Способ получения эфиров n-ацил-n-арил- @ -аминокислот

 

Изобретение касается производных аминокислот, в частности получения Ы-ацш1-Н арил-eirаминокислот общей формулы ,-СбН2.-Ж-С(0)-СбНу, где К - CR, H-C(0) R, - Н, , Ri - С1: R, - СН,; С1, F, R Н, С,.5-апкил или изо-С,Ну, используемых в органическом синтезе. Цель изобретения - повышение выхода целевых вещества, расширение их ассортимента и упрощение процесса. Последний ведут конденсацией оС-хлоркарбоновой кислоты с соответствующим анилином в присутствии и катализатора - катамина, взятого в количестве 0,1-1 мас.%. Затем полученный продукт этерифицируют соответствующим спиртом с последующим ацилированием хлористым бензоилом в присутствии катализатора - титана или его соли, взятого в количестве 0,05- 0,3 мас.%. При этом все стадии процесса проводят в одном растворителе - хлорбензоле. Эти условия обеспечивают повышение выхода целевого продукта с 20-50 до 54-87% без необходимости вьщеления промежуточных продуктов. 1 табл. .

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСЛУБЛИН

511 4 С 07 С 103/84

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4261622/23-04 (2",) 15,06.87 (46) 30.12.88. Бюл. 11 48 (72) В.E.Àíòèïàíîâà и В.Т.Гильмханова (53) 547.233.07 (088,8) (56) Авторское свидетельство СССР

М - 978554, кл. С 07 С 103/84, 1980.

Патент ФРГ У 2349970, кл. С 07 С 103/84„ 1973. (54) СПОСОБ ПОЛУЧВНИЧ ЭФИРОВ N-АЦИЛ-М-АРИЛ- ;АМИНОКИСЛОТ (57) Изобретение касается производных аминокислот, в частности получения

N-ацил-N-арил- ;аминокислот общей формулы 3Rz-4-Rs-C6Hz-NK-C(0)-С6Ну> где К вЂ” CR, Н-С(0) OR+, R — Н, СН, R — С1: R — СН; С1, F ОСНОВ, Rд — Н, С, -алкил HJIH H30 Ñ Í„, ис» пользуемых в органическом синтезе.

„„SU„„1447834 . А1

Цель изобретения — повышение выхода целевых вещества, расширение их ассортимента и упрощение процесса, Последний ведут конденсацией oL-хлоркарбоновой кислоты с соответствующим анилином в присутствии Na CO> и катализатора — катамина, взятого в количестве 0 1-1 мас.%. Затем полученный продукт этерифицируют соответствующим спиртом с последующим ацилированием хлористым бензоилом в присутствии катализатора — титана или его соли, взятого в количестве 0,05—

0,3 мас.%. При этом все стадии процесса проводят в одном растворителе — хлорбензоле. Эти условия обеспечивают повышение выхода целевого продукта с 20-50 до 54-87% без необходимости выделения промежуточных продуктов. 1 табл.

1447814

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения эфиров N-ацил-М-арил-е -аминокислот.

Цель изобретения — упрощение про5 цесса, увеличение выхода целевого продукта и расширение ассортимента целевь:х продуктов, Пример 1. Конденсация, В реактор загружают 275 г (1,7 моль) 3,4-дихлоранилина, 176 r (2,1 моль) бикарбоната натрия, 0,27 r (0,1 мас.Х) катамина, 20 мл изапропилавога спирта, 108,5 г (1 моль) K -хлорпропионовой кислоты. 15

Реакционную массу перемешивают при о

90 С в течение 2 ч и загружают в экстрактар. Далее массу разбавляют

В00 мл воды, перемешивают 10 мин и отстаивают 20-30 мин при 69-70 С. нижний слой-избыток — 85,5 r 3,4-ди.ыоранилина отделяют и возвращают в

I процесс. Водный слой Na-соли N-(3,4-дпхларфенил)-аланина обрабатывают

25 хлорбензолом для извлечения остатков 3,4-дихлоранилина (280 г) . Затем массу разбавляют свежим хлорбензалом в количестве 800 r и при 35-40 С подкисляют до рН 3,5. N-3,4-дихпарР,.енил: †.=.íèÿ при этом переходит в

Во хлорбе:нзольный слой, подогревается о да аО С и происходит отделение хлорGBHsoJlьнага слоя ат ваднагo (cTo÷ пай воды), Хларбензольный слой по анализ;- содержит 210 г N-3,4-.цихлар- 35 фенилаланина. Выход 90Х.

Зтерификация.

К хлорбензольнаму раствору И-3,4-дихпарфенилаланина с содержанием

210 г (0,9 моль по хроматографическа- 10 му анализу) добавляют 331 г (7,2 моль) этанола, насыщеннога хлористым водородом (с концентрацией 46 мас,.Х, 16 2 r). Можно также использовать хлористьй тионил в количестве 8- 45

l0 мас.Х от веса аминокислоты. Маляр ное соотношение аминокислота-этанал равно 1:8. Массу перемешивают при

75 С .-. течение 2,5 ч, Далее охлаждают и промывают водой. При этом во- 50 дой извлекается этанол и хлористый вадораq. Хларбензальный раствор этилового эфира N-3,4-дихлорфенилаланина харашо отстаивается (1 ч), если имеет мутньп". цвет„ что свидетельствует о наличи .. влаги, его подвергают азеатропнсй с .шке в течение 15-30 мин при

80-90 С ь кубе. При этом хларбензал с влагой выводится из системы. После азеатропной сушки раствор асветляется и далее era подвергают ацилираванию, Концентрация эфира в хларбензольнам растворе после азеотрапной сушки составляет 25% (230,5 г), Выход 98%..

Лцилирование.

К хлорбензальнаму раствору этилового эфира N-3,4-дихларфенилаланина, содержащему 230,5 г (0,8 моль) эфира с концентрацией в растворе 25%, добавляют хларистый бензаил в количестве 135,7 r (0,96 моль, малярное соотношение эфир:хлористый бензаил

1:1,1), затем добавляют металлическую пыль титана в количестве 0,11 г (0,05 мас.% от эфира). Реакционную массу перемешивают при нагревании при 80 С и течение 50 мин. Выделяюо щийся по реакции хлористый водород поглощается спиртом. По окончании реакции массу нейтрализуют 5%-ным о водным аммиаком при 30 С. Далее

"масса отстаивается, слои разделяют.

Водньп слой направляют на обезвреживание,;. из хлорбензальнаго раствора N-бензоил-N-3,4-дихлорфенилаланина, содержащего 350 r вещества.,отгоняют растворитель- при пониженном давлении. Полнота отгонки зависит ат состава препарата на основе техническoro продукта, Выход этилового эфира N-бензоил-N-3,4-дихлорфенилаланина 99%. Для получения техпическorа продукта в чистом виде остаток после отганки хларбензала оставляют кристаллизоваться. Далее растирают с гексанам„ фильтруют, сушат. о

Получают продукт с т,пл. 69,5-70 С.

Суммарный выход па трем стадиям составляет 87Х.

Пример 2. Конденсация.

В реактор загружают 218,0 r (1,5 моль) З-хлор--4-фтаранилина, 176 r (2,1 моль) бикарбаната натрия, 2„18 г катамина (1 мас.%), 20 мл изапропилового спирта и 108,5 г (1 моль) oL -хларпропианавай кислоты, Реакционную массу перемешивают при

80 С в течение 2.„5 ч и выгружают в экстрактор, заполненный 800 мл воцы.

Содержимое экстрактора перемешивают, о отстаивают при 40 С, отделяют нюкний слой избыточного 3-хлор-4-фторанилина в количестве 85,0, которьп| возвращают в процесс без очистки, Водный слой Na-соли N-3-хлор-4-фтарпении. При приготовлении гербицидного препарата при отгонке растворитель оставляется в кубовом остатке — 10% от массы. Получают 231 г продукта

) содержащего 205 r основного вещества и 26 г хлорбензола и примесей.

Выход 85%.. Для получения чистого продукта кубовый остаток оставляют кристаллизоваться ° Далее растирают с гексаном на ледяной бане и сушат.

Получают продукт с т.пл. 58-60 С.

Суммарный выход по трем стадиям составляет 61,2%.

Пример З.Конденсация. В реактор загружают 275 r (1,7 моль)

3,4-дихлоранилина, 176 г (2,1 моль) бикарбоната натрия, О, 13 r (0,05 мас. %) катамина, 20 мл изопропиловога спир-" та, 108,5 г (1 моль) oL -хлорпропионовой кислоты. Реакционную массу пео ремешивают при 90 С в течение 2 ч и выгружают в экстрактор, заполненный

800 мл воды. Массу перемешивают

10 мин и дают отстой в течение 15 мин при 69 С. Нижний слой, избыток (125,6 r) 3,4-дихлоранилина, отделяют и возвращают в процесс. Из вод .ого слоя Na-соли N-3,4-дихлорфенилаланина экстрагируют остаточное количество 3,4-дихлоранилина (27,0 г)»

Затем массу разбавлчют свежим хлорбензолом в количестве 800 г и при

35-40 С подкисляют до рН 3,5.

Хлорбензольный раствор N-3,4-дихлорфенилаланина отделяют и направляют на этерификацию. Он содержит

140,4 r основного вещества, что составляет 60Х-ный выход. Водный раствор солей утилизируют.

Этерификация.

K хлорбензольному раствору, содержащему 140,0 r (0,59 моль)

N-3,4-дихлорфенилаланина по хроматографическому анализу), добавляют 286 r (5,9 моль) этанола, насыщенного (14 r 4,9 мас.Х) хлористым о водородом. Массу нагревают при 75 С при перемешивании в течение 2 ч. Далее массу охлаждают и промывают во" дой в количестве 1 л. Водой экстрагируют катализатор и спирт. Слои раз деляют. Хлорбензольный слой содержит 151 г (0,58 моль) этилового эфира N-,3,4-дихлорфенилаланина, что соответствует выходу 98Х. Хлорбензольный раствор N-3,4-дчхлорфенил" аланина ацилируют. з 144781 фенилаианина обрабатывают хлорбензолом для извлечения остаточного 3-хлор-4-фторанилина (в количестве

22 r). Затем массу разбавляют свежим хлорбензолом в количестве 700 r

5 (635 мл) и при 35-40 С подкисляют до рН 3. Выделяющийся при подкислении Н-3-хлор-4-фторфенилаланин переходит в хлорбензол. При pFI 3 отстаивают 15 мин и разделяют слои, Водный раствор солей направляют на утилизацию, а нижний слой — хлорбензольный раствор аминокислоты подвергают этерификации метанолом. Содержание основного вещества по хроматографическому анализу составляет

174 r выход N-3-хлор-4-фтораланина 80Х.

Этерификация. 20 .К хлорбензольному раствору N-3-хлор-4-фторфенилаланина с содержанием 174 г (0,8 моль) добавляют

256 г (8 моль) метанола. Молярное соотношение 1:10. Далее дозируется 25 хлористый тионил 14 г (8 мас.%). о

Массу нагревают при 62-65 в течение 2,5 ч. Далее массу охлаждают и промывают водой для извлечения метанола ч катализатора. Массу отста- ЗО ивают. Нижний слой — хлорбензольный раствор метилового эфира N-3-хлор-- :—

-фторфенилаланина отделяют. Водный раствор метанола направляют на ректификацию. При необходимости хлорбен. зольный раствор подвергают азеотропной сушке. Полученный раствор содержит 166,0 г (0,72 моль) метилового эфира N-3-хлор-4-фторфенилаланина.

Выход 90%.

Ацилирование.

К хлорбензольному раствору метилового эфира N-3-хлор-4-фторфенилаланина с концентрацией 28%, содержащего 166 г (0,72 моль) основного вещества, добавляют хлористый бензоил в количестве 141,6 r (1,08 моль)

Затем добавляют катализатор — хлористый титан в количестве 0,5 г (0,3 мас.Х). Реакционную массу пере- 50 о мешивают при 100 С в течение 1 5 ч.

По окончании реакции массу охлаждают и нейтрализуют п1. . перемешивании водным раствором аммчака 3%-ной концентрации. Далее масса отстаивается 30 мин 55 и слой разделяют. Водный слой — раствор солей направляют на утилизацию, а из хлорбензольного раствора отгоняют растворитель при пониженном дав5 144

Ацили ров ание .

К хлорбензольному раствору этилового эфира N-3,4-дихлорфенилаланина, содержащему 151 г (0,58 моль) основного вещества, добавляют 93,42 г (0,66 моль) хлористого бензоила. Mo" лярное соотношение 1:1,15. Затем добавляют 0,015 r (0,01 мас.%) катализатора титана. Массу перемешивают при 80 С в течение 0,8 ч. По о окончании реакции массу нейтрализуют водным аммиаком. Слои разделяют. Изхлорбензольного раствора, содержащего 169,8 r (0,46 моль) основного вещества, 30 г непрореагировавшего этилового эфира N-3,4-дихлорфенилаланина, отгоняют растворитель пад вакуумом. Выход этилового эфира

N-uецзоил-N-3,4-дихлорфенилаланнна

80%, Из кубового остатка растиранием нг ледяной бане в смеси растворителей изопропиловый спирт -. гексан (в массовом соотношении 1:3) выкристаллизовывается чистый продукт с т.пл. 68-70 С. Общий выход продукта составляет 47,04%.

Пример 4. Конденсация.

В реактор загружают 275 г (i,7 моль) 3,4-дихлеранилина, 176 г (2,! моль) бикарбоната натрия„ 4,5 r (1.5 мас;,%) катамина, 20 мл изацропилавого спирта, 108„5 г (1 моль)

-хларпропионовой кислоты. Реакцн,.:ную массу перемешивают в течение

2 ч при 90 С и обрабатывают, как

"".:èBñàHî в примере 1, Получают

;.лорбензольный раствор N-3,4-ди:.: орфенилаланина с содержанием ос овного веще тва 210,5 r N-3,4-,ци-хларфенилаланина, Выход 90%.

Этерификация.

К хлорбензольному раствору Л-3,4-дихлорфенилаланина с содержание:«

N-3.4-дихлорфенилаланина 2 10,5 г (0 9 моль) добавляют 332 г (7,2 моль) этанола, насыщенного хлористым водородом с концентрацией 4,6 мас.% (16,2 1 ). Массу нагревают и при 75 С

I перемешивают 2 ч. Далее реакционную массу обрабатывают, как описано в примере 1. После отгонки хлорбензала получают кубовый остаток, содержащий 358 г этилового эфира N-бензо7814 6 ил-N-3,4-дихлорфенилаланина. Выход

90%. Продукт выделяют кристаллизацией из гексана, т.пл, 69,5-70 С, Общий выход 81%.

В таблице представлены условия получения и выход эфиров N-ацил-N-арил-oL-аминокислот, полученных предлагаемым способом.

1Î Положительный эффект способа заключается в упрощении процесса за счет проведения всего процесса ,в одном растворителе, исключающего необходимость выделения промежуточных продуктов, позволяет расширить ассортимент получаемых продуктов и увеличить выход целевых продуктов до 54-87% (по прототипу 20-50%).

20Ьормулаиз обретения

Способ получения эфиров N-ацил-N-арил-g-аминокислот общей формулы и где К вЂ” Н „СН, R — С1:, 35 К- СН С1 Ь ОСНОВ, 4

К Н, СН, С Н, С Н7, i-С. Н конденс ацией о -хлоркарбоновой кислоты с соответствующим анилином в присутствии бикарбоната натрия и ката40 лизатора, этерификацией полученного продукта низшим спиртом и ацилированием эфира N-арил-К-аминокислоты хлористым бензоилом в среде органического растворителя в присутствии

45 катализатора, о т л и ч а ю щ и йс я тем„ чта, с целью упрощения процесса, увеличения выхода целевого продук "= -:.". расширения ассортимента целевых продуктов, все стадии про50 цесса проводят в одном растворителе— хлорбензоле, а в качестве катализатора н;". стадии конденсации используют катамин в количе стве 0,1-1 мас,% и на стадии ацилирования — титан или

55 ега соль в количестве 0,05-0,3 мас.%.

1447814

Реэультаты опьггов по синтеэу эфиров

Н-адил-N-арил-ус-аминокислот общей формулы

К Rs Rs Rå

Выход по стадиям,Х Суммар- йпитель

Коэффициент рефрак" е ции, пп

- ный вы- ность

Кондея-1Этери- Аиили- хоа,2 процес" сация фикация(рование са, ч тура авлея, С

10, О 72, 2-73

72,0

Cl Сенs 90 0 90,0 89,0

Сl Сэнт 90,0 95,0 97,0

Н Сl

Н Cl

Н Cl

1,5326

10,0

12,0

82,9

1,5641

СН1 С Н 85,6 90,00 86,00 66,00

СН, С1 СН, Н 80,5

180-182

8,0

68,6

С и 90,0 98,0 99,0

10,О 69,5-70

12>0 . 86,5-88

87,0

СН Сl

СН, -Cl

СН Сl

СН Cl

СН Cl

СН С1

СН С1

С Н 80,0 91,0

61,8

85,0

85,0

Cl l-С Н» 82,0

64, 12 12,0 59,5-51,5

92,0

12,0 80-84

13,0 58-60

12,С 86"88

61,2

СН 80,0 90,0 85,0

С Нт 82е0 93е0 85вО 66 8 l,4915

1,4865

61,2

Сену 80,0 80,0 85,0

О-" Н» Сену 80 0 80эО 85фО

12,0 59 60

54,0

Составитель Л.Иоффе

Техред Л.Олийнык

Редактор Н.Кшпт линец

Корректор И.Муска

Заказ 6805/26 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Пр

П оектная 4