Способ получения простагландина @ 2 @ или его аналогов

 

Изобретение касается по простагландинов, в частности стагландина или его анал общей формулы (1): где Х-ОН или метоксил; или 4, , У. -. Н, амил, 2,2-дифтор-З-метил-З- -бутен-1-ил-окси,- 3-хлорфенокси-; 3-трифторметилфеноксигруппа, А-Н или ОН, В - Н или OHJ причем, если А - ОН, то В - Н, а если А - Н,то В - ОН, проявляющих биологическую активность . Изобретение позволяет упростить процесс и расширить ассортимент целевых продуктов. Получение соединения формулы (1) ведут из со- :.ответствующего диацеталя лактодио (53) 547.514.71.07(088.8)

Изобретение касается получения простагландинов, в частности простагландина или его аналогов общей формулы (1): ла, имеющего защитную группу R Cgli CHOR,, где R, - С,-С -алкил; R, - Н или с -Cj-алкоксил, с реагентом Виттига в среде диметилсульфоксида с последующим кислотным гидролизом в среде 0,4-2 н. щавелевой кислоты или с использованием катионита в Н форме в водно-спиртовой среде с 10- 80 мас.% спирта. Способ обеспечивает получение ряда новых аналогов простагландина. S (Л to ( СП 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51) 4 С 07 С 177 00

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCHGMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ (89) 229064 СБ (21) 7772301/23-04 (22) 23.02.82 (31) PV 1725-81 (32) 09.03,81 (33) С$ (46) 23.02.87. Бюл. Ф 7 (7!) Высока школа хемицко-технологицка (CS) (72) Ян Станек, Павел Эйхлер, Антонин Чапек, Иван Веселы, Иван Стибор и Йиржи Мостецки (С$)

К С вЂ” СН(" OH) — Сн СН вЂ” CH=CH — СН вЂ” CH — СН2,- С(01Х

i н С (" ОН СН вЂ” CH=CH (А" ) C (-В1-(CHg)T, где Х-ОН или метоксил; =1 или 4,,У вЂ . Н, амил, 2,2-дифтор-3-метил-3 -бутен-1-ил-окси; 3-хлорфенокси-;

З-трифторметилфеноксигруппа, А-Н или

ОН,  — Н или ОН, причем, если А—

ОН, то  — Н, а если А — Н,то  —

ОН, проявляющих биологическую активность. Изобретение позволяет упростить процесс и расширить ассортимент целевых продуктов. Получение соединения формулы (1) ведут из со,ответствующего диацеталя лактодио„„SU„„1291587 А 1 (53) 547.514,71.07(088.8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСТАГЛАНДИНА

F ñ ИЛИ ЕГО АНАЛОГОВ, r (57) Изобретение касается получения простагландинов, в частности простагландина Fq g или его аналогов общей формулы(1): ла, имеющего ащ тную группу R!сбн4

СНОВ, где R, — С, -С -алкил; R — Й или С,-С, -алкоксил, с реагентом, Виттига в среде диметилсульфоксида с последующим кислотным гидролизом в среде 0 4-2 н. щавелевой кислоты

j °

+ или с использованием катионита в Нформе в водно-спиртовой среде с 1080 мас.7. спирта. Способ обеспечивает получение ряда новых аналогов простагландина.

1?91587

А — гидроксильная группа или водород;

 — водород или гидроксильная группа, причем в случае ес5 ли A — гидроксильная группа, то  — водород, а если А— водород, то  — гидроксильная группа.

У большинства известных способов изготовления простагландинов группы биологически активных веществ, особенно в ряде Г4,(., в последних ступенях многоступенчатого синтеза используется лактолдиол формулы (а),который имеет гидроксильные группы, защищенные в форме эфира, ацеталя или триалкилсилилпроизводного, чаще всего в форме тетрагидропираноксида, согласно следующей схеме.

Н0

СОХ (СНВЬ вЂ” У

НО"

А В

0Н о-

Н0

И (CgHp)gP=CH(CHg) СООК

2) Н+/ Н20 — С 5 11

g)yC-00H

02 где 2 — эфир, ацеталь, триалкилсилилпроиэводное, чаще всего тетрагидропиранил.

Требуемые производные простагландиня Р Ы и его аналога приготявли- 35 ваются из этого вещества реакцией

Виттига, т.е. реакцией с илидом формулы (С Н ) R=CH(CH ) СООН, и после последующего удаления защитных групп в кислой среде, обычно при помощи gp хроматографии, изолируется продукт указанной формулы (Ь) (Total Synthesis of Prostaplandina F g апй Ег—

I. Amer. Chem. Soc, 1969, 9 l, 5675).

Недостатком этих способов явля- 45 ется то, что удаление тетрагидропиранильных групп производится разбавленной уксусной кислотой при повышенной температуре, длится несколько

%асов, причем требуемый продукт эа- 5р грязнен поликонденсатами, возникающими из освобожденных защитных групп.

При этом, применяемая уксусная кислота довольно трудно удаляется иэ реакционной смеси и вызывает затруднение при последующей хроматографической очистке продукта, что значительно повьппает трудоемкость целой операции и понижает выход продукта.

Согласно способу изготовления простагландина Р и его аналога используют для синтеза легко и выгодно доступный бис-ацеталь лактолдио- ла обшей формулы

0Н

o-( (- 2)m — ц() Н где У имеет указанные значения, R — защитная R С,H CHOR -группа, 1 3 6 4 г где

R — алкил с 1-3 атомами углерог да, а

R — водород или алкоксил с 1-2 з атомами углерода.

При реакции бис-ацеталя общей формулы (II) с илидом общей формулы (С Н ) Р СН(СН ) СОХ, (III) ( где Х имеет указанное значение, в растворе полярных безводородных растворителей на гидроксильных груп-, Изобретение касается способа изготовления простагландина Рг(и его аналога общей формулы где У вЂ” н-амил, 2,2-дифтор-З-метил-З-бутен-l-илокси-, 3-хлорфенокси-, 3-трифторметилфеноксигруппа; а

Х вЂ” гидроксильная группа или метоксигруппа; п=1,4, L C 5H11

Н0 И (М

l 291587

Н0

f0

СОХ

ВО H

20 пах образуется защищенное производное общей формулы. где R „ X, У имеют указанные значения.

Защитная группа Ri легко удаляет1 ся уже при разложении реакционной смеси 0,4-2 н, раствором щавелевой кислоты или при встряхивании в те-. чение нескольких минут реакционной смеси с. сильнокислым катионитом в среде воды с 10-80 мас,X спирта при

20-80"С.

Этот метод значительно упрощает выделение требуемого продукта общей формулы (I), причем выход и чистота продукта являются более высокими, и позволяет получить новые соединения.

Пример 1. (1 д. (7.), ? P (IE, 3S ), Зс(, 5 7-(+) — 7-12-(-(3-хлорфенокси)-3-гидрокси-l-бутенил7-3,5-дигидроксициклопентил -5-гептеновая кислота общей формулы (I), где

А — ОН,  — Н, Х вЂ” ОН, У вЂ” Π— С Н

-шС1, п-l). К раствору 4 .,7 г трифенил-(4-карбоксибутин) фосфониумбромида в

20 мл диметилсульфоксида в течение

20 мин добавляют 12 мл 1,77 М раствора диметилсульфоксид натрия в диметилсульфоксиде, образовавшуюся реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 2 г (3,5 ммоль) лактола общей формулы (II),где К, — С Е СНОСН, У—

О-С Н -шС1, n=l, растворенного в

35 мл диметилсульфоксида и 7 мл бенэола. После 3 ч перемешивания при

25+5С реакционную смесь разлагают

35 мл воды и добавлением концентрированного раствора щавелевой кислоты рН смеси доводят до значения

1,5-2, Кислый раствор перемешивают в течение 30 мин, экстрагируют 4 раза 50 мл этилацетата„ соединенные органические слои промывают 50 мл насыщенного раствора поваренной соли, растворители упаривают и дистил25

55 ляционный остаток растворяют в

10 мл бензола. Раствор снова промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают сульфатом магния и растворители отгоняют в вакууме. При хроматографировании дистилляционного остатка (3,7 г) получают

0,9 г продукта, физико-химические . константы которого совпадают со стандартом, Пример 2. (1с (7.), 2P(1E, 3S ), 3d, 5ы7- (+)-7-j2-(3-гидрокси-l-октенил1-3,5-дигидроксициклопентил -5-гептеновая.кислота общей формулы (I), где А — ОН, B †. Н, Х вЂ” ОН, У вЂ” СН, n=4.

К раствору 2,35 r трифенил-(4-карбоксибутил)фосфониумбромида в

10 мл диметилсульфоксида добавляют в течение 25 мин 4,8 мл 1,77 M раствора диметилсульфоксид натрия в диметилсульфоксиде при комнатной температуре. К возникшему таким обра зом раствору илида добавляют 1,72 г (2,5 ммоль) лактола обшей формулы (II), где У вЂ” n-С Н,,R, — С@Н СНОС-Н )

n=0, в 8 мл диметилсульфоксида и

2 мл бензола. После такой же обраI ботки, как в примере 1, получают

0,53 г продукта, спектральные характеристики которого соответствуют предложенной структуре.

Пример 3. (1сс(Е), 2 P (1F;

3S ), 3,, 5ы 7- (+) -7-1 2-7, 7-дифтор-З-гидрокси-8-метил-5-окса-1,8-нонадиэнил-3,5-дигидроксициклопентил)-5-гептеноат метиловый общей формулы (I), где А — ОН,  — Н, Х вЂ” ОСНз, У ОСН СЕ С СН ) СН, и 1.

К раствору 2,40 r трифенил-(4— метоксикарбонилбутил)фосфониумбро-. мида, растворенного в 12 мл диметилсульфоксида, добавляют 4,8 мл 1,77 М раствора диметилсульфоксид натрия в диметилсульфоксиде в течение 20 мин при 25 5 С. Затем к реакционной смеси добавляют 1,59 г (2 5 ммоль) лактола общей формулы (?Х), где У—

ОСН СГ С, (Cb 1 СН, R . CH OC H„CHOCH

n=l, растворейного в 8 мл дйметилсульфоксида. После аналогичного процесса и обработки, как в примере 1, получают 0,49 г продукта в виде масла, Спектральная характеристика со- ответствует предложенной структуре.

Пример 4. (1с (7.), 2P (lE, 3S ), Зы, 5ос1-(+)-7-12-(4-(3-хлорфенокси)-гидрокси- l -бутенил)-3,55 129158

-дигидроксициклопентил)-5-гептеновая кислота формулы (I), где А — ОН,  — Н, Х вЂ” ОН, У вЂ” ОС Н -mC1 п=l.

К раствору 4,7 r трифенил-(4-карбоксибутил)фосфоний бромида в 20 мл диметилсульфоксида в течение 25 мин добавляют 12 мл 1,77 M раствора диметилсульфоксид натрия в диметилсульфоксиде. После 15 мин перемешивания этой реакционной смеси при 1О комнатной температуре в атмосфере азота добавляют 2.r (3,5 ммоль) лактола общей формулы (??), где R

С ДСНОСН,, У вЂ” ОС Н -mC1, и=1, растворенного в 35 мл диметилсульфоксида 15 и 7 мл бензола, После 3 ч перемешивания при 25+5 С реакционнчю смесь разлагают 35 мл воды и добавлением концентрированного раствора щавелевой кислоты -рН раствора доводят до значения 3-4. Полученный раствор экстрагируют 2 раза 30 мл смеси гексан — эфир (I:1), а затем 5 раз

40 мл этилацетата, Соединенный этилацетатный раствор промывают 2 раза

5 мл насыщенного раствора поваренной соли, высушивают твердой солью (отделяется остаток воды и диметилсульфоксида) и растворители отгоняют, Получают 4,1 г дистилляционного остатка, который хроматографируют на колонке силикагеля (Ж. opr, хим. 1982, 47, 1.351), получают

1,65 г . продукта общей формулы (I) (где В, Х, У, п имеют указанные значения, а 0Н-группы на 11 и 15

35 углероде защищены С Н СНОСН -груп6 5 з пой), физико-химические характеристики которого совпадают со стандартным препаратом. 40

После растворения этого продукта в 50 мп водного метанола {80 об.Х) добавляют 2 r Доуекса 50 в H -форме, осуществляют перемешивание в течение 15 мин, после чего тонит дофильтровывают, растворители отгоняют в вакууме и продукт после очистки методом хроматографии показывает инфракрасный спектр, сходный со стандартным веществом.

Пример 5. (1с (7), 2 P (1F„ 50

ЗР ), 3, ss)-(+) -7-12-(4-(3-трифторметилфенокси)-3-гидрокси-1-бутенил,!-3,5-дигидроксициклопентил !-5-гептеновая кислота формулы (Ц, где А — ОН,  — Н, X -ОН, У вЂ” 3-CF -С Н О n=l °

Ф

К раствору 31,2 г трифенил-(4-карбоксибутил)- фосфонийбромида, растворенного в .155 мл безводного

7 6 диметилсульфоксида, добавляют 55 мл диметилсульфоксида натрия в диметилсульфоксиде, после чего по истечении 15 мин перемешивания этой смеси при комнатной температуре добавляют !

0,8 г лактола общей формулы (II), где R, — С Н СНОСН, У вЂ” 3-СГ -(; H О, п--l, растворенного в 160 мл дйметйлсульфоксида. После 3 ч перемешивания реакционную смесь обрабатывают так, как указано в примере 1, и получают 3,1 г продукта, физико-химические константы которого совпадают с стандартом.

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения простагландина

Г, ы. или его аналогов общей формулы (I)

HO

СОХ где Х вЂ” гидроксильная или метоксильная группа; п=1,4;

У вЂ” н-амил, 2,2-дифтор-Э-метил-З-бутен-l-илокси-, 3-хлорфенокси-, 3-трифторметилфеноксигруппа;

А - гидроксильная группа или водород;

 — водород или гидроксильная группа, причем в случае, если А — гидроксильная группа, то  — водород, а если А— водород, то  — гидроксильная группа, путем взаимодействия лактола общей формулы (11)

OH

R„0

".де У имеет указанные значения;

R, — защитная группа реагентом Виттига общей формулы (С Н ) P=CH(CH ) СОХ9

) 29) 587 8 где К,— алкил С, -С

R — водород илй С -С -алкоксил з Ф и кислотный гидролиз проводят в среде 0,4-2 н. щавелевой кислоты или

5 с использованием катионита в Н -форме в водно-спиртовой среде с 1080 мас.7. спирта.

Признано изобретением по результатам экспертизы, осуществленной Ведомством по изобретательству Чехосло.вацкой Социалистической Республики. где Х имеет указанные значения; в среде диметилсульфоксида с последующим кислотным гидролизом, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов

I способа, используют лактол общей формулы II где в качестве защитной группы R, используют группу R

R C Н CHOR

Составитель Е,йершавова

Редактор Н.Гунько Техред А.Кравчук Корректор Е.Рошко

Заказ 203/28 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

))3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4