Способ получения метилсульфонамидофенилалкиламинов или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается замещенных аминов, в частности получения метилсульфонамидофенилалкиламинов общей цевтически приемлемых солей, обладающих антиаритмкческой активностью, что может быть использовано в медицине . Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Их синтез ведут обработкой соответствующего амина метилсульфонилгалогенидом с последующим вьщелением или превращением в необходимую соль целевого продукта. Новые вещества увеличивают длительность потенциального действия при 95Х-ной реполяризации дозы 10 М на 19-31%. Токсичность LDyt, 569 мг/кг против 270 мг/хг для зтандитиоата. 1 табл. § со

СОКИ СООЕТСНИХ

РЕСПУБЛИК

А3 g 4 С 07 С 143/78

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATKHTY (21) 3961255/23-04 (22) 14.10.85 (31) 660816 (32) 15.10.84 (33) US (46) t5.09.88. Бюл. В 34 ф-лы (71) Эли Лилли Энд Компани (VS) (72) Брайан Барнет Моллоу (GB) и Митчелл Ирвин Стейнберг (US) (53) $47.541.52.07(088.8) (5Ü) Патент США ц 4289787, кл. 424-329, 1981.

Патент США В 4277601, кл. 424 330, 1981» (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛСУЛЬФОНАМИДОФЕНИЛАЛКИЛАМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных аминов, s частности получения метилсульфонамидофенилалкиламинов общей

„,SU ÄÄ 1424730

СН3 -З(0 2 NH . (СН24-CH2- NHi82

p де R - С, -С g-âëêèë; R

С,-С -алкил; и 2-4, ипи их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антиаритмической активностью, что может быть использовано в медицине ° Цель — создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Их синтез ведут обра" боткой соответствующего амина метилсульфонипгалогенидом с последуницим выделением или превращением в необходимую соль целевого продукта. Новые вещества увеличивают длительность потенциального действия при 95Х-ной реполяризации дозы 10 M на 19-31Х.

Токсичность LD>„ = $69 мг/кг против

270 мг/кг для зтандитиоата. 1 табл.

1424730

Изобретение относится .к классу новых сульфонамидных производных, в частности к способу получения алкилсульфонамидофенилалкиламинов, обладающих антиаритмическими свойствами.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих антиаритмической активностью. 10

Соединения, полученные по предложенному способу, имеют следующую формулу 1: !

1 у 3 15

О ИЧ О (СН2),— С-И

I 2 где К вЂ” метил, 20

R,-R — водород;

R - С -С -алкил.

4 У !

R — С -С -алкил

4 1 8 1 и = 2-4.

Ь

Превращение аминофенильного промежуточного продукта в соответствующий алкилсульфонамидозамещенный фенилалкиламин осуществляют в соответствии с известными методиками. Предпочтительно аминофенильное производное вводят в реакцию с алкилсульфонилгалоидом в присутствии органического растворителя и подходящего основа-; ния — акцептора кислоты. Типичными органическими растворителями являются 35 хлороформ, метиленхлорид, ДИФ, бенэол, толуол и другие подобные апротонные растворители. Подходящие основания включают триэтиламин и такие неорганические основания, как бикар- 40 бонат натрия или карбонат калия. При. использовании пиридина в качестве растворителя, что является предпочтительным, нет необходимости в добавлении акцептора кислоты. Обычно реак- 45 ция практически завершается через

1-72 ч при проведении ее в интервале температур от 0 до 150 С.

Полученный продукт может быть выделен с помощью стандартных методик.

Обычные летучие продукты отгоняют при пониженном давлении, а остаток перемешивают в воде. Полученную в результате пасту подщелачивают основанием, напРимеР гидроксидом аммония до

РН в интервале 8-10. Продукт может быть легко выделен экстракцией водного щелочного раствора с помощью подходящего не смешивающегося с водой растворителя, такого как этилацетат или хлороформ, и выпариванием раство" рителя из экстракта. Выделенный продукт может быть подвергнут дальнейшей очистке, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией или кристаллизацией в соответствии со стандартными методиками.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот обычно получают при взаимодействии вторичного или третичного амина с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно объединяют в традиционном растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол, и соль, как правило, осаждается из раствора в течение времени от 1 ч до 10 дней и может быть выделена фильтрованием.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. N-1 4-(4-(Этилгептиламино)бутил)фенил)-метансульфонамиц этандитиоат °

А. N-Этил-N-гептил-4-нитробензолбутанамид.

В круглодонную колбу емкостью

500 мл, снабженную загрузочной воронкой и осушающей трубкой с сульфатом кальция, загружают 8,0 г (0,03 моль)

4-(4-нитрофенил)-масляной кислоты в

180 мл четыреххлористого углерода.

К этому раствору при перемешивании прибавляют 16,5 мл (0,19 моль) оксалилхлорида по каплям. Удаляют загрузочную воронку и к колбе присоединяют конденсатор. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают и выпаривают избыток оксалилхлорида при пониженном давлении. Прибавляют примерно 100 мп сухого этилового эфира к раствору, который затем охлаждают на льду. К охлажденному раствору прибавляют

16,3 r (О, 115 моль) этилгептиламина, растворенного примерно в 60 мл диэтилового эфира. Полученную реакционную смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре н разбавляют смесью воды и диэтилового эфира. Отделяют водную фазу и экстрагируют ее три раза диэтиловым эфиром. Объединяют органические экстракты, промывают водой, соляной кислотой, водой (дважды), 10%-ным водным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия ° Отделяют органическую фазу, сушат над безводным

1424730 сульфатом натрия и выпаривают досуха чивают 5 и. гидроксидом натрия. Смесь при пониженном давлении. Получают три раза экстрагируют диэтиловым эфи12,847 г N-этил-N-гептил-4-нитрофе- ром и объединяют полученные органинил-бензолбутанамида в виде масла.

5 ческие экстракты, промывают их водой

В,N-Этил-N-гептил-4-нитробензоли насыщенным раствором хлорида натбутиламиний оксалат. рия, сушат и концентрируют, получают

В круглодонную колбу емкостью 10, 334 г N-этил-N — гептил-4-ннтробен500 мл, снабженную осушающей трубкой золбутанамина в виде масла. Этот масо стеклошерстью, термометром и за- 1р териал растворяют в этилацетате и грузочной воронкой, загружают 114 мл объединяют с 2,92 г щавелевой кисло(0,114 моль) диборана в ТГФ (Алдрич ты, растворенными в этилацетате.

Кемикал). К этому раствору прибавля- Твердый осадок отфиль-.ровывают и пеют раствор 12,847 г (0,038 моль) рекристаллизовывают из-300 мл этилИ-этил-М-гептил-4-нитробензолбутан- 15 ацетата, получают 8,963 г N-этил-Nамида в 50 мл ТГФ, поддерживая темпе- -гептил-4-нитробензолбутиламиний ократуру реакционной смеси ниже 30 С салата. Т.пл. 115-117 С. с помощью наружной водяной бани. Ре- Вычислено, 7.: С 61,44; Н 8,351 акционную смесь перемешивают всю ночь N 6,82 ° при комнатной температуре и охлажда- 2р С, R N O ют на льду. К охлажденному раствору Найдено, 7.: С 61,67; Н 8,48; прибавляют достаточное количество 2н. N 6,98. соляной кислоты для разложения избыт- С. 4-Амино-N-этил-N-гептилбензолка диборана и концентрируют реакцион- бутанамин. ную смесь при повышенном давлении. 25 Превращают в свободное основание

Полученный осадок объединяют со 4,4 г N-этил-N-гептил-4-нитробензол150 мл 2н. соляной кислоты и кипятят бутиламиний оксалата, полученного выс обратным холодильником примерно ше, с помощью гидроксида аммония. Эк30 мин. Полученную в результате смесь страгируют водный раствор диэтиловым охлаждают и подщелачивают 5 н. гид- 30 эфиром, органическую фазу концентрироксидом натрия. Щелочной раствор эк- руют в вакууме и получают 3,466 r страгируют три раза диэтиловым эфи- свободного основания, которое раствором, органические экстракты объеди- ряют в 95 мл этанола и гидрируют при няют и промывают два раза водой, два комнатной температуре в течение 30 мин раза 2н. серной кислотой, четыре раза в присутствии 1 r 5X-ного палладия родой, один раз 5 н. гидроксидом нат- на угле. Наблюдают поглощение 100Х рия и один раз насыщенным раствором водорода. Реакционную смесь фильтруют хлорида натрия. Органическую фазу су- через целит и выпаривают фильтрат дошат над безводным сульфатом натрия и пониженном давлении, получают 3 114 г 4-амино-N-этил-N-гептили выпариваюТ досуха при пониженном 4п чают 3,114 г давлении, получают 2,33 г материала, который отбрасывают. Подщелачивают личества этого материала получают ло приведенной выше общей методике. сернокислотные экстракты 5 н. гидрокD. В трехгорлую круглодонную колбу сидом натрия и три раза экстрагируют емкостью 250 мл, снабженную термометдиэтиловым эфиром. Полученную в ре- 45 зультате органическую фазу промывают ром, загрузочной воронкой и осymàþùåé насыщенным раствором хлорида натрия трубкой с сульфатом кальция, загруи сушат над безводным сульфатом нат- жают 4,292 r (0,015 моль) 4-аминория, получают после выпаривания при -N-гептилбензолбутанамина и 50 мл пониженном давлении 10,547 г матерна- 5р пиридина. Реакционную смесь охлаждала, имеющего два пятна на тонкослой- ют примерно до 10 С и прибавляют по ной хроматограмме. Этот материал рас- каплям 1,5 мл (0,0 19 моль) метансультворяют в 60 мл уксусного ангидрида фонилхлорида. Смесь перемешивают всю и прибавляют 1О капель уксусной кис- ночь при комнатной температуре и вылоты. Реакционную смесь 1,5 ч кипятят 5> паривают при пониженном давлении. Осс обратным холодильником, охлаждают таток объединяют с водой и устанави медленно выпивают в 500 мп смеси ливают рН полученной суспензии 5,5вода-лед. Смесь выпаривают в вакууме 9,5 с помощью концентрированного гиди остаток растворяют в воде, подщела- роксида аммония. Подщ елоченную смесь

35

С. 5-(4-Нитрофенил) -2-пентанон.

Загружают смесь 22,3 r (0,080 мол@ сложного эфира N-ацетил-4-нитробензолбутановой кислоты и 500 мп ТГФ в

250 мл 6 н. соляной кислоты и всю ночь кипятят с обратным холодильником.

Реакционную смесь охлаждают и выпаривают досуха при пониженном давлении.

Остаток разбавляют водой и экстрагируют три раза диэтиловым эфиром. Отделяют органические экстракты, дважды промывают 1 r гидроксида натрия, три раза водой и один раз насьш(енным раствором хлорида натрия. Органический

5 14247 четыре раза экс тра гируют хлороформом и объединяют органические экстракты, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении, получают 5,916 r материала, содержащего К-1.4-(4-(этилгептиламино)бутил1 фенил -метансульфонамида в виде масла. Тонкослойная хроматография материала указывает на 1О отсутствие исходного материала.

Очищают 5,916 r полученного выше материала, применяя высокоэффективную жидкостную хроматографию. Градиентным растворителем является метилен- 15 хлорид, до 2,57 метанола (метиленхлорид), 1Х-ный гидроксид аммония. Объединяют фракции 26-32 и выпаривают из них растворитель, получают 4,069 r материала. Этот материал растворяют 2р в этилацетате и прибавляют туда 1 r (0,012 моль) щавелевой кислоты, растворенной в этилацетате. Отфильтровывают твердый осадок и перекристаллизовывают его из этилацетата, получа- 25 ют 3,845 r продукта, т.пл . 118-122 С.

Этот материал перекристаллизовывают из смеси этилацетат-метанол, получают

3,667 г N"(4-(4-(этилгептиламино)бутил) фенил)-метансульфонамид этанди- 30 тиоата, т.пл . 120-!22 С.

Вычислено, 7: С 57,62; Н 8,35;

М 6,11; S 6,99.

С„Н„! 1,О, S

Найдено, X: С 57,71; H 8,22;

N 5,92; S 6,92.

Пример 2. N-14- f4-(этилгептиламино) пентил) фенил)-метансульфонамид-2-окси-1,2,3-пропантрикарбоксилат. 40

А. 4-Нитростирол °

Трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл снабжают термометром и устройством для отгонки пара. В колбу загружают 12, 5 г (О, 054 мойь) 4-нит- 45 рофенетилбромида, 75 мл (О, 565 моль) триэтаноламина и 50 мп воды. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и дают возможность медленно отгоняться парам. Прибавляют примерно 100 мг гидрохинона к собран« ному дистиллату, чтобы предотвратить полимериэацию. Дистиллат три раза экстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные органические фазы промывают водой, 1 н. соляной кислотой, водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органичегкую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении, получают 7,193 г 4-нитростирола в виде масла, которое твердеет при охлаждении.

В. N-Ацетил-4-нитробензолбутановая кислота, этиловый эфир.

К 65 мп абсолютного этанола в атмосфере азота прибавляют 700 мг металлического натрия при перемешивании в четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мп, снабженную термометром, конденсатором и осушающей трубкой с сульфатом кальция. Смесь нагрео вают примерно до 70 С для полного растворения металлического натрия, после чего охлаждают до комнатной температуры. В смесь загружают 19,5 r (0,091 моль) этилацетоацетата и 14, 1 (0,095 моль) 4-нитростирола. Реакционную смесь кипятят .примерно 6 ч с обратным холодильником и всю ночь перемешивают при комнатной температуре. Смесь выпивают в 1 л воды, содержащей 4 мл концентрированной соляной кислоты. Водный раствор три раза экстрагируют диэтиловым эфиром, объединяют органические экстракты, дважды промывают их водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении, получают

26, 101 г продукта в виде масла. Масло растворяют в 100 мл диэтилового эфира о и охлаждают примерно при 0 С в течение 60 ч. Отфильтровывают незначительное количество твердого продукта и концентрируют фильтрат в вакууме, получают 22,3 г N-ацетил-4-нитробензолбутановой кислоты в виде сложного этилового эфира (масло) в чистом виде.

1424730 раствор сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перегоняют для удаления 4-хлорбутанола. Остаток от

5 этой перегонки снова пере-оняют на

6-дюймовой Vigreaux колонке с рубашкой и 2-я фракция — 5-(4-нитрофенил)-2-пентанон (6,681 г).

D. N-Этил-N-метил-4-нитробензолбутанамин.

В круглодонную колбу емкостью

300 мп, снабженную осушающей трубкой с сульфатом кальция, загружают 6,68 1 г (0,0322 моль) 5-(4-нитрофенил)-2-пен- 15 танона в 100 мп метанола. В эту смесь загружают 13,2 r (0,161 моль) солянокислого этиламина и 2,03 r (0,0322 моль) цианборгидрида натрия.

Полученную суспенэию перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 72 ч и подкисляют концентриРованной соляной кислотой. Отгоняют летучие при пониженном давлении и прибавляют к остатку 300 мл воды. 25

Смесь дважды экстрагируют диэтиловым эфиром и промывают органическую фазу водой и насыщенным раствором хлорида з натрия. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпари- 30 вают досуха. Этот материал отбрасывают. Водную фазу подщелачивают 5 н. гидроксидом натрия и три раза экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединяют органические экстракты промывают насьпценным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя получают 6,838 г N-этил-N-метил-4-нитробензопбутанамина. 40

E. N-Зтил-N- f1 — метил-4- (4-нитрофенил)бутил)-гептанамид.

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную термометРом и загРузочной воронкой, загружа- 45 ют 7,65 г карбоната натрия и 70 мл воды. К этой смеси прибавляют 6,8 г (0,029 моль) N-этил-N-метил-4-нитробензолбутанамина и 70 мп ацетона. Полученную смесь охлаждают до темперао 50 туры немного ниже 25 С .и прибавляют

4,5 мп (О, 029 моль) гептаноилхлорида и 70 мп ацетона, поддерживая температуру смеси 20-25 С. Суспензию перемешивают всю ночь при комнатной температуре и выпаривают досуха при по" ниженном давлении. Остаток переводят в пасту с водой и три раза экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединяют органические экстрак1ы, промывают водой„ 2 и. соляной кислотой, дважды водой и наконец насышенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давчении, получают 7,723 r N-этнл-N-11 метил-4-(4-нитрофенил)бутил)— гептанамида в виде масла.

Г. N-Этнл-N-гептил-L-метил-4-нитробенэолбутанамин.

Трехгорлую круглодонную колбу емкостью 500 мл снабжают конденсатором и осушающей трубкой со стеклошерстью.

В колбу загружают 60 мл 1 М диборана в ТГ@ и 7,7 г (0,022 моль) N-этил-N (1 -метил-4-(4-нитрофенил) б; т ш)гептанамида в 50 мл Ti Ô по каплям.

Полученную реакционную смесь всю ночь кипятят с обратным холодильником и охлаждают. Прибавляют по каплям раствор 25 мл 2 н. соляной кислоты для разложения любого избытка диборана.

Смесь выпаривают при пониженном давлении и прибавляют дополнительно

150 мл 2 н. соляной кислоты, Эту смесь кипятят с обратным холодильником 1 ч, охлаждают и подщелачивают

5 н. гидроксидом натрия. Смесь экстрагируют три раза диэтиловым эфиром, органическую фазу промывают водой и насыщенным pRcTBopcM хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатам натрия и выпаривают досуха, получают 7,389 r N-этил-N-гептил-L-метил-4-нитробензолбутанамина в виде масла.

G. N-Этил-N-гептил-L-метил-4-аминобензолбутанамин.

Смесь 7,389 г (0,022 моль) N-этил-N-гептил-L-метил-4-нитробенэолбутанамнна в 92 мл этанола гидрируют при комнатной температуре всю ночь в присутствии 0,74 г 57--го палладия на угле. Наблюдается поглощение всего

87 от теоретического водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении, получают 6,312 r

N-этил-N-гептил-L-метил-4-аминобензолбутанамина в виде масла.

Н. В трехгорлую круглодонную, колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром, загрузочной воронкой и осушающей трубкой с сульфатом кальция, эаг", °жают 6,3 г (0,021 моль) N-этил-N-i итил-Ь"метил-4-аминобензолбутанамнна и 90 мл сухого пиридина. Полученную

1424 7

9 а смесь охлаждают до 15 С с помощью наружной ледяной бани и прибавляют

2,2 hUI (0,026 моль) метансульфонилхлорида, поддерживая температуру ниже примерно 15 С, Убирают наружное охлаждение и перемешивают реакционную смесь всю ночь при комнатной температуре. Отгоняют летучие при пониженном давлении и к остатку прибавляют воду. Устанавливают рН смеси 5,7-9 с помощью концентрированного гидроксида аммония, Водную фазу три раза экстрагируют хлороформом и объединяют органические экстракты, промывают их насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получают 9,045 г черного масла.

Полученный материал очищают с по- 2р мощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Объединяют фракции

31-35, содержащие 3,289 г материала, с 1,98 r лимонной кислоты в этилацетате. Отфильтровывают твердый осадок 25 и перекристаллизовывают из смеси этанол-ацетон (95:5 по объему), получают

4,516 г И-(4-(4-(этилгептиламино)пентил| фенин метансульфонамида 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоксилата, т.пл; 3р

73-76 С.

Вычислено, Х: С 56 43; Н 8,07;

N 4,87; S 5,58.

С H) N Oq S

Найдено, X: С 56, 70, Н 7,86, N 4,76; S 5,34.

Пример 3. К-(4-(4-(Бутипгептиламино) бутил) фенил) метансульфонамид этандиоат.

А. N-Бутил-N-гептил-4-аминобенэолбутанамин.

Превращают в свободное основание

12,01 г (0,027 моль) N-бутил-N-геп- тил-4-нитробензолбутиламийий оксала- 45 та, приготовив пасту из этого продукта в диэтиловом эфире и гидроксиде аммония. Органическую фазу отделяют и выпаривают при пониженном давлении, получают 9,519 г (0,027 моль) свобод- 0 ного основания. Этот материал объединяют с 139 мп метанола и гидрируют при комнатной температуре всю ночь в присутствии 1 r 5X-ного палладия на угле. Наблюдают поглощение 88Х водорода от теоретического. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в эфире и выпаривают досуха при пониженном давлении, получают 8,584 г

N-бут ил-N- ге п тил-4- ами но бе н з ол амина.

В. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром, загрузочной воронкой и осушаюшей трубкой с сульфатом кальция, загружают 8,5 r (0,027 моль) N-бутил-N-гептил-4-амннобензолбутанамина и

90 мл сухого пиридина. Реакционную смесь охлаждают до 10-15 С и прибавляют туда 2,6 мл (0,034 моль) метансульфонилхлорида, поддерживая температуру ниже примерно 15 С. Удаляют наружную ледяную баню и реакционную смесь всю ночь перемешивают при комнатной температуре. Отгоняют летучие при пониженном давлении и поднимают рН реакционной смеси примерно до 9 добавлением воды и концентрированного гидроксида аммония. Водный раствор экстрагируют четыре раза хлороформом и объединяют органические экстракты, промывают их насыщенным водным раствором хлорнда натрия и сушат над безводным сульфатом натрия.

Концентрируют органическую фазу, получают 12,246 r N-(4-(4-(бутилгептиламино) бутип) фенил)метансульфонамида в виде масла.

Полученный продукт очищают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Объединяют фракции

26-32 и отгоняют оттуда растворитель, получают 6,01 r материала. Этот материал растворяют в этипацетате и прибавляют 1,43 г щавелевой кислоты, растворенной в этилацетате. Отфипьтровывают твердый осадок и дважды перекристаллизовывают из этипацетата, получают 2,934 г N-(4-(4-(бутилгептиламин) бутил) фе нил) ме тансул ьфонамио да этандиоата, т.пл. 49-52 С °

Вычислено, Х: С 59,23; Н 8,70;

N 5,76; S 6,59.

Сi4 Н4i МуО S

Найдено, Х: С 59,47; Н 8,48;

N 5,74; $6,58 °

Пример 4. N-f4-(4-(бутилгептиламино) пентил)феннл}метансульфонамид.

А. 4-Амино-N-бутил-N-гептил-L-Метилбензолбутанамин.

Раствор 16,2 r (0,045 моль) N-бутил-N-гептил-L-метил-4-нитробенэолбутанамина в 182 мл этанола гидрируют при комнатной температуре всю ночь в присутствии 1,6 г 5Х-ного палладия на угле. Наблюдается поглощение 74Х

1424730

12 водорода от теоретического. Реакционную смесь фильтруют через целит и выпаривают фипьтрат при пониженном давлении. Полученный в результате мате5 риал дает одно пятно при тонкослойной хроматографии и представляет собой

13,56 г 4-амино-N-бутил-N-гептил-L-метилбензолбутанамина в виде маспа, В. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мп, снабженную термометром, осушающей трубкой с сульфатом кальция и загрузочной воронкой, загружают 13,56 г (0,041 моль) 4-амико-N-бутил-N-гептил-L-метилбензолбу- 15 танамина в 175 мл сухого пиридина.

Реакционную смесь охлаждают примерно о до 15 С и прибавляют туда 4,15 мл (О, 052 моль) метансульфонилхлорида, поддерживая температуру реакционной 20 о смеси ниже примерно 15 С. Реакционную смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре и отгоняют летучие при пониженном давлении. Остаток переводят в пасту водой и устанавлива- 25 ют рН примерно 5,4-10 с помощью концентрированного гидроксида аммония.

Водный раствор экстрагируют три раза хлороформом и объединяют органические. экстракты, дважды промывают водой " 30 и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получают 23,159 r масла.

Очищают полученное таким образом масло с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Фракции, содержащие основной компонент, объединяют и выпаривают из них раствори- 40 тель. Остаток перегоняют при давлении 0,01 мм, собирают фракцию, кипящую примерно при 225-240 С, получают

4, 169 г N- (4-(4-(бутилгептиламино)пентил) фенил) метансульфонамида.

Вычислено, 7: С 67, 27, Н 10, 31;

И 6,82; S 7,81.

С 2> H41 N 7 2 8 Найдено, 7: С 67,09, Н 10,08;.

N 6,93; S 7,61.

Пример 5, N-(4 j4-(Этилгеп50 тиламино) бутил1 фе нил) ме тансул ьфонамид мо но гидр о бр омид.

Растворяют в диэтиловом эфире

5,56 г (0,015 моль) N — (4-f4-(этилгептиламино) бутил) фенил) метансульфонамида, полученного согласно общей методике, приведенной в примере 1. Охлаждают раствор на бане сухой ледацетон и прибавляют к нему днэтнловьй эфир, насышенный газообразпь1м бромнгтым всдородом. Летучие отгоняют при пониженном давлении и прибавляют к остатку 100 мл зтилацетата. Раствор тщательно растворяют и собирают примерно 6 г кристаллов. Твердый продукт перекристаллизовывают из изолропилового спирта, получают 2,5 г N-(4-(4— (э тил гептил амин о) бутил) фенил) ме тансульфониламида моногидробромида, т.пл. 98-100 С. Выход 377.

Найдено, Х: С 53,66; Н 8,57, N 6,23; S 7,00; Br 17,59.

Вычислено, 7.: С 53,44 Н 8,30, N 6,23; S 7,13; Br 17,78.

Следукицие соединения были получены по приведенным внше общим методикам:

Пример 6. И-14-(4-(Этилгептиламино)бутил) фенил}метансульфонамид

4-метилбензолсульфонат, т.пл. 101103 С.

Вычислено, Х: С 59 97; Н 8,20;

N5,,18; S 11,86.

Сг Н 4 И20 8ч

Найдено, 7.: С 60, 18, Н 8 03;

N 5,10; S 11,85.

Пример 7. N j3- (4-(Этипгептипамино)бутил) фенил)метансульфонамид, т.кип. = 215 C/0,03 мм рт.ст.

Вычислено, Х: С 65,17; Н 9,85;

N 7,60; S 8,70.

С„Н „,И,О S

Найдено, Е: С 64,92; Н 9,58;

N 7,73; S 8,96.

Пример 8. И-(4- (4-(Этилгептиламино)бутил)фенил1этансульфонамид, т.кип. = 205-220 С/0,03 мм рт.ст.

Вычислено, 7: С 65,92; Н 10,01;

N 7,32.

С, Н„„И,О,В

Найдено, 7.: С 65,86; Н 9,82;

N 7,03.

Пример 9. N-(4-(3-(диметиламино) пропил) вменил)метансульфонамид, т.пл. 108-111 С.

Вычислено, Ж: С 56,22; Н 7,86;

N 10,93.

С, Н в И О S

Найдено, Е: С 56 30; Н 7,86;

N 10,86.

Пример 10. N+4-(Бутилгептиламино) пентил) фенил) метансульфонамид моногидробромид, т.пл. 99-101 С.

Вычислено, Х: С 56,20, Н 8,82, N 5,70; Br 16,25; S 6,52.

1424730

С Н ВгМ О Б

Найдено, 7.: С 56,39; H 8,64;

N 5,60; Br 16,48; 8 6,46.

Пример 11. N-(4 (4-(Этил5 гептиламино) бутил) фе пил мета нсульфонамид моногидрохлорид, т. пл. 99-101 С.

Вычислено, 7: С 59,31, . Н 9,21;

N 6,92; С1 8,75; $ 7,92.

Найдено, 7: С 59,55; Н 9,07, N 7,01; С1 8,95; S 8,0?.

Соединения формулы I применяются для лечения и профилактики входящей аритмии. 15

Конкретная доза соединения формулы I определяется в каждом конкретном случае в зависимости от вида вводимого соединения, пути введения, состояния больного и т.д. Соединения могут быть введены различными путями, включая оральный ректальный, трансдермальный, подкожньй, внутривенньп1, внутримьппечный или через нос.

Предлагаемые соединения обладают хо- 25 рошей оральной биодоступностью без потери их значительного мощного антиаритмического действия. Обычная единичная доза при профилактическом ле" чении составляет примерно 0,2-20 мг/ 30

/кг активного соединения при оралт.ном введении. Предпочтительно оральная доза должна быть около 0 5-10 мг/кг, идеально около 1-5 мг/кг. При сральном введенпи соединения формулы I можно вводить больше одного раза в день, например, через восемь часов.

Для IV введения пилюль доза должна

6blTh примерно 01,0-3000 мкг/кг, предпочтительно примерно 50-500 мкг/кг. 40

Соединения формулы I обладают высокой селективной способностью пролонгировать длительность потенциального действия на сердечную ткань, поэтому особенно показаны при лечении 45 аритмии (снижают уязвимость сердца к входящим ритмам предсердия и желудочка и фибрилляции предсердия и желудочка при пролонгировании времени электрической систолы). Поскольку со- 50 единения повышают электрическую стабильность сердца, они являются полезными в сочетании с применением внешних электрических у=тройств, предназначенных для прекращения тахиарит 55 мии, например тахикардии желудочка и желудочковой фибрилляции.

Полученные соединения являются эффективными при превращении мерцаний я слудочка и предсердий, фибрилляции или быстрой тахикардии в нормальный синусоидальный ритм. Соединения являются полезными в ситуациях, когда имеются несоответственно высокие скорости желудочка, в особенности в случаях предвозбужденной тахиаритмии желудочка. Предпочтительно соединения испопьзуются для контроля входящей аритмии у людей и для профилактики неожиданной смерти в результате фибрилляции желудочка.

Экстенсивная пролонгация Qtс-интервала обычно является показателем неоднородной реполяризации сердечных клеток внутри сердца. Преимуществ зм предлагаемых соединений является то, что при внутривенном введении они обладают способностью уменьшать про-лонгацию Qte-интервала для заданного увеличения невосприимчивости по сравнению с другими известными антиаритмическими агентами, .такими как клофил иум.

Фармацевтическая рецептура, включающая предлагаемые соединения, кроме того, содержит фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или экципиент °

Фармацевтические рецептуры получают по известным методикам, используя известные и легко доступные ингредиенты. При изготовлении композиций активный ингреДиент обычно должен быть смешан с носителем или разбавителем или разбавлен носителем, или заключен внутрь носителя, который может быть в виде капсулы, мешочка, бумаги или другого контейнера. Когда носитель служит в качестве раэбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который работает как носитель, экципиент или среда для активного ингредиента.

Композиции могут быть в виде таблеток, пилюль, порошков, лосьонов, саше, облаток, элексира, суспенэий, эмульсий, сиропов, аэрозолей (как твердых или в жидкой среде), мазей, содержащих например до 10 мас.X. активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков.

В качестве носителей, зкципиентов и разбавителей могут быть использованы лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, камедь, фосфат

1424730 о

0,25

G кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, полининилпирролидон, целлюлоза, вода, сироп, метил- 5 целлюлоза, метил- и пропилоксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Рецептуры могут дополнительно содержать смазки, смачивающие агенты, эмульгаторы и суспен- 10 дирующие агенты, консерванты, подслащиватели и отдушки. Композиции могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или замедленное выделение активного ин- 15 гредиента после введения пациенту с помощью известных процедур.

Каждая доза композиции содержит около 5-500 мг, чаще примерно 25300 мг активного ингредиента (единич- 20 ная доза — определенное количество, активного материала, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта).

Примеры рецептур представлены ниже.

Пример 12. Готовят твердые желатиновые капсулы, используя следующие ингредиенты, мг/капсула:

N-14-(4 (Этилгептиламино)бутил) фенил)метансульфонамид этандитиоат 250

Крахмал, высушенный 200

Стеарат магния 10

Ингредиенты смешивают и заполняют ими твердые желатиновые капсулы по

460 мг в кажд о.

Пример 13. Готовят таблетки, используя приведенные ниже ингреди 40 енты, мг/таблетка: N-(4- (4-(Йутилгептиламино) бутил) фенил)л1етансульфонамид этандитиоат 250 4

Микрокристаллическая целлюлоза 400

Двуокись кремния, дымовая 10

Стеариновая кислота 5

Компоненты смешивают и прессуют в таблетки, каждая из которых весит

665 мг.

Пример 14. Готовят аэрозольный раствор, содержащий следующие компоненты, мас.7:

N-(4- (4- (Этилгептиламино) пентил) фенил) метансульфонамид-2-окси-1,2, 3-пропантрикарбоксилат

Этанол 29, 7

Пропеллант 22 .0i00 (хлордифторметан)

Активный компонент смепп вают с этанолом, смесь прибавляют к части пропелланта 22, охлажденного до о 1

-30 С, и переносят в заливочное устройство ° Затем требуемое количество подают в контейнер иэ нержавеющей стали и разбавляют остальной частью пропелланта. Затем контейнер снабжают клапаном.

П р и и е р 15. Готовят таблетки, содержащие, мг/таблетка:

N-(4- 4-(Нутилгептиламино) пентил) фенил)метансульфонамид

Крахмал

Микрокристаллическая целлюлоза 35

Поливинилпирролидон (107-ный раствор в воде)

Натрийкарбоксиметилкрахмал

Стеарат магния

Тальк

4

4,5

0,5

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито В 45 меш США и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком, затем пропускают через сито У 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат о при 50-60 С и пропускают через сито

Н- 18 меш США.

Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, заранее пропущенные через сито У 60 меш США, затем добавляют к гранулам, которые после смешивания прессуют на таблеточной машине для получения таблеток весом

150 мг каждая.

Пример 16. Готовят капсулы, содержащие, мг/капсула:

N-14-(4-(Этилгептиламино) бутил) фенил) метансул ьфо н амид 80

Крахмал 59

Микр окр и с талл иче с кая целлюлоз а 59

Стеарат магния 2

Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают„ пропускают через сито У 45 меш США и заполняют этой смесью твердые желатиновые капсулы по 200 мг в каждую.

Такая оральная композиция особенно

18

17 рекомендуется пациентам, получающим лечение с применением электрических дефибриллируквцих устройств.

Пример 17. Готовят свечи, каждая из которых содержит, мг.

N-(4-(4-(Этилгептиламино) бутил) фенил)этансульфонамид 225

Глицериды насьш1енной жир- 10 ной кислоты До 2000

Активный ингредиент пропускают через сито 111 60 меш США и суспеидируют в предварительно расплавленных глициридах насыщенной жирной кислоты, 15 используя для расплавления минимальное количество тепла. Затем смесь выливают в форму для свечей номинальной емкостью 2 r и дают остыть.

Пример 18. Готовят суспензии, 20 содержащие в 5 мл следующие ингредиентыы:

N-14- (3-(Диметипамино) пропил) фенил)метансульфонамид, мг 50 25

Натрийкарбоксиметилцеллюлоэа, мг 50

Сироп, мл 1,25

Раствор бенэойной кислотыь 0,10 30

Очищенная вода, мл До 5

Лекарство пропускают через сито

У 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом для образования мягкой пасты. Раствор бензойной кислоты, отдушку и краситель разбавляют некоторым количеством воды и прибавляют при перемешивании.

Затем добавляют воду до получения заданного объема. 40

Пример 19. Готовят раствор для внутриненных вливаний, содержащий:

N-13- (4-(Этилгептиламино) бутил) фенил) метан45 сульфонамид, мг 100

Физиологический раствор, 1000 мл

Раствор указанных вьппе ингредиентов вводят внутривенно со скоростью

1 мп в минуту лицам, страдающим желудочковой фибрилляцией.

Антиаритмическую активность предлагаемых соединений определяют при использовании стандартных электрофи- 55 эиологических методик для измерения остаточного потенциала, амплитуды действительного потенциала, длительности, скорости возрастания и периоддв эффектинной невосприимчивости нормальных волокон собаки Паркинью, суперфуэированных in vitro и растворе Ринжера при 35 С и движущихся с постоянной частотой 1 Гц.

Ниже представлены данные, полученные для ряда предлагаемых соединений при оценке этим тестом, а именно процент увеличения длительности потенциального действия при 957 полной

-т реполяризации при 10 M).

Соединение по примеру 1 31 + 6

3 26+4

7 20+9

8 19+4

Некоторые из соединений формулы I были испьгганы на анестезированных галотаном собаках для оценки эффективности соединений для увеличения периода эффективной невосприимчивости желудочка.

В таблице приведено количество соединения, необходимое для увеличения периода невосприимчивости на

30 мс при введении его внутривенно или интрадуоденально. Соединения были испьгганы в сравнении с клофолиумом и N-этил-N-гептил-4-нитробензол-бутанаиином, этандитионовой солью.

Как видно из таблицы, соединения Е,. полученные по прелложенному способу, проявляют более высокую антиаритиическую активность по сравнению с из-нестными и менее токсичны.

Ф о р и у л а изобретения

Способ получения метилсульфонаиидофенилалкиламинов общей формулы

R1 Н

R8OZHN О (СН2)П-С вЂ” К

1 2 R

1 где R — метил;

R и R< - водород;

R — С, -С -алкил;

К 4 — С1-Сб-алкил;

n = 2...4, ипи их фармацентически приемпеиых солей присоединения кислоты, о т л ич а ю шийся тем, что амин общей формулы

Я f 3

H Z NQQ)-(СН у ) „С 11 2

1424730

Соединение по примеру нутриве нн,о мг/кг адуодено, мг/к

Dso y

r/êã

569

2,2

8,0

2,4

4,0

7,0

270

0,06

Составитель Н. Куликова

Техред М. Ходанич

Редактор Л.Веселовская

Корректор М.Васильева

Заказ 4699/58 Тирах 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ухгород, ул. Проектная, 4

19 где Ri-R4 имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с метилсульфонильным агентом общей формулы

CH SO X

Кпофилиум

N-Этил-Я-гептил-4-нитробензолбутанамин, этандитиоат где Х - галоген, и в случае необходимости проводят солеобразование для получения фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты, 0,29 8

0,27 30

0,10 24

0,25 16

0,18 39