формулы мО Г у т б ь! т ь (1 О л у ч е н ы и О p n a fc ц и и ф е нацилгалopeни1(а ФОрмулы

R C00A 7, I-J(е а(— атом хлора или брома- с аминосоединением формулы

Эту реакцию, как правило, проводят при нормальной комнатной тем(("=-. — .

J ратуре, например в диапазоне 15- 0Ñ и в ра:.б -(в}(теле или растворителе,. например зтаноле,. диоксане или ацетонитриле. Она может бы",ü также

П Р О В Ел Е Н а B П РИ C ir Т С Т В И И К И С Л О ТО С В Я зывающего реагента, например карбоната ил.- бикарбоната щелочногс металла (сли избытка аминосоединения

1! I . Рминосоед!(ванне формуль !/ I может быт: получ"-но избирательным аци пиров }: ем ди (мина форму.пы «f l l i подходя цип ац}(лирую(4им агеHTGM.

Исходные соединения могут быть получены ацилированием дигидрооксисоединения формулы где один из заместителей G и 0 является водородом, а другой — гидрОксилом, с помощью подходящего агента, Необходимые дигидроксисоединения могут быть получены, например, кис,}(отным гидролизом соответствующих дк-0-ацетилпроиэводных или гидроливом соответствующих ди-0-бензилпроизводных. фенацилгалогениды формулы ))(могут быть получены обычным галоидированием в боковых цепях подходящего ацилбензола, в котором вместо Hail( стоит водород. ()(! Т(; (е .ки )ктl! н" };: фс)рмы сл }жнык .), И(,С.,В ФОРМУЛ(i,, qr,lrB -;1 J!rr (r«Y

OFif«)«f f(f«IM ()а ЗДЕЛЕН )(ЕМ COO i P PЗ С (B )Щt" (, ра;(е!.;I )Ec!(Oi(фс)р;.i(..- т Ожн ГО ",п,ра

С С«С!)(ЛНЕНИЕ Ь:,(1М Jli I B C; OÑ.r 1 фармацевтичсcff .,::" .. ";: о . ь ((ри— сое(«и}(енис«! кис)!

1(01)чс -. Ое!(и н.,:. « . сн; 1ул«(з!, fI с)б ((а;д!а вт протИНОВОС.П (ЛИ ГЕЛЬНОй акт) Г.ИО" Т

; Ф,:ll l-;: f. :. !!!.: Иа;(iic)енин на у«). 1 ток нос:) 3J)cJ !«)(I! и, B ч ас т нОс ти «c)}(}(при го!(}(} д)-,я †!e: ения воспалительных заболева«!}(:: . ли вос:пален! и voæè," . е()J(oKpGB— н!«Iх ж\ )Отн «

IpO.-ИBOVOCIi «ЛИ ТЕЛ). НЬ Е СBOB0 ТВа

МО)1;НО Нi}1 J}R«}BIO }!Oft «(3 r; Я 1: )3 С Та Идар i иом о,(ыте, включающем 1«одавлеf!и

BОСПс,(СНИЯ «ВвlэвdН}(0 O !CРОТОН(tdri

1(B (Ом н «м в))и ном ухе . Ь }TQM or(hi!. —.

Q I р е Л е л с н }! ы е: o Q Jf. (I«F и 1": я ф О р (у л ы !

Ь;-„-,ют; ущественное г.сдав)(е}(ис "00лале«(èë (}ри мсстном анесении дозы

Около О, 30 г на ухо и !}(J- .OHi=ltlp

;!((каких побочных токси (ныл Явлений

НР r3(J((BP v !i«(BË -СЛ ()ОИ .: i . !(ННЫХ ДО-«ЛР

;«,«i, ОЕДИ НЕ B }(«". (1ОР!«! «Лt- \ i iC!i! ÍÎ ИС—

)ь зов ать лля лечения })ос((ал}(тель!(ь).: болезней или воспалениЯ кожи сf)cico:-;ом, а налоги (fir«!! i гем пособа .(, При орых используют }(3 вес тные мес ные

ПК «}! -:1!ЫС (IРОТИВОВОСПНЛИ ГРЛЬНЫ«

«) « ср -«J(c TB, например Mpcтныс зк }! ... ые с те рсиды.

ПВи исп«.льзоваиии J.:я м« c.тно) : ле

ЧЕНИЯ . «(астка КОЛИ, riажPi(НОГО ROC à fO;}fOM r,:. ТЕПЛОКрОP НОГО жИЗОТ НОГО

4;; или у (eon-,pêà,. слож:.,(й эфир «ормулы . : } iiicHO вводит мест(о в дозе в пределах oi 10 до 15 мг/см" либо в эквивалентной дозе фармацевтически допустимой соли его с кислотой,. а, 4О если это необходимо, дозу в указан-ных пределах повторяю.-. через промежут}(и« например 4 — 12 ч. ПОл-.ос eжеa невное количество введенного сложИОгс эфира фор««(улl 1 I з а висит от Обд щирности и от серьезности воспаления

Кс тОРОЕ НУЖНО ВЬ«ЛЕЧИТЬ.

Пример . Суспензию трифторуксуснокислого 2-! 1,1(-днметил--2-(21

-феноксиацетамидо,! этиламино з-3, 4

$g .-биспивалоилоксиацетофенон=- (3, 3 r ) в пропан-2-оле (25 мл) охлаждают до

-10 С и борогидрид наiðêÿ добавляюT с} двумя пОрциями с Г(ро(«(ежуто«I ной пОрцией метанола (10 мл) Через 45 мин прк -10 С добавляют насыщенный вод ный раствор хл ристого натрия (50 мл) экстрагftрy8rT. эфиром (3 х 80 мл). Выпаривание высушенных (И SO- ) и эфирных экстрактов дает

1-(.3,4-бис-(пивалоилокси)фенил3-2М вЂ (1, 1-диметил-2-,2-.фенсксиацетамидо)= амино)-этанол в виде свободного основанкя (3,2 г), который растворяют без очистки в зтаноле (50 мл).

К этому этанольному раствору добавляют бромистый бензил (0,6 мл) и за—

860691."ем смесь гидрогенизируют в присутствии 10% палладия на углероде (О, 5 r) при атмосферном давлении и при комнатной температуре 3 ч, Еаталиэатор отделяют фильтрованием через киэельгур. Остаток промывают эта- 5 иолом (20 мл) и смешанные промывки и этанольный фильтрат выпаривают. Полученный остаток растирают с эфиром (200 мл), чтобы получить 1 в (3,4-бнс— (пивалоилокси)-фенил)-2- (1,1-диметил-2-феноксиацетамидо)этиламино)—

-этанол бромгидрат (2,1 r),т.пл. 156158 C (после кристаллизации из эта— нола-эфира), Аналогичным образом, с тем исключением, что бромистый бенэил заменен эквивалентным количеством хлористого бензила, получают соответствующий хлоргидрат в виде твердого вещества„ т.ел. 123-132О С.

Пример 2. Используя способ 20 по примеру 1, получают сложные эфиры с двумя функциональными группами формулы в виде их гидробромидов (табл. 2) .

75 Пример 5. Используя методику по примеру 1, с выходами 42 — 65% можно получить соединения формулы с вьмодом 45-80% (в виде их бромисто- 30 водородных солей) посредством восстановления соответствующих ацетофеноновых производных формулы

В Соо п

1  — СОСН МН- С-CHzNHCOCHzPh Ч

RI0 COO под действием избытка борогидрида 40 натрия с последующей каталитической гидрогенизацией в присутствии стехиометрического количества бромистого бензила, чтобы получить бромистоводородную соль (табл.1).

Р СОО в снснрн-с-снрнсосн,ë

RC00

Пример 3. ЛнЛлогично примеру 1 получают 1- (3, 4-бис- (пивалоилокси ) -2-хлорфенил)-2 — (1, 1-диметил-2-(2-фенокси цетамидо)-этиламино)-этанол бромгидрат и 1 — (3,4-би1-вЂ(изовалерилокси)-?-хлорофенил)-2— (1,1-диметил-2-(2-фенилоксиацетамидо)-этиламино) -этанол бромгидрат в виде твердых веществ, с выходами

58% и 49% и точками плавления 163—

164 С и 176 †1 С соответственно, исходя их трифторуксуснокислого 2-)I1,1-диметил-?-(2-феноксиацетамидо)-этил)-амино — 2 -хлоро-3,4

I /

-бис-(пивалоилокси) или иэ -3,4

-бис- (изовалероилокси ) -ацетофе ион а.

TI р и м е р 4. Используя методику, получены с выходами 38-75% сложные эфиры формулы

СОО ОН в снснгынснрнсосне / м

R COO (CCEE3 3j3 3ccC Goo oOE ,/

СНСНРНСН,СНРН СОК" "— ""

Щзссоо .— в виде их гидробромидов (табл.3) Пример 7. Используя методику по примеру 1 (но с исключением конечной стадии образования гидробромидной соли), с выходами 30-60% могут быть получены соединения формулы

R COOCH

ОН

R СОО СНСН,ЫИС(R"),СНРНСО К", которые приведены в табл.4.

860691

Т а б л и ц а 1

Т а б л и ц а

Положен замести телей (кольцо

Т. пл.,о C

141-142

Гидрат

Масло

3,4

2,2-Диметилпропил

3,4

Пена

70-75

134 †1 трет-Бутил

3,4

2,2-Диметилпропил

Циклопентилметил

3 4

t -8u

Масло

3,5

3,4

2, 2-Димет илпропил

105-111

102-104

116-117 н -Пропил изо-Пропил

3,4

3,4

1-(2-Метилпропил)-3-метилбутил

3,479-82

3,4

3,4

Масло

124 — 1 28

Гептил изо-Бутил

1-Метил-2,2-диметил-пропил

3,4

109-110

102-105

3,4

3,4

1-Этилпропил

1- (2-Метилпропил)-3—

-метилбутил

113-117 (с разложением) 3,4

98 †1

3,4

4-НеО-Ph

168-170

80-85

173-175

1-Ме тил-2, 2-диметилпропил

4 -8u

111 †1

3,5

1-Этил-„2,2-диметил-пропил

1,1-Диэтилпропил

1-Метил-2,2-диметил-пропил

3,5

1 50--1 5 2

140-145

Масло

3,4

3,5

4-НРО-Ph

Пена

3,5

Диклопентилметил 160-162

3,4

3,4

Фенил

4-Метилфенил

Масло

3,5

2,2-Диметилпропил

Пена

124-127

106-110

4-Метилоксифенил

i -Bu

Масло

Т а б л и ц а 3

По за ле

4-С1-Ph

4-HeO-Ph

102-104

Пена

174-175

105-108

156-158

79"86

3,4

3,4

3,4

3,4

3,4

3,4

4-Г-РН ° СН

4-Ие О- P h "С Н

4-С(-Еh.СН

Ph СНИе

Ph 0" Сн 162-165

3- C F g - P h 0 С Н 80-81

3,4

3,4

166-169 (гидрат)

Масло

174-176 (полугидрат) 3,4

4-Ме0-Ph Сн

3-F-Ph сн

3. 5

3,4

Положе замест телей (кольц

1-Этилпропил

1-Этилпропил

Я60691

Т а б л н ц а 4

II

R тРет-БУт PhCH2 Н

Соль метансульфокислоты

Масло (а)

Масло (Ь)

Масло (с)

Масло (d ) Метил изо-Бутил

Н-Бутил

Метил

PhCH2

РПСИ2

Метил

Метил

Метил

PhCHg

Ph0CH2 Метил отличающийся тем, что восстанавливают соединение формулы V

Формула изобретения

К СООА

«-"-"H Í- С-СН >щ(2

25

35

Q — радикал-СО-©; метил, 2 - хлор, — C0 У

-co-ск-х /v !

16.12.76 — вс2е остальные значения радикалов R, R, R5, Rб,,R, 2 и (1, 4 укаэанные в формуле изобретения. где R8 — водород или метил, Х вЂ” прямая связь или кислород, бензольное Источники информации, кольцо у может иметь заместителем. га- принятые во внимание при экспертизе ,логен, трифторметил, алкил или алкок-4 . 1. Патент США М 3437731, сил, содержащие 1-3 атома углерода, кл. С 07 С 93/06, опублик. 08.04.69.

Составитель И. Андрианова

Техред А. Ач Корректор Н. Швыдкая

Редактор Н. Кешеля

Заказ 7595/32

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

1. Способ получения производных фенилэтаноламина общей формулы !! 3. сом z

R i СН-СН3-24К-С-CH 3Ha, ! 3 Rx где R — алкил, содержащий 1-11 атоМоВ углерода; С3 б -RHKIIDB KH11 C алкил или фенил, который может содержать метильный или метоксильный заместитель один иэ R 2 и R5 — водород, а другой — радикал формулы

R4 -СОО-, где R †; R u

1 6

R7 — водород или метил, А — прямая связь или метилен; Z - водород или хлор,а Q — радикал формулы ill или !

1з где значения заместителей указаны выше, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что восстановление проводят боргидридом щелочного металла и/или каталитической гидрогенизацией в инертном растворе при температуре в диапазоне от — 20 до 30 С.

Приоритет по признакам

30.09.77. R — фенил, R б и й;