Способ получения производных @ -карболина или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается производных -у-карболина, в частности получения соединений общей ф-лы м-(снг)я-К2 где R - Н или галоген; RI - группа формулы N 1, п 2-4, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве ангипсихотропных и антидепрессивных средств. Цель изобретения - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ведут из R , - замещенного Тркарболина и соединения или Х-(СН2)пКг где R,, Rj, п указаны; X-CI или Вг. Вьщеление целевого продукта, ведут в свободном виде или в виде необходимой соли. Новые вещества оказывают антипсихЬтическое действие на 95% Сна апоморфин). I СО § 4 IND о :

СООЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕаВБЛИН

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4028180/23-04 ,(22) 12.09.86 (31) 776180 (32) 16. 09. 85 (33) US (46) 30.11.88. Бюл. У 44 (71) Американ Хоум Продактс Корпорейшн (US) (72) Маджид Абдель-Меджид Абоу-Гхарбиа (uS) (53) 54 7. 759. 3. 07 (088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1986, т. I, с. 320-321. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ т-КАРБОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных т-карболина, в частности получения соединений общей ф-лы

„,SU „„! 442074 А 3 (51)4 С 07 D 471 04 где R, — Н или галоген; R > — группа формулы и = 2-4, или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы в медицине в качестве антипсихотропных и антидепрессивных средств.

Цель изобретения — создание более активных веществ укаэанного класса.

Синтез ведут as R — замещенного т-карболина и соединения СН =CHRq . или Х-(СН 1) „R g, где R „R gэ n yxasa ны; Х-Cl или Br. Выделение целевого продукта. ведут в свободном виде или в виде необходимой соли. Новые вещества оказывают антипсихотическое действие на 95Х (на апоморфин).

1442074

Изобретение относится к области получения новых производных у-карболина общей формулы

В1 ж

-(сн, ;к, 10 где  — водород или галоген, R g — группа формулы

ФФ О

15 ностью

После каждого примера дается фармацевтическая оценка, полученного соединения. Опыты по условному избеганию даются как сравнительная активность

1для прыжка на полку (ПП) при внутри,брюшинной дозе, мг/кг (вб), а АВн— для рычаг-реакции (PP) опытов при оральной (од) дозе, мг/кг. Постоянная торможения дается для лимбического Д-2 связывания, выраженного в р М концентрации. Аналогично постоянная торможения для коркового

5НТ вЂ . связывания дается как постоянная торможения в рМ концентрации40

Все соединения были неактивными как противодействующие апоморфину.

Пример 1. 8-Фтор-2,3,4,5-тетрагидро-2- (4- (4-пиридинил) бутил )-1Н-пириди- (4, З-Ь) индол.

К перемешанной суспензии 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирид(4,3-b)— яндола (1,5 г, 0,0079 моль), свежевысущенного безводного карбоната нагрия (1,7 r 0,016 моль) и каталитического количества карбоната цезия в

70 мп диметилформамида добавляют

2,33 r (0,016 моль) гидробромида бромистого 4-пиридинилбутила.

Реакцию проводят при перемешива55 нии при комнатной температуре всю ночь, затем растворитель удаляют в вакууме и твердую лепешку суспендии = 2,3 или 4, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антипсихотропными и .антидепрессивными свойствами. 20

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами с повышенной активруют в 100 мл воды и экстрагируют с помощью хлористого метилена (3x100 мл), Экстракты хлористого метилена соединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают под пониженным давлением. Целевое соединениеотделяют с помощью горизонтальной препаративной тонкослойной хроматографии с использованием в качестве растворителя зтилацетата для получения 2,3 г целевого продукта, который

- преобразуют в соль: ., дихлоргндрата, т.пл. 210-212 С, Вычислено,%: С 59,97, Н 6,3;

N 10,14.

С, Н Я Г 2НС1 Н О

Найдено,%: С 57,67 Н 5,78, N 10,29.

ПП активный (20).

PP 15.11 од (10,38-34,33).

Лимбический Д-2 143(92-2 14) .

Корковый 5-НТ 480 (140-980) .

Пример 2. 8-Фтор-2,3,4,5-тетрагидро-2-12-(2-пиридинил) этил f-1Нпирид (4, 3-Ь) индол, Смесь 3,2 г (0,016 моль) 8-фтор-2, 3,4, 5-тетрагидро-1Н-пирид (4, 3-b) индола, 2-винилпиридина (1,79 г, 0,01? моль) и 2 мл ледяной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч в 30 мл метанола. Растворитель удаляют в вакууме и отделенное твердое вещество очищают с помощью горизонтальной препаративной тонкослойной хроматографии и преобразуют в соль дихлоргидрата для получения 2,5 г (38X выхода) целевого продукта, т.пл. 199-201 С.

Вычислено % С 55р96; Н 5 7

N 10,88 °

° 2НС1

Найдено,X: С 56,51; Н 5,39;

ß 10,96.

ПП активный (20).

РР 37,64 од (20,86-322,08).

Лимбический Д-2 26(13-42).

Корковый 5-НТ) 173(139-220).

Пример 3. 2,3,4,5-Тетрагидро-2(2.†(2-пиридинил)этил)-1-H-пиридол(4,3-Ъ)индол.

Целевое соединение получено по примеру 2 за исключением того, что вместо 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н— пирид(4,3-Ъ)индола используют 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирид(4,3 †)индов.

Продукт преобразуют в соль дихлоргидрата. Т. пл . 189-191 С .

1442074

ПП активный (20,40).

PP ) 20 од.

Лимбический Д-2 417 при 1 рМ.

Пример 7. 2,3,4,5-Тетрагндро-2 3- (3-пиридинил) пропил )-1Н-пирид(4, 3-Ъ) индол.

Целевое соединение получают по примеру 1 за исключением того, что вместо 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-!Н-пирид(4,3-Ъ)индола используют 2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-пирид(4,3-Ь)индол, а вместо соли бромистого 4-пнридинилбутила используют гидробромид бромистого 3-пиридинилпропил. Продукт преобразуют в соль дихлоргидрата, т.пл.

223-225 С.

Вычислено,X: С 59,68; H 6,54, N 10,99; Cl 18,58.

Си Н,N1 2HCl Н 0

Найдено,X: С 60,78; Н 6,26

N 11,08; Cl 18,80.

ПП активный (40) .

PP 33.09 од (25.58-60,65) .

Лимбический Д-2 432 при 1 р И.

Корковый 5-НТ 252 (197-34 1).

Пример 8. 8-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-2-(4-(4-пиридинил)бутил j-1Í-пирид(4,3-Ь)индол.

Целевое соединение получают по примеру 1 эа исключением того, что вместо 8-фтор-2 3 4 5-тетрагидро-1Н-пирид(4,3-Ь)индола используют 8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-!Н-пирид(4,3-Ь)— индол. Продукт преобразуют в соль дихлоргидрата, т.пл. 227-228 С.

Вычислено,X: .С 55,74; Н 6,03;

N 9 ° 75.

С Н С1Иу 2НС1 Н О

Найдено,X: С 55,74; Н 5,86;

Я 9,61.

ПП активный (40). рр 36,08 од (21 51-59,35) .

Лимбический Д-2 106 (26-263) .

Корковый 5-НТ g 60(29-132) .

Пример 9. 8-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-2(2-(2-пиридинил)этилg-1Н-пирид(4,3-Ь)индол.

Целевое соединение получают по примеру 2 за исключением того, что вместо 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-IH-пирид(4,3-Ь)индола используют 8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-лирид(4,3-Ъ)индол. Продукт преобразуют в соль дихлоргидрата, т.пл. 198-200 С.

Вычислено,X: С 53,67; Н 5,5;

N 10,43. ,С1N3 2НСi

Вычислено,7: С 60,60, Н 6,80, N 10,60.

С рН ggN g 2НС1 Н 0

Найдено, Х: С 60,87; Н 6, 79;

N 10,62.

Вычислено,X: С 57,29; Н 6,4 )

N 11, 18, Cl 18, 79.

С 18Н (gN g 2НС1 1/2Н20

Найдено,7.: С 57,4 Н 6,36;

N 10,97; Cl 18,95.

ПП активный (40) ..

PP очень слабая (40 од).

Лимбический Д-2 337 при 1 p Ì.

Пример 4, 8-Фтор-2,3,4,5-тет- 10 рагидро-2- (2- (2-хинолинил) этил 3-1Нпирид (4,, 3-Ь) индол.

Целевое соединение получают по примеру 2 за исключением того, что вместо 2-винилпиридина используют 2-винилхинолин. Продукт преобразуют в соль дихлоргидрата, т.пл . 192-194 С.

Вычисленд,X: С 62,63у Н 5,45;

N 9,96.

С Н1 И Р 2НС1

Найдено,X С 62,57 Н 5y30)

N 9,.43.

ПП активный (29).

Лимбический Д-2 185.

Пример 5. 2, 3,4,5-Тетрагидро- 25

-2-(2-(2-хинолинил)этил1-1Н-пирид(4, 3-Ь) индол.

Целевое соединение получают по примеру 2 за исключением того, что вместо 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирид(4,3-Ъ)индола используют 2,3,4, 5-тетрагидро-1Н-пирид(4,3-Ъ)иидол, а вместо 2-винилпиридина- 2-винилхинолин. Продукт преобразуют в дихлоргидрат, т.пл . 195-197 C.

Вычислено,Ж: С 61,83; Н 6,13j

N 9,83; Cl 16„6.

С Н g„Ng 2НС1 "1 1/2Н 0

Найдено,X С 62,24у Н 5,89;

N 9,59, Cl 16,12.

ПП активный (40).

PP слабая (40 од) .

Лимбический Д-2 331(238-410) .

Пример 6. 2,3,4,5-Тетрагидро-2-(4-(4-пиридинил)бутил 3-,1Н-пирид-., 45 (4, 3-Ъ) индол.

Целевое соединение получают по примеру 1 за исключением того, что вместо 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирид(4,3-Ь) индола используют 2 ° 3,4, Р-тетрагидро-1Н-пирид(4,3-Ь)кидал.

Продукт преобразуют в соль дихлоргидрата, т.пл. 204-206 С.

144 2074

5

Найдено,%: С 53,32, Н 5,3;

N 10,21.

ПП активный (40) .

PP ) 40 од>.

Лимбический Д-2 1 03 (72-14 1 ) .

Пример 10. 8-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-2 2-(2-хинолинил) этил )-1Н-пирид (4,3-Ь) индол.

Целевое соединение получено по примеру 2 за исключением того, что вместо 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-!Н-пирид(4,3-Ь)индола используют 8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирид(4,3-Ь)индол, а вместо 2-винилпириди- 15 на используют 2-винилхинолин. Продукт преобразуют в соль дихлоргидрата, т.пл. 187-190 С.

Вычислено,X: С 58,37; Н 5,19, N 9,27.

С g Н д С1М 2НС1 Н 0

Найдено„%: С 58,34; Н 5,30, М 9,29.

ПП активный (40), PP ) 40 од. 25

Лимбический Д-2 82(47-136) .

Пример 11, 8-Фтор-2,3,4,5-"

-тетрагидро-2- ГЗ-(3-пиридинил) пропил)

-1Н-пирид (4, 3-Ъ) индол, Целевое соединение получают по примеру 1 за исключением того, что вместо гидробромида бромистого 4-пиридинилбутила используют гидробромид бромистого 3-пиридиннлпропила. Продукт преобразуют в соль дихлоргидрата, т.пл. 215-218 С, Вычислено,%.: С 55,74; Н 6,11;

N 10,26, С 19Н gaFNg HCl 1 1/2 Н О

Найдено,X С 56,06; Н 5,60

N 10,51.

ПП активный (20).

PP 14 .42 од. (9.94-30. 74) .

Лимбический Д-2 395 (165-848) корковый 5-HT@136 (76-299) .

Пример 12. 8-Хлор-2,3,4,5-тетрагидро-2 (3-(2 — пиридинил} пронил)-1Н-пириди (4, 3 — Ь) индол.

Целевое соединение получено по примеру 1 за исключением того, что

50 вместо гидробромида бромистого 4-пиридинилбутила используют гидробромид бромистого 3-пиридинилпропила и вместо 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирид(4,3-Ь)индола используют 8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирид(4,3-b)—

55 индол в

Продукт преобразуют в соль дихлоргидрата. Т. пл. 240-242 С.

Вычислено,7: С 57,22; Н 5,56, N 10,54.

С „зН оС1М3 2НС1

Найдено,X: С 57,60; Н 5,49;

М 10,68.

ПП активный (40 вб).

PP > 40 од.

Лимб ич ес кий Д-2 1 26 (85-183), Корковый 5-НТ 28(12-66) .

Пример 13. 8Фтор-2,3,4,5-тетрагидро-2- Г2-(4-пиридинил) этил7-1Н-пирид(4,3-Ъ)индол.

Целевое соединение получают по примеру 2 за исключением того, что ,вместо 2-винилпиридина используют

4-винилпиридин.Продукт преобразуют в соль дихлоргидрата, т.пл; 233-235 С.

Вычислено,%: С 58,69; Н 5,43, N 11,41, С, FN 2НС1

Найдено,7.: С 58,55; Н 5,42;

И 11,18.

ПП активный (40 вб).

РР 22,85 (11.34-80.89).

Лимбический Д-2 110(39-274) .

Корковый 5-НТ g 211 (165-263) .

Пример 14. 8-Фтор-2,3,4,5-тетрагидро-2(2-(2-пиразинил)этил7.1Н-пиридо(4,3-Ь)индол

Смесь 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо(4,3-Ь)индола (3,2 r, 0,016 моль), 2-винилпиразина (1, 7 r, 0,01 моль) и 2 мл ледяной уксусной кислоты дефлегмируют в течение 48 ч в 30 мл метанола.

Растворитель удаляют под вакуумом и отделенное твердое вещество чистят высокожидкостной хроматографией и превращают в его дигидрохлорид.

Т.пл. 200-202 С.

Вычислено,7.: С 54,62; Н 5 ° 25;

И 14,99.

С Н z FN g 2НС ° 1/4Н 0

Найдено,X: С 54,32; Н 5,11;

М 14,93. (S — I) актив (40) °

Лимбик Д-2 63% в 1 p N.

Пример 15, 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-2-(3-(3-гидридинил)пропил)-1Н-пиридо(4,3-Ь)индол, моногидрохлорид., 0,9 r указанного соединения в форме свободного основания растворяют в 15 мл теплового этанола и к перемешиваемому раствору добавляют 1 1 r указанного соединения в форме дигидрохлорида в 30 мл горячего метанола.

7

Раствор доводят до кипения, концентрируют до 40 мл, охлаждают и отделяют твердый моногидрохлорид путем фильтрации и сушат. Т. пл. 217-218 С.

Вычислено,X: С 65,99; Н 6,07;

N 12,15.

С Н РИ ° НС1

Найдено, X: С 66, 06; Н 6, 09

N 11,8, 1î

Пример 16. 8-Фтор-2,3 4,5-тетрагидро-2-(3-(3-пиридинил)пропил)— 1Н-гидрид(4,3-Ь)индол полусилат.

1 г соединения в форме свободного основания растворяют в горячем этано- 15 ле (15 мл) и добавляют 0,3 г метансульфоновой кислоты в 5 мл этанола °

Раствор кипятят и затем резко охлаждают. Добавляют несколько капель диэтилового эфира и мутный раствор 2О нагревают и постепенно охлаждают.

Отделившийся твердый осадок выделяют фильтрацией, сушат и получают указанный полусилат, т.пл. 204-205 С.

Вычисгено,Х: С 50,29; Н 5,58; 25

Л 8,38.

С HzgFSq О с

Найдено,X: С 50, 17; Н 5,57;

Ы 8,07.

Пример 17. 8-фтор-2,3,4 ° 5- ЗО

-тетрагидро-2-(3-(пиридинил))-1Н-пиридо(4,3-Ь)индол, полуфумарат.

1 г соединения в форме свободного основания растворяют в горячем ацетоне и добавляют 0,37 r фумаровой кислоты в 25 мл кипящего ацетона.

Раствор кипятят и доводят до объема

20 мл и добавляют несколько капель диэтилового эфира, получая мутный раствор, который затем постепенно охлаждают. Выделившийся твердый осадок отделяют фильтрацией, сушат,получая полуфумарат. Т.пл. 190-191 С.

Вычислено,X С 65,99; Н 6,07;

N 12,15.

С aH ggFN g 1/2 С Н О

Найдено, Х: С 64, 59; H 6, 06;

1 N 11 85

Антипсихотические свойства соединений изобретения установлены обычны50 ми фармацевтически приемлемыми способами, включающими два исследования условного избегания, в которых подготовленные самцы СД крыс (СЬаг1еев

River) весом 400-450 r подвергаются в течение 15 с предостерегающему

55. сигналу (условный раздражитель), продолжающемуся в течение дополнительных

15 с и сопровождающемуся ударами

74

8 электрического тока, Крыса может избежать электрического тока путем подавления рычага реакции (рычаг-реакция) или в другом исследовании — запрыгнув на полку (реакция прыжка).

В каждом исследовании реакция во время начального предупреждающего сигнала считается реакцией избегания, а реакция во время ударов тока-реакцией бегства. Реакция избегания определяется и выражается в процентах общего числа тестов от соответствующего числа тестов и 507 блокада в реакции избегания (АВ „) достигается от лийии регрессии эффекта дозы.

Для исследования внепирамидальных побочных эффектов соединения по изобретению изучены как противодействующие стереотипному поведению, вызванному апоморфином, где CF-1 мьппи (Charles River) получают испытуемое соединение внутрибрюшинно (вб) шесть мышей на дозу и через 30 мин получают 10 мг/кг апоморфина подкожно.

Через 5 мин после инъекций наблюдалось наличие или отсутствие синдрома

rearing-head-bobbing †licki, вызванного апоморфином у каждого животного.

Проверки осуществлялись каждые 5 мин в течение 30-минутного опыта.

Величина АД,(с 957. интервалом уверенности) определяется для подавления стереотипного поведения, вызванного апоморфином, путем простого анализа линейной регрессии. В этом исследовании соединения по изобретению были неактивными, демонстрируя . низкий потенциал для побочных действий, сопровождающих долговременное лечение такими обычными антипсихотическими лекарствами, как галоперидол и хлорпромазин °

В качестве дальнейшего подтверждения низкого потенциала для побочных действий, проявляемых соединениями, они исследованы в соответствии с методом, где гомогенизированная краевая мозговая ткань инкубируется с Н-спироперидолом и различными концентрациями испытуемого соединения, филь труется, промывается, взбалтывается и подсчитывается сцинтиллятором Паккарда 460СД.

Связывание в присутствии испытуемого соединения выражается как процент специфического закрепления (общее связывание меньше закрепления в присутствии 1 р М (+) (бутакламола).

° 4, 5 (3, 6-5, 6) и М и сульпирид — 3 76 N

:,(174-5000) 1М.

В аналогичном опыте, включающем Я М

Составитель И.Бочарова

Редактор О.Спесивых Техред А.Кравчук Корректор И.Муска

/ и

Заказ 6298/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 1442074

Постоянное подавление (Ki) рассчита- Ф о р м у л а и э о б р е т е н и я но для соединения каждого теста для классификации лимбического Д-2 по- Способ получения производных ь-картенциала закрепления. Чем больше чис- болина общей формулы ло, тем меньше потенциал для допамин

R рецептора закрепления и присутствия г M-(CH c}-R Л побочных действий при приеме антипси-! ,хотического агента. Постоянные подавления (957. интервалы уверенности) >0 Н для побочных антипсихотических средств: галоперидол — 4,0 (3,0-5,6)нМ;

К вЂ” группа формулы клозапин — 34(23-54 вМ; флуфеназин— корковую ткань мозга, соединения или Данного.изобРетениЯ котоРые испыты- HJIH их фармацевтическй и е армацевтически приемлемых вались, показали PRH или большую - соЛеф о т л H ч а ю щ силу чем серотонин для закрепления 20 что т карболин общей формулы в серотонин-2 рецепторах. В этом ойы

31 те Ki серотонина показывает 20 (1430)pM, в то время как допаьжн не- t активен.

М

Из этих данных HHpно, что профиль . 25 Н . активности соединений настоЯщего где"R имеет указанные значения

1 Э изобретения является профилем проти- подвергают g-алкилированию в положен опсихотических агентов с намного нии 2 соединением общей формулы меньшим потенциалом для экстрапирамидальных побочных действий, таких, как 30 CH Z CH R > HJIH X (CH q) и при применении основных транквилизато-. ров (успокоение, псевдопаркинсониэм, где Х вЂ” бром или xJIopj атаксия, мышечная релаксация и т.п.). К и и имеют указанные значения, Этот профиль активности напоминает с последующим вЫделением целевого антидепрессивное соединение буспирон. продукта в свободном виде или в виде

Фйрмацевтически приемлемой соли,