Способ получения производных 1,4-дигидропиридина

 

- Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности, дигидропиридина общей формулы I R О-(О)C-C-chr,j-g-C(О)-ОКз N CR4-N-R5 HjC-C-NH - С-СН2-0-СН -С СН-С 0, где R и R 3 каждьш независимо С - -С -алкил; R,j фенил, 2-хлорили 2,3-дихлорфенип; R - С,-С -алкил, морфолимил, пиперидинил, группа N(R)2 ; Rj и R - Н или С,-С -алкил, которые обладают антигипертоническим действием и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые (I). Их синтез ведут из -алкиловога кетоэфира соответствующего дигидропиридина и гуанидин гидрохлорида R, - C(NH)NH,j-HCl, где R указано выше, при кипении в среде спирта в присутствии органического основания. Полученное соединение I при необходимости алкилируют С -С -алкилгалогенидом. Испытания I показывают, что они не обладают токсичностью и проявляют эффективную коронарорасширяющую активность . 2 табл. i СО со о со о ю СП см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР пО ДелАм изОБРе Гений и oTHPblTI44 (21) 3771474/23-04 (22) 20.07.84 (31) 8400354 (32) 07.01.84 (33) GB (46) 07.04.87. Бюл. Ф 13 (71) Пфайзер Корпорейшн (РА) (72) Давид Ллкер, Питер Эдвард Кросс и Саймон Фрейзер Компбелл (GB) (53) 547.822.1.07(088.8) (56) Мс Alister S.Ca blocking.

Properties of 1,4-dibydropyridine

derivatives — J. Cardiovasc. farm.

1980, 9340. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА (57) Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности, дигидропиридина общей формулы I

R О (О)С С CHR С(О) ОК И-СК, N-К

Н С-С-NH — С-СН -О-СЙ -С=CH-С=О

3 2 2

„„SU „„1303025 A 3 (50 4 С 07 D 211/72, 211/90, 401/12, 401 14 А 61 К 31 44 где R u R — каждый независимо С— э

-С4 —; R — фенил, 2-хлор- или

2,3-дихлорфенил; R — С, -С -алкил, морфолимил, пиперидинил, группа

N(R ) R u R — Н или С -С -алкил

6 2 6

Э которые обладают антигипертоническим действием и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые (Z). Их синтез ведут из С -С -алкилового кетоэфира соответствующего дигидропири— дина и гуанидин гидрохлорида R<—

C(=NH)NH .НС1, где R указано выше, при кипейии в среде спирта в присутствии органического основания. Полученное соединение l при необходимости алкилируют С -С -алкилгалогенидом.

>(Испытания I показывают, что они не обладают токсичностью и проявляют эффективную коронарорасширяющую активность. 2 табл.

1303025 2 карбонил-б-метил-1,4-дигидропиридин-2-ил)метокси1ацетоацетата (0,74 г)

1,5-диазабицикло (4,3,0)-нон-5-ена (0,25 г) и гуанидингидрохлорида (0,14 г) в этаноле (30 мл) нагревают при температуре дефлегмации в течение 5,5 ч, а затем упаривают.

Остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают последовательно водой, 10 .-ным водным раствором карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток растирают с этилацетатом, и получающийся в результате осадок собирают, промывают тщательно диэтиловым эфиром, перекристаллизовывают из смеси этилацетата и этанола и сушат, получают целевое соединение (О,?О г) т.пл, ?22-225"С.

Найдено, : С 52,10; Н 4,56;

N 10,54.

Вкчйслено, : С 52,78; Н 4,62;

N 10,70.

Пример ы 3-9 ° Следующие соединения получают аналогично примерам

1 или 2 с помощью реакции соответствующего 4-(1,4-дигидропиридин-2-илметокси)ацетоацетата с соответствующим амидином гуанидином и охарактеризованы в табл. 1.

Ч

Пример 10. 2-Амино-6-(Г4-(2,3-дихлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-б-метил-1,4-дигидропиридин-2-ил)метоксиметил)-3-метил-4-пиримидон.

Смесь 2-амино-б-((4-(2,3-дихлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил- б-метил-1,4-дигидропиридин-2-ил)метоксиметил -4-пиримидона (0,52 г), иодметана (0,14 r) и карбоната калия (0,14 r) в диметилформамиде (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней и затем упаривают. Остаток распределяют между хлороформом и водой, и органический слой промывают два раза водой, сушат под безводным сульфатом магния и упаривают, Остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получают целевое соединение (0,23 r), т,пл, 202-205 С. где R, — фенил, 2-хлорфенил, 2,3- 10

-дихлорфенил;

R u R — каждый независимо С -С—

2 1 4 алк ил;

R — С, -С -алкил, морфолинил, э пиперидинил, группа N (R ), 15 где R — водород, С, — С„-аль кил 1

R — водород, С„-С -алкил, обладающих антигипертоническим действием. 20

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных 1,4-дигидропиридинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 2-Амино-6-(4-(2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-б-метил-1,4-дигидропиридин-2-ил)метоксиметил -4-пирими30 дон.

Раствор гуанидингидрохлорида (0,20 r), этил 4- 4-(2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-б-метил-1,4-дигидропиридин-2-ил)метокси)ацетоацетата (0,99 г) и 1,5-ди- 35 азабицикло (4,3,0)-нон-5-ена (0,30 r) в этаноле (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение

5 сут, а затем упаривают. Остаток растворяют.в хлороформе и промывают

2 M соляной кислотой, 10 .-ным водным карбонатом натрия и водой, сушат сульфатом магния и упаривают. Остаточное твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получают целевое соединение (0,23 r), т.пл.

185-187 С, Найдено, : С 56,08; Н 5,14;

N 11,33

С Н СЛ О

Вйчислено, %: С 56,50; Н 5,15;

N 11,46.

Пример 2. 2-Амино-6-1(4-(2,3-дихлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-б-метил-1,4-ди- 55 гидропиридин-2-ил)метоксиметил) -4-пиримидон.

Раствор этил 4- {(4-(2,3-дихлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метокси1

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-дигидропиридина общей формулы (I) Н Bi Hg

Н ООС СООВ Л Л5! М

Н С И СН -О-СН, -0

Ь 2 2

Найдено, : С 53,42; Н 4,87;

N 10,49.

С Н Сl,n,О и м

Вычислено, : С 53,64; Н 4,88;

N 10,43.

Пример 11. 6-(4-(2,3-Дихлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метокси13

3 карбонил-б-метил-l,4-дигидропиридин-2-ил1метоксиметил -?,3-диметил-4-пиримидон получают с использованием 6- {(4-(?,3-дихлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридин-2-ил)метоксиметил -2-метил-4-пиримидона в. качестве исходного вещества. Продукт имеет т.пл. 153-158 С.

Найдено, Х: С 55,66; Н 5,09;

N 7,97. в 1 "Л

Вйчйслено, Е: С 55,98; Н 5,07;

N 7,83.

Способность соединений ингибировать продвижение кальция в клетки демонстрируется их эффективностью снижения ответной реакции изолированной сердечной мышцы на увеличение концентрации ионов кальция ин витро.

Опыт проводится с использованием спирально Вырезанных полосок аорты крысы с одним концом, фиксированным, а другим — подсоединенным к преоб— разователю силн. Ткань погружается в ванну из физиологического солевого раствора, содержащего ионн калия в концентрации 45 ммоль и не содержащей кальция, В ванну добавляется хлористый кальций с помощью пипетки, давая конечную концентрацию ионов кальция 2 мм. Отмечается изменение натяжения или напряжения, вызываемого происходящим в результате сокращением ткани. Ванна осушается и заменяется свежим солевым раствором, через 45 мин процедура повторяется с конкретным испытываемым соединением. Регистрируется концентрация соединения, требуемая для снижения ответной реакции íà SO#.

Результаты фармакологических испытаний показаны в табл. 2.

Полученные соединения не обладают токсичностью в отношении крыс и собак при используемых уровнях дозировки.

Для оценки длительности действия выбранных соединений внутривенно вводят дозу (подобранную так, чтобы обеспечить приблизительно 60Х-ное коронарное расширение от максимального) и определяют время, необходи03025

4 мое для того, чтобы вызвать 507,-ное снижение максимального сопротивления коронарного сосуда. Получены следующие результаты: нифедипин имеет время полураспада 5-10 мин, вещество по примеру 2 — 8,5 ч и вещество по примеру 4 — 55 мин.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы (I) где R, 20 — фенил, 2-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил;

R u R — кажтнй независимо С -С -алэ 1 4 кил;

Р, — С, -С -алкил, морфолинил, пиперидинил, группа N(R )

4 где R — водород С -С -ал4 У 1 4 кил;

R — водород, С,-С -алкил, отличающийся тем, что дигидропиридиновый сложный кетоэфир

30 .общей формулы (II) Н К, Я ООС ШООВ 6

Н,С М СН;О-СН-Со-СН -eO-Н

2 И Я г 6 де В Rд R9 имеют указанные зна1 чения, К вЂ” С -С -алкил 1

9 подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) ФХН e> нг

45 где k имеет укаэанное значение, при кипении в спирте в присутствии органического основания и полученное соединение формулы (I), где R водород, при необходимости алкилируют С,-С -алкилгалогенидом.

H Ri Rf уз. K OOC COOKg ) Kg

) )

3С М СНЯ 0 СНЯ 0

1303025

Т а б л и ц а 1

° пл. 4

Пример

К К1

С N

230-235 (разлож,) Полугидрат

ССННЭ

225-230 Гидрат

220

5СНСН

196-198 Свободное основание

С Н

6 4

N(CH ) 219-222 з

То же

151-155

Н5

147-150

В скобках приведены вычисленные значения.

Т а б л и ц а 2 ия! о3СНСНН

4 СН С Н Сl СН

7 СН С Н5 Сl

СН С Н Сl

Яу

С1

СООВ5

3,16 10

1,5Р 10

1,73 10

Характеризуемая форма

Анализ, X н 1

58,31 5,41 8,32 (58,00) (5,48) (8,45) 53,64 4,70 7,91 (53,34) (5,03) (7,77) 51,02 4,67 10 53 (51,02) (4,47) (10,35) 62,71 5,18 7,50 (63,32) (5,13) (7,64) 54,13 5,18 9,90 (54,45) (5,12) (10,16) 57,02 5,56 10,08 (58,01) (5,59) (10,02) 56,85 5,65 9,34 (56,85) (5,45) (9,47) 1303025

2,51 10

1,15 1О

5,01 ° 10 8

2,00.10

l,00 10

5,01 10 з

3,98 10

2,51 1О

I 25-10

1,58-10 а

13

Составитель М.Борин

Редактор M.Бланар Техред И.Попович Корректор М.Демчик

Заказ 1227/57 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород,ул. Проектная, 4