Способ получения амидов

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАГЕНТУ

И:1"- .

Е, ь 11Р

5:-г;. „; / !

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ пО изОБРетениям и ОтнРытиям

llPH ГКНТ СССР (2 i ) 4202297/23-04 (62) 4027526/23-04 (22) 06.04.87 (23) 29.05.86 (31) 8508111 (32) 30.05.85 (33) FR (46) 30.03 ° 89. Бюл. Ф 12 (7!) Рон-Пуленк Санте (FR) (72). Хесус Бенавид (ES), Мари-Кристин Дюбрек, Жерар Ле Фюр и Кристиан Рено (FR) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. M. Химням 1968ь с. 765. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности. Изобретение относится к способу получения новых амидов, которые могут применяться как анксиолитические средства, противосудорожные средства, средства против одьппки и для лечения состояния иммунодепрессии.

Цель изобретения — синтез новых амидов, которые по своей активности превосходят структурные аналоги, обладающие пем же видом активности.

П р и м e р. К 25 см сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота добавляют 1,84 см диизопропиламина.

Раствор перемешивают, охлаждают до о

-70 С и вводят в него, в течение

10 мин. 7 см раствора 1,6-молярного

t бутиллития в гексане.,„SU „„1470182 А 3

Я) 4 С 07 П 215/12 //А 61 К 31/47 к получению амидов формулы I

СН=СН -СН=СН=С=С-N=CZ СН=С(М) где M =

= Х-СО-N(R,) (R ), где 2 — радикал фенила, R(и R идентичны и означают

С,-С -алкильную, прямую, Х-СН-Rгруппу, R> — С,-С -алкильную группу, ° которые используются как анксиолити- . ческие, противосудорожные средства, средства против одышки и для лечения состояния иммунодепрессии. Цельвыявление новых более активных соединений. Получение их ведут алкилированием соединения формулы I, где

М = СН -СО-N(R,)(К ), а R(, В., и Z указаны вьппе, соединением формулы

R — Hal где R указано выше, На1 атом галогена. Вьделение целевого продукта ведут известными приемами.

2 п ии

После стабилизации температуры 0gh при -?О С вводят раствор 2,4 r a N N-диэтил-2-фенил-4-хинолин-ацетамида в 10 см тетрагидрафурана. Остав- >,, JIHIoT на 30 мин при перемешивании при о

-70 С, затем медленно добавляют раст вор 0,58 см йодистого металла в

10 см тетрагидрофурана и 0,52 см гексаметилфосфорамида. Перемешивают

3 ч при -70 С, затем 30 мин при

-50 С ° Потом добавляют по каплям

3 см абсолютного этанола, затем

2 см ледяной уксусной кислоты. Доводят температуру до 0 С, затем добавляют 50 см воды и экстрагируют 3 раза 50 см этилового эфира. Органичес; кую фазу промывают водой, сушат .на

1 470182 сульфате магния и выпаривают при пониженном давлении.

После перекристаллизации остатка из иэопропилового эфира получают

1,65 r N,N-диэтил-01;метил-2-фенил5

-4- хинолин-ацетамида с т.пл. 132 С.

N N-Диэ тил-2-ф е нил-4-х ин олин-а це тамид может быть получен следующим образом.

Смесь 3 r 2-фенил-4-хинолин-этилацетата и 60 см диэтиламина нагрео вают до 250 С в течение 40 ч. После ( охлаждения избыток диэтиламина выпа ривают. 15

Остаток хроиатографируют на сили кагеле со смесью циклогексана — этил ацетата (50:50 по объему) в качестве растворителя. После перекристаллиза ции из этилацетата выделяют 2,05 г N,N-диэтил-2-фенил-4-хинолин-ацетамида с т.пл. 86 С..

2-Фенил-4-хинолин-этилацетат получают следующим способом., К 40 см сухого те грагидрофурана 25 в атиосфере азота добавляют 12,9 си иизопропиламина„ Раствор перемешио ают, затем охлаждают до -70 С. Потом водят за 15 мин 46 см 1„6-молярного раствора бутиллития в гексане„ ( затем после стабилизации температуры 1о -60 С вводят за 15 иин 8,1 г 2-lile иллепидина в 20 см тетрагидрофураНа потом доводят до комнатной тем(0

Пературы (приблизительно 20 С) . Этот раствор добавляют по каплям в атмосфере азота к раствору 9 см диэтил карбоната в 50 смэ тетрагидрофурана, предварительно охлажденного до о 20 С. После окончания введения ос40 тавляют при переиешивании при комнатНой температуре (приблизительно 20 )

В течение 1 ч.

Затем добавляют по каплям 25 см абсолютного этанола, потом 10 см

Ледяной уксусной кислоты и, наконец, 100 си воды. Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении и

Водную фазу поглощают в 200 см этилового эфира. Эфирную фазу промывают

Водой, сушат ва сульфа.те магния и

Выпаривают йри пониженном давлении.

Остаток поглощают 100 сЫ толуола, Который снова выпаривают,. чтобы удалить уксусную кислоту.

Остаток хроиатографируют на силихагеле со смесью циклогексана — этил ацетата (80:1О по объему) в качестве растворителя. 11олучают г 2-фенил-4-хянолин-этилацетата в форме желтого масла. Этот продукт вводят в ацетон и после присоединения раствора соляной кислоты в этиловом эфире выделяют 5, 13 r хлоргидрата-,2-фенил-4-хинолин-этилацетата с т,пл. 180 С.

Предлагаемые соединения и их соли имеют интересные фармакологические свойства. Эти соединения связываются с рецепторами бензодиазепинов периферического типа, следовательно приме9

Ф, Э няются как анксиолитические средства противосудорожные средства, средства против одьппки и для лечения состояния иммунодепрессии.

Действие предлагаемых соединений определяли, используя известный метод, на мембранах почки крысы с использованием ЭН-РК 11195 (N-метил-N-(1-метил-пропил)-1-(2-хлор-фенил-3-изохинолин-карбоксамидом) в качестве лиганда. Сродство составляет от

0,001 до 1,5pN.

Измеряли способность соединений смещать Н-РК 11195 с его места связи и выражали ее величиной К», которую вычисляли по формуле

TC «а

Ki

С

1 4

К где С вЂ” концентрация используемого

11195, К вЂ” константа сродства Н-РК . 11195, концентрация соединения,.не» обходимая, -чтобы получить торможение 50Х связи Н-РК

11195.

Соединение примера 1 имеет Ki

0,028 р И.

Предлагаемые соединения имеют небольшую токсичность. Их ЛД при

50 оральном введении соединения мыши выше 200 иг/кг. ЛД вычисляли после

3 дней наблюдения кумулятивным методом.

Таким образом, соединение формулы I имеет Ki 0,028 pN а известное

N,N-диметил-фенил-2-хинолинкарбоксамид-4-имеет Ki выше 1ш М. Следовательно, предлагаемые соединения более активны, чем известные.

Ф о р и у и а изобретения

Способ получения.амидов общей формулы

1470182

Сн - СО-YR в

Составитель Г.Eyxosa

Техред,П.Сердюкова Корректор НМУска

Редактор М. Циткина

Заказ 1366/58 Тираж 352 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат ."Патент", r.Ужгород, ул. Гагарина,101

М Е сде Е =вменил, R u R -одинаковые и означают алкиль" (й ную прямую содержащую 1О

1-6 атомов углерода группу;

Х - СН-К -группа, R — алкильная группа, содержащая

1-3 атома углерода, отличающийся тем, что, алкилируют соединение общей формулы где R,, R u Z имеют. указанные значения, соединением общей формулы

К -На1 где R з имеет указанные значения

На1 — галоген, и выделяют целевой продукт.