Способ получения 4-замещенных 6,7-диокси-2(1н)-хиназолинон- 1-пропионовых кислот

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности 6,7-ДИОКСИ-2(1Н)-хиназолинон-1-пропионовых кислот, которые могут быть замещены в 4-м положении низшим алкилом или галоидалкилом, низшим циклоалкилом, проявившим почечное сосудорасширяющее действие, что может быть использовано в медицине . Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соответствующих 6,7-диметокси-2(1Н)-хиназолинонов и метакрилата в присутствии тримет№1бензиламмония с последующей обработкой НВг при кипячении в среде CHjCOOH и выделением целевого продукта. Новые соединения в дозе 13,9 мг/кг увеличивают почечньй кровоток , снижают почечное сосудистое сопротивление и среднее артериальное давление. 3 табл. со с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК..SU„„

А3

СЮ4 С07В23980 А6 К 505

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

1 зсясор „.„

Р

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ц, „П

ИЙЩДЯщ 1

К ПАТЕНТУ (21) 3649765/23-04 (22) 29.09.83 (31) 430552 (32) 30.09.82 ° (33) US (46) 30.06.88. Бюл. В 24 (7 1) Орто Фармасьютикал Корпорейшн (vs) (72) Виктор Т.Бандурко, Сеймур Д.Левин, Деннис M.Ìàëâåé и Альфонсо

Дж.Тобиа (US) (53) 547.856.1 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с. 372. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ЗАМЕЩЕННЫХ

6;7-ДИОКСИ-2(1Н)-ХИНАЗОЛИНОН-1-ПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности 6, 7-диокси-2 (1Н)-хиназолинон-1-пропионовых кислот, которые могут быть замещены в 4-м положении низшим алкилом или галоидалкилом, низшим циклоалкилом, проявившим по-. чечное сосудорасширяющее действие, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соответствующих 6,7-диметокси-2(1Н)-хиназолинонов и метакрилата в присутствии триметилбензиламмония.с последующей обработкой HBr при кипячении в среде СН СООН и выделением целевого продукта. Новые соединения в дозе

13,9 мг/кг увеличивают почечный кровоток, снижают почечное сосудистое сопротивление и среднее артериальное давление. 3 табл.

1407398

Изобретение относится к способу олучения 4-эамещенных 6,7-диокси2 (1Н) -хиназолинон-1-пропионовых кисот общей формулы

Rt (НО

М

J Я 0

СН,СН,СООН

HO

0

Т. пл., С

186-188

155-157

140-143

CH

pe R, - водород, низший алкил, гало- 15 идзамещенный низший алкил, низший циклоалкил, оторые являются почечными сосудорасиряющнми средствами и могут найти рименение в медицине. 20

Цель изобретения — получение ноых производных хиназолинона-2, облаающих почечной сосудорасширяющей ктивностью, превосходящих по активости известные производные хиназоли-25 она-2.

Пример 1. Получение 4-R 6,7-диметокси-2 (1Н)-хиназолинон-1метилпропионатов.

Соответствующим образом замещен2(1Н)-хинаэолинон (5 r) помещают в смесь метанола (75 моль), хлорофора (100 мл), метилакрилата (125 мл) избыточного количества Тритона В (40X-ный метанольный раствор). Смесь нагревают при температуре дефлегмаи перемешивании в течение 4-16 ч. ,раствор охлаждают и после выпариван ия растворителя и хроматографирован ия на силикагеле получают названные 40 с оединения со значениями радикала

Н,, приведенными в табл. 1.

Т а б л и ц а 1

П одолжение табл.1

С,Н

С Н7

Циклопентилметил

92-95

Пример 2. 6.7-Диокси-4-метил-2(1Н)-хиназолин-1-пропионовой кислоты моногидрат.

Ь

Суспензию метил-6,7-диметокси-4-метил-2 (1Н) -хин азолинон-1-пропион ата (1,53 г, 5 ммоль), уксусной кис" лоты (20 мл) и 48Х-водный HBr (15 мл) нагревают при температуре дефпегмации в течение 120 ч в атмосфере азота. Растворитель отгоняют в вакууме и получают зеленоватую бромисто-водородную соль (выход 1,5 г, 88,2X), т.пл. 292-295 С. Раствор этой соли в метаноле (5 мл) обрабатывают насыщенным водным раствором NaHCO до получения рН нейтральной среды. Выпавшее в осадок свободное основание отфильтровывают, промавают ацетоном и получают целевой продукт (выход

1,0 г, 76,9%) в виде бледно-зеленого твердого вещества, т.пл. 308-310 С, SIMP ТФК 7,80 (с, 1Н, 5-Н); 7,46 (с, ТМС 1Н, 8-Н); 4,66-5,08 (м, 2Н, 2 -H) 3,13 (м, 5Н 1 -Н, 4-СН ), М 264.

В табл. 2 представлены температура плавления и выход соединений в виде свободных кислот, в виде их трехкалийных солей или в виде бромисто-водородных солей. изо-.С Н

Н-C H„

Н-С, Н„

НСН, С8Н17

Н С10Н21

Циклоб утил

Циклопентил

132-134

120-122

112-114

Масло

122-124

107-110

100-104

Масло

140-142

103-105

1407398

Таблица 2 о

Т. пл., С/выход, Ж, соединения в виде свободной кислоты

Соеди ненне

У трехкалийной соли бромисто-водородной соли

231-232/57,8

257-259/82,5

300/96,9

310/76,6

305-306/?3,8

310-312/97,2

Разл. 300/74,0

264-266/42, 8

222-224/79,2

7 н-Пен тил

8 н-Гексил

Разл. 3220/68,2

9 н-Гептил

302-304 /80,0

259-261/100,0

10 н-Октил

11 н-Децил

12 Циклобутил 276-278/88,0

298-300/91,5

Циклопентил

Циклопентилметил

262-264/79,0

Получение исходных соединений.

П р и и е р 3. 3,4- Диметоксифенилизоцианат. . Фосген (4-эквивалента) барботируют со средней скоростью в 3-горлый сосуд, содержащий раствор 3,4-димет- 45 оксианилина (1-эквивалент) в бензоле (2 л). Сосуд охлаждают в ледяной бане 15 мин и затем раствор нагревают при температуре дефлегмации в течение 1-3/4 ч, добавляют избыточное количество фосгена. Затем реакционную смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение ночи и растворитель отгоняют под вакуумом. Добавляют ацетон и снова растворитель отгоняют под вакуумом, получают темнокоричневый маслянистый остаток, который подвергают перегонке при 132134 С и давлении 0,6 мм. Выход 22,5 r.

1 H

2 СН

3 CF

4 Этил

5 Пропил

6 Изопропил

125-130/22,2

308-310/84,5

328-329/71,4

310-312/73, 3

275-277/72,3

242-246/64,3

248-250/91,6

238-240/55,1

164-166/71,6

228-230/8,9

276-278/74,6

Пример 4. N-(3,4-Днметокси-фенил) -N -пропионилмочевина.

Смесь 3,4-диметоксифенилизоцианата (26,0 r, 145 ммоль) и пропионамида (10,61 г, 145 ммоль) подвергают при 160-165ОС в течение 1,5 ч. Образуется однородный бледно-желтый раствор, который твердеет через

15 мин.Нагревание прекращают и охлаждают сосуд. Смесь растирают с ацетоном и полученное белое твердое вещество отфильтровывают и сушат. Выход

32,45 г, т.пл. 193-197 С.

Пример 5. 6,7-Диметокси-4-этил-2 (1H) -хиназолинон.

Суспензию N-(3,4-диметоксифенил)-N ïðîïèîíèëìî÷åâèíû (32,45 г, 128 ммоль) в полифосфорной кислоте (375,12 r, 1109 ммоль) нагревают при

Таблица 3

Общая суммарная доза, мг/кг, внутривенно

Структура

Соединения, Ф

R(Соль или основание

Почечный кровоток

Почечное со судистое сопро тивление реднее рте риаль" ое давение

13,9

Бромисто- +14 водородная соль

-27

-17

13,9 н-Октил

Трехкалий- +27 ная соль, тригидрат

-22

13,9

Пропил

Трехкалий- +17 ная соль, чаиогидрат

-28

-18

5 14073

130-135 С в атмосфере азота при интенсивном перемешивании в течение

3,5 ч. Смесь вливают в 500 r ледяной волы и перемешивают. Раствор подще5 лачивают до рН 5,5 с помощью концент; рированнойИН ОН и оставляют до выпадения осадка.

Полученное твердое вещество отфильтровывают, сушат и получают

7,40 r твердого белого вещества.

Фильтрат экстрагируют СНС1> (5 ° 250мм) органический экстракт сушат (над

MgS0<), растворитель отгоняют в вакууме и получают желтовато-коричне- 15 вое твердое вещество, которое растирают с ацетоном, отфильтровывают и получают желтовато-коричневое твердое вещество (4,98 r). Образец суспендируют в воде, снова сушат, т.пл. 263- 2О

265 С. р ТФК 7 50 (с, 1Н, 5-Н); 7,23 (с, ТМС 1Н, 8-Н); 4,30 (с, ЗН, 6 или 7-OCH ) 4,17 (с, ЗН, 6 или 7-ОСН>); 3,50 (к, 2Н, 25

8 Гц, СЙ СН)); 1,70 (т, ЗН, I — 8 Гц, СН СН ) ..

Биологическую активность новых хиназолинов определяли по методу

Goldberg L.I., Sonneville Р.F, . ЭО

McNay I.L. (1968).

Взрослых дворняжек анестезировали и подготовили для проведения электромагнитных измерений кровотока в почечной артерии. В сонную артерию вве98 6 ли иглу для измерения артериального давления и препараты вводили внутривенно. Частоту сердечных сокращений измеряли с помощью кардиотахометра.

Сопротивление почечного сосуда вычисляли как отношение среднего артериального давления к кровотоку почечной артерии. Допамин вводили внутривенно с расходом 3 мг/кг/мин в течение 10 мин (1 мл/мин) для определения реакции каждой собаки на стимуляцию почечного допаминового рецептора. Совокупные данные доза - ответ получили путем введения тестового соединения с постепенно возрастающей (обычно в 3 раза) скоростью введе" ния, причем каждой собаке препарат вводили в течение 5 мин. Для каждой подопытной собаки вычислили максимальное процентное увеличение почечного артериального кровотока (или понижение сопротивления почечного сосуда) по сравнению с этими величинами до введения препарата.

Почечную сосудорасширяющую активность сравнивают с активностью известного сосудорасширяющего соединения ORF 14558 (6,7-диметокси-4-метил-2(1Н)-хиназолином).

Сравнительные данные полученной сосудорасширяющей активности в анестезированной собаке приведены в табл. 3.

Максимальное процентное изменение

8 .Йродолжеиие табл.3

,»м 0

Максю альное процентное изменение

1407398

Структура. Со®динения

Ф щая сумма а, мг/кг тривенно

R, ль нов

Почв сосу тое с тивле чечный кроток.

Трехкалий- +1 3 ная соль, тетрагидрат

-13

13,9 н-Гексил

Этил

-21

0Трехкалий"- +27 ная соль, дигидрат

13,9

-35

Трехкалий- +17 ная соль, моногндрат

13,9

Изопропил

-23

Трехкалий- +29 ная соль, дигидрат

13,9

CF3

Циклопентил Трехкапий- .22 ная соль, моногидрат

-26

-38

15,0

0RF . : - 8,75 -35 ,14558 8,75 -23

СН30

Формула из об ре тения

Способ получения 4-замещенных

6, 7-дно кси-2 (1Н) -хинаэолинон-1-пропионовых кислот общей формулы 1 3О 3О

Н0

З 0

СН СН2СООК

М

СНОСЕ СОО „

Полученные соединения в активной дозе, применяемой при получении биологических данных, не обнаруживают каких-либо вредных побочных эффектов.

Таким образом, полученные соединения согласно изобретению по комплексу свойств, выражающемуся в усилении почечного кровотока, уменьшении почечного сопротивления и среднего артериального давления, превосходят известное соединенйе и могут быть использованы в медицине.

З5 где R< - водород, низший алкип ° галоидзамещенный низший алкил, низший циклоалкил, отличающийся тей, что, соединение общей формулы

4О

45 H где R< имеет указанные значения, пбдвергают взаимодействию с метилак рилатом в присутствии Тритона В при температуре кипения и полученное

50 промежуточное соединение общей формулы

1407398 1О в среде уксусной кислоты с выделением целевого продукта в свободном виде. где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с бромистоводородной кислотой при кипячении

Составитель Г.Жукова

Техред А.Кравчук

Редактор М. Келемеш. Корректор М.Иаксимишинец

Заказ 3213/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4)5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4