ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3679907/23-04 (22) 26.12.83 (31) 453568 (32) 28.12.82 (33) US (46) 30.08.86. Бюп. У 32 (71) Эли Лилли Энд Компани (US) (72) Вейн Альфред 1Чпитцер (US) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Cornfortk I.N,, Huang H.Т. Л.

Ckem. Яос., 1948, 1960. (54) CIIOCOI: ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕДЛЕННЫХ

ИМИДАЗОЛИРИМИДИНОВ, -ПИРАЗИНОВ ИЛИ

-ТРИАЗИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ . ПРИЕМЛЕМИХ СОЛЕ -1 (57) Способ получения замещенных имидазопиримидинов, -пиразинов или

-триазинов общей формулы I,де один или два из А,, А, А., и А ,1, а остальные А,, А, А и А вЂ” СЙ при условии, что, если А вЂ” N, тогда один из А,, А и А также N, и при условии, что один нз А,, А и

А> может быть СХ, „„SU „„1255052 A 3

1511 4 С 07 D 487/04 // А 61 К 31/4! 5 гд е Х вЂ” галоид; вЂ” водород метокси;

R 3 - метокси,метилсульфинил или . метилсульфонил, или . их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ювЂ” шийся тем, что амин формулы II где A„,À,А. и А4 имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с аС-галоидкетоном формулы III где R,-R> имеют указанные значения, Х - галоген, или гидрируют соединение формулы I, где один из А

А - и Аэ вЂ” СХ, с выделением целево. го продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли

1255052

Изобретение относится к получению новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения вЂ” синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами.

Пример l. к -Бром-2,4-диметоксиацетофенон.

53 г алюминийхлорида добавляют по частям к 55,2 мл (400 моль)

1,3-диметоксибензола и 34,5 мл (400 ммоль) бромацетилбромида, используя ледяную баню для поддержао ния температуры около 0 С. После завершения добавления алюминийхлорида ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают 2 ч. Реакционную смесь осторожно добавляют к ледяной воде и полученную смесь экстрагируют 1500 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 500 мл 1н соляной кислоты, Органическую фазу выделяют, сушат и выпаривают в вакууме.

Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, в результате чего получают 54,1 r целевого продукта в виде белых кристаллов, Пример 2, с -Бром-2-метокси-4-метилмеркаптоацетофенон.

А. Получение 2-окси-4-бензилоксиацетофепона. !

50 r 2,4-диоксиацетофенона растворяют в 250 мл диметилформамида и о полученный раствор охлаждают до 0 С с помощью ледяной бани. После добавления 15 r 50%-ной масляной дисперсии гидрида натрия добавляют 40 мл бензилхлорида по каплям, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. После перемешива40 ния в течение ночи реакционную смесь добавляют к 700 мл этилацетата. Органическую фазу промывают

1000 мл 1н соляной кислоты и дважды по 1000 мп насьпценного раствора нат45 рийхлорида, Органический слой сушат, растворитель удаляют в вакууме. Маслянистый остаток обрабатывают

100 мл метанола и 50 мл гексана,. Целевой 2-окси-4-бензилоксиацетофенон (36,7 r) выделяют фильтрованием.

В. Получение 2-метокси-4-бензилоксиацетофенона.

70 г 2-окси-4-бензилоксиацетофенона растворяют в 300 мл диметилформамида и полученный раствор охлаждают до 0 С с помощью ледяной бани.

После добавления 13,2 г 50%-ной масляной дисперсии гидрида натрия к реакционной смеси добавляют 54 мл метилиодида,Затем реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи.

Реакционную смесь добавляют к 500 мл этилацетата и трижды промывают

500 мл насьпценного раствора хлористого натрия. Органическую фазу сушат и растворитель удаляют в вакууме. Добавляют гексан и после фильтрования получают 52 г кристаллического 2-метокси-4-бензилоксиацетофенона.

С. Получение ?-метокси-4-оксиацетофенона.

20 г 5%-ного палладия на угле добавляют к раствору 94,6 г 2-метокси-4-бензилоксиацетофенона в 785 мп тетрагидрофурана. Полученную смесь гидрируют при 45-50 С в течение 5 чпри 60 пси, причем к этому моменту происходит 95% от теоретического поглощения водород а. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель удаляют в вакууме ° 52 r 2- метокси 4-оксиацетофенона выделяют в виде твердого продукта. Полученный продукт используют на дальнейшей стадии без последующей очистки.

D, Получение 2-метокси-4-(диметилтиокарбамоилокси)-ацетофенона.

К суспензии 7,5 г 50%-ной масляной дисперсии гидрида натрия в 75 мл диметилформамида добавляют 26,5 r

2-метокси-4-оксиацетофенона, при этом реакционную смесь охлаждают спомощью ледяной бани. После добавления

23,2 r диметилтиокарбамоилхлорида реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Реакционную смесь выливают в 50 мл этилацетата и промывают 300 мл насыщенного раствора натрийхлорида. Водный слой экстрагируют 300 мл этилацетата и объединенные этилсцетатные ,растворы трижды промывают порциями по 500 мл насьпценного раствора натрийхлорида, Органический слой сушат и растворитель выпаривают в вакууме.

Оставшееся масло тщательно растирают с гексаном. Гексан декантируют и добавляют небольшой объем диэтилоного эфира, что вызывает кристаллизацию. После фильтрования выделяют

15,4 г 2-метокси-4-(диметилтиокарбамоилокси)-ацетофенона из эфирной смеси плюс дополнительно 3,5 r, кото1255052

4О

55 рые кристаллизуются из декантированного гексана.

Е. Получение 2-метокси-4-(диметилкарбамоилмеркапто)-ацетофенона.

Ло 10 г 2-метокси-4-(диметилтиокарбамоилокси -ацетофенона помещают в две колбы емкостью 100 мл в атмлсо фере азота и нагревают до 235-240 С на масляной бане в течение 1 ч. Полученные остатки объединяют и очищают на хроматографической колонке с силикагеле,1, элюируя 50Х-ной смесью этилацетат/гексан. Полученный продукт собирают и кристаллизуют из минимального объема эфира до получения 8,3 г 2-метокси-4-(диметилкарбамоилмеркапто)-ацетофенона.

P. Получение 2-метокси-4-меркаптоацетофенона.

Раствору 1,8 г 2-метокси-4-(диметилкарбамоилмеркапто) -ацетофенона в 20 мл метанола и 7,2 мл 5н гидроокси натрия дают кипеть с обратным холодильником 2 ч. Затем реакционную смесь выливают н 200 мл этилацетата. После промывки 200 мл 1н соляной кислотой органическую фазу сушат и, выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют после удаления растворителя до получения 1,1 r 2-меВ токси-4-меркаптоацетофенона.

Расчитано: С 59,32; Н 5,53, S 17,59.

Найдено: С 59,70, Н 5,55, S 17,41.

С. Получение 2-метокси-4-метилмеркаптоацетофенона.

3 г 2-метокси-4-меркаптоацетофенона растворяют в 30 мл метанола.

Добавляют 3 г гидроокиси калия, после чего добавляют 3 мл метилиодида.

Реакционную смесь перемешивают

30 мин при комнатной температуре, затем выливают в 200 мл этилацетата, промывают 200 мл насыщенного раствора натрийхлорида, сушат и выпаривают и вакууме. Оставшееся масло растворяют в небольшом объеме эфира и добавляют гексан до помутнения.

Происходит кристаллизация, н результате которой получают 2,3 r 2-ме" токси-4-метилмеркаптоацетофенона.

Расчитано: С 61,20; Н 6,16, Я 16,34, Найдено: С 61,45 Н 5,91

S 16,63.

Н, Получение< -бром-2-метокси-4-четилмеркаптоацетофенона.

Раствор 1,6 мл диизопропиламина н 30 мл сухого тетрагидрофуран охлаждают до -20 С в атмосфере азота.

7 мл 1,6 М раствора н-бутиллития медленно добавляют к раствору, Полученный раствор перемешивают 20 мин поддерживая при этом температуру от -5 до -20 С. Затем температуру о о понижают до -78 С и добавляют раствор 2 r 2-метокси-4-метилмеркаптоацетофенона в 10 мл сухого тетрагидрофурана. После перемешинания о раствора при -78 С в течение 30 мин добавляют 2 мл хлортриметилсилана, Раствор доводят до комнатной температуры и перемешивают 90 мин, Растноритель удаляют в вакууме и к остатку добавляют 200 мл диэтилового эфира. Раствор фильтруют и полученный фильтрат выпаривают н вакууме до получения 2,3 r твердого продукта, который растворяют в 35 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота. о

Полученный раствор охлаждают до 0 С и добавляют 1,8 r K -бромсукцинимида.

После перемешивания в течение 45мин при 0 С к раствору добавляют 200 мл метиленхлорида. Полученный раствор промывают холодным раствором бпкарбоната натрия. Выделяют органический слой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученный остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, в результате чегополучают 1,05 г са -бром-2-метокси-4-метилмеркаптоацетофенона, М =

=274,276. Спектр протонного магнитного резонанса соответствует предполагаемой структуре °

Пример З.ос -Бром-2-метокси-4-метил"ульфинилацетофенон.

Раствор 1,5 r a-бром-2-метокси-4-метилмеркаптоацетофенона н 75 мл о метиленхлорида охлаждают до 0 С, после чего добавляют один экнивалент (760 мг) 857-ной мета-хлорпербензойной кислоты. После перемешивания о при 0 С н течение 1 ч добавляют

200 мп метиленхлорида, органический раствор промывают холодным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Маслянистый остаток можно использовать в последующих реакциях без дополнительной очистки. После кристаллиза- .

5 12 ции из эфира получают очищенный целевой продукт, M =290, 292, Рассчитано: С 41,25; Н 3,81, S 11,01 ) Br. 27,44, С, Н<,ВгБО

Найдено; С 40,76; Н 3,82, S 10,40; Вг 28,58.

Пример 4. Q -Вром-2-Mетокcи

-4-метилсульфонилацетофенон, А, Получение З-фторфенилацетата.

К раствору 20 мл 3-фторфенола в

200 мл сухого метиленхлорида добавляют 19,5 мл пиридина. Полученный о раствор охлаждают до 0 С и по каплям добавляют 17,5 мл ацетилхлорида при перемешивании. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают 1 ч .при 0 С, Затем добавляют еще 200 мл метиленхлорида и органический раствор экстрагируют один pas 300 мл 1н соляной кислоты.

Органический раствор сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме до получения 34,3 r 3-фторфенилацетата в виде масла, который используют на последующей стадии без дальнейшей очистки.

В, Получение 2-окси-4-фторацетофенона.

В колбу с 34.,2 г 3-фторфенилацетата, который охлажден до 0 С, добавляют 40 г алюминийхлорида по частям. Колбе дают нагреться до комнатной температуры, затем ее переносят на масляную баню и нагревают до

160-180 С в течение 2 ч. Реактор охлаждают до 0 С и осторожно добавляют о лед, а затем 150 мп концентрированной соляной кислоты и 250 мл этилацетата. Полученную смесь перемешивают до получения чистого раствора, слои разделяются, этилацетат удаляют в вакууме. Остаток подвергают паровой дистилляции. Полученный дистйллят подкисляют 1н соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом.Слой этилацетата сушат и твердую часть удаляют в вакууме до получения 28 г

2-окси-4-фторацетофенона в виде масла, которое кристаллизуется при охлаждении.

С. Получение 2-метокси-4-фторацетофенона.

К раствору 13,9 r 2-окси-4-фторацетофенона и 75 мл сухого диметилформамида добавляют 30 мл метилиодио да. Раствор охлаждают до 0 С и осторожно добавляют 4,1 г 507-ной ма55052 слянсй дисперсии гидрида натрия, После перемешивания в течение ч о при 0 С реакционную смесь зкстрагируют этилацетатом. Органический экс- тракт трижды промывают порциями по

200 мл 1н соляной кислоты. Затем этилацетатный раствор сушат и выпаривают в вакууме. В результате этой реакции и последующей идентичной ре10 акции получают 28 г 2-метокси-4-фторацетофенона в виде масла, который используют на последующей стадии без дополнительной очистки.

D. Получение 2-метокси-4-метил15 меркаптоацетофенона, . Суспензию 17 r гидроокиси калия в 100 мл сухого диметилформамида в о атмосфере азота охлаждают до -10 С с помощью ледяной баии. К этой сус20 пензии добавляют 26 мл метантиола, Реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока не растворится вся гидроокись калия. В это время добавляют 33 1 r 2-метскси-4-фторацетофенона, реакционную смесь перемешио вают 2 ч при О С и выливают в 400мл этилацетата, полученный раствор трижды промывают порциями по 300 мл 1н соляной кислоты. Затем органическую

3Р фазу сушат и выпаривают в вакууме до получения масла. В результате кристаллизации из 507-ной смеси эфир/гексан получают 21,3 г целевого 2-метокси-4-метилмеркаптоацетофе35

Е. Получение 2-метокси-4-метилсульфонилацетофенола.

К раствору 3,92 г 2-метокси-4-метилмеркаптоацетона в 200 мл ме40 тиленхлорида добавляют 4 г мета-хлорпербензойной кислоты. Тонкослойная хроматография указывает на образование промежуточного производного сульфоксида. 10 мин спустя до45 бавляют еще 4 г мета-хлорпербензойной кислоты, После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь промывают 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую

5р Фазу выделяют и сушат над сульфатом магния. Затем органический раствор выпаривают в вакууме до получения

3,61 г 2-метокси-4-метилсульфонил ацетофенона.

У. Получением -бром-2-метокси-4-метилсульфонилацетофенона.

К суспензии 3,61 r 2-метокси-4-метилсульфонилацетофенона и 100 мл

255052

7 1 уксусной кислоты добавляют достаточное количество метиленхлорида, чтобы получить раствор. При перемешивании при комнатной температуре добавляют 0,91 мл брома, Реакционную смесь перемешивают до тех пор,.пока не пропадает окраска брома, выливают в 300 мл этилацетата и дважды промывают порциями по 300 мл насьпцен ного раствора натрийхлорида. Органический слой далее промывают 300 мл насьпценного раствора бикарбонат натрия. Органическую фазу сушат и растворитель удаляют в вакуум. Полученное масло кристаллизуется при добавлении диэтилового эфира, давая

4 05 г целевого аС-бром-2-метокси-4-метилсульфонилацетофенона.

Рассчитано: С 39 10; Н 3,61, $ 10ь44; Br 26э01 °

СюНяВг804

Найдено . С 38,92, Н 3,51, S 10,28 Br 26,30.

Л р и м е р 5. 2-(2,4-Диметоксифенил) имидаэо (1,2-а) пиримидин.

Раствор 1,9 r (?0 ммоль) 2-ами- нопиримидина и 5,2 г ос-бром-2,4-диметоксиацетофенона в 40 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре около 60 ч, Реакцион ную смесь выливают в приблизительно 300 мл этилацетата. Органический. раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем два раза порциями по 300 мп насыщенным раствором натрийхлорида. Органическую фазу сушат, растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток кристаллиэуют иэ горячего этанола до получения 2 г целевого продукта, М =

=255.

Рассчитано: С 65,87, Н 5,13, N 16,46 в l3N2 2

Найдено: С 65,59, Н 5,08;

N 16.30, 1

Пример 6 ° 2- (2, 4-Диметоксифенил) имидаэо (1, 2-а} пиридингидробромнд, Раствор 5,7 г 2-аминопиримидина и 15 6 - <с-бром-2,4-диметоксиацетофенона в 30 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре

4 ч. Полученный осадок собирают фильтрованием и промывают этилацетатом до получения 1О г целевого продукта, М+=255.

Рассчитано: С 50,02; Н 4,20, N 12,50, С,,НИ О НВг

Найдено: С 49,82; Н 4,07, N 12,30.

Пример 7. 2- 2,4-Диметоксифенил)имидазо(1,2-а)пиразин, Аналогично примеру 1 1,9 г 2-аминопиразина и 5,2 r g -бром-2,4-диметоксиацетофенона подвергают взаимодействию в 40 мл диметилформамида. Полученный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя 10Х-ным метанолоь. в этилацетате до получения 330 мг указанного в заглавии продукта, М =255.

Рассчитано: С 65,87; Н 5,13;

N 16,46.

20 Найдено: С 63,39; Н 5,66, N 15,46.

Пример 7. 6-(2,4-Диметоксифенил)имидазо(1,2-в)(1,2,4)триазин.

Аналогично примеру 1 1,9 г 3-амино-1,2,4-триазина и 2,7 roc -бром-2,4-диметоксиацетофенона нагревают

2 ч при 60 С в 30 мл диметилформамида. Реакционную смесь добавляют к

300 мл этилацетата и промывают 300 мл

З0 насьпценного раствора бикарбоната натрия, а затем дважды порциями по

300 мл насьпценного раствора натрийхлорида. Органический слоч выпаривают досуха и остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом до получения 200 мг целевого продукта, М =256.

Рассчитано: С 60,93, Н 4,72;

40 N 21,86.

С„Н,О, Найдено: С 60,57, Н 4,52;

N 21,56, Пример 9. 2-(2,4-Диметокснфенил)имидаэо(1,2-с)ииримидин.

А. Получение 4-амино-6-хлорпиридина.

Указанный продукт получают по

50 известному способу, B. Получение 2-(2,4-диметокснфенил)-6-хлор-имидаэо(1,2-c)пиримидингидробромида.

Аналогично примеру 2 2,6 r (20 ммоль) 4-амино-6-хлорпиримидина

55 и 5,1 г ы,-бром-2,4-диметокснацетофенона перемешивают в 10 мл диметилформамида в течение 3 дней при ком,натной температуре. Погученный оса1255052

9 док фильтруют и промывают этилацета- том до получения 7,37 г целевого продукта, М+-"289.

Рассчитано: С 45,37; Н 3,54;

N 11,34; С1 9,57, Вг,21,56, С(Н, СХН 0 HBr

Найдено; С 45,08; H 3 3!)

N 11,14, Cf 9,35, Br 21,32, С. Получение 2-(2,4-диметоксифенил)имидазо(1,2-с)пиримидина.

Приблизительно 7,3 г 2-(2,4-диметоксифенил)-б-хлор-имидазо(1,2-с) пиримидингидробромида превращают в свободное основание, суспендируя в этилацетате, добавляя 20 мл пропиленоксида и встряхивая до получения раствора. Зтилацетатный раствор промывают водой, сушат и твердый продукт выделяют в вакууме до получения свободного амина.

Раствор 3 г 2- (2,4-диметоксифенил) -6-хлор-имидаэо (1, 2-с)-пиримидина (свободное основание) в этилацетате обрабатывают 1 г 5%-ного палладия на угле и гидрируют до тех пор, пока происходит поглощение водорода, добавляют 2 r триэтиламича, и продолжают гидрирование.Когда прекращается поглощение водорода, катализатор удаляют фильтрованием и раствор этилацетата промывают 300 мл насыщенного раствора натрийхлорида.

Органический раствор выпаривают в вакууме, а полученный остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/эфир до получения 1,2 r целевого продукта. М =255.

Рассчитано: С 65,87," Н 5,13;

N 16,46

Найдено: С 64,75; Н 4,91;

К 15,61.

Пример 10. 2-(2-Иетокси-4-метилсулъфинил)имидазо(1,2-а)пири45 мидингидробромид.

Аналогично примеру 2 294 мг 2-амидопиримидина и 900 мг<а -бром-2-метокси-4-метилсульфинилацетофенона растворяют в 5 мл диметилформамида

50 и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием и промывают гексаном до получения приблизительно 300 мг целевого продукта, И =287.

Рассчитано: С 45,66, Н 3,83;

N 11,41, $ 8,69; Br 21,70 °

C)qH, Nq02 HBr

Найдено: С 45,39; Н 3,86, N 11,67; S 8,49, Вт 21,51.

Пример 7. 2-(2-Метокси-4-метилсульфонилфенил)имидазо(1,2-а пиримидингидробромид.

Аналогично примеру 2 1,26 г 2-аминопиримидина и 4,05 r g-бром-2-метокси-4-метилсульфонилацетофенона в 10 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре б ч. После фильтрования реакционной смеси и промывания этилацетатом получают 2,32 г целевого продукта. В результате перемешивания фильтрата еще в течение 16 ч получают дополнительно 1,4 г продукта.

Рассчитано: С 43,76, Н 3,67, N 10,94, S 8» Br 20,79.

Найдено: С 43,92; Н 3,54;

N 11 08 S 8,27, Br 20,68.

Пример 11. 2-(2-Иетокси-4-метилсульфонилфенил)имидаэо(1 2-а) пиразин.

Аналогично примеру 5{B) 3,88 r

2-амино-3-хлорпиразина и 9 21 r g-бром-2-метокси-4-метилсульфонилацетофенона подвергают взаимодействию до получения 4,8 r промежуточного

8-хлор-2-(2-метокси-4-метилсульфонилфенил)имидаэо(1,2-а)пираэингидробромида. Бромистоводородную соль (3,6 г) гидрируют в 195 мл диметилформамида и 2,7 г триэтиламина в присутствии 1 г 5Х-ного палладия на сульфате бария. После фильтрования раствор выливают в 700 мл этилацетата, промывают четыре раза раствором натрийхлорида и рас творитель концентрируют в вакууме. После уменьшения объема происходит кристаллизация, и фильтрованием выделяют 540 мг целевого продукта.

Рассчитано: С 55,43," Н 4,32,,N 13,85, S 10,57, С, Н„1,0, Найдено: С 53,91, Н 4,01;

N 13,52," S 9,91.

Пример 12. 2-(2-Метокси-4-метилсульфонилфенил)имидазо(1,2-а) пиримидин.

Аналогично примеру 1 2,0 r 2-аминопиримидина и около 4,9 г ос-бром-2-метокси-4-метилсульфинилацетофенона подвергают взаимодействию в диметилформамиде. Растворитель выпаривают в вакууме, а остаток хро!

25505?!

2 матографируют на колонке с силикагелем (эпюируя 20%-ным метанолом в этилацетате) . Соответствующие фракции объединяют и выпаривают да получения 1,3 г целевого продукта, который содержит около 2% остаточного силикагеля, М =287, Рассчитано: С 58,521 Н 4,56;N 14,6?; S !1,16.

Найдено: С 57,35; Н 4,35, N 13,71; S 10,61.

В качестве активного ингредиента можно использовать любые фармацевтические соединения согласно изобретению.

Было обнаружено, что предлагаемые соединения и их фармацевтически приемлемые соли обладают полезными фармацевтическими свойствами, вклю- 20 чая положительную инотропию и расширение сосудов. Испытывали фармако-. динамические свойства предлагаемых соединений в следующих тестовых системах. 25

Позитивная инотропическая актив-. ность в изолированных папиллярных мьппцах кошек, Кошек любого пола анестезируют метофаном (.l l-дифтор-2,2-дихлорэтилметиловым эфиром, Piffman-Moore), их сердца немедленно удаляют и папиллярные мьппцы иссекают и суспендируют в кюветах для отдельных органов, На одном конце мышцы закрепляют платиновый крючок, соединенный с электродом, смонтированным в нижней части кюветы, а шелковую нить прикрепляют к сухожилию и изометрическому датчику. Statham.

В кювете находится раствор KrebsHensefeit (36 С, продутый смесью

95% кислорода вЂ” 5% СО ) следующей миллимолярной композиции: NaCЫ

118; KC3 4,5, СаСР 2,5; КН,РО4 1,1;

MgS04 1,2, NaHCO> 25, глюкоза 11.

На каждую мьппцу подают исходное натяжение 1,5 г. Прямоугольные импульсы длительностью 5,0 мс, трижды превосходящие пороговое напряжение, подают через электрод-крючок, а второй электрод, расположенный вблизи верхнего конца мышцы, регистрирует 12 сокрашений в минуту, которые записывают на полиграфе GraSS. После установления равновесия мышцы в течение 60 мин усилитель самописца устанавливают таким образом, чтобы

55 перо а клонялось íà 10 мм. Препарат вводят в нормальный физиологический раствор в таком количестве,чтобы довести окончательную концентрацию препарата до 10 или 10 моль.

-5 -Ф

Повьппение сокращаемости приведено в таблице в виде MHJIJIHMpTpoB QTKJIc нения пера по сравнению с базовым значением. В каждом эксперименте измеряли максимальное сокращение.

Тестовые результаты приведены в табл. 1 и выражены в процентах от контроля (контроль составляет 100%).

Каждое значение является средним для 2-8 мьппц °

Эксперименты на анестезированных собаках.

Дворняжек любого пала весом 714 кг анестезировали, используя фенобарбитал натрия (30 мг/кг внутривенно) и по мере необходимости вводили дополнительные дозы. Испольэовали насос с положительным давлением для ветиляции легких собак через эндотрахеальную трубку (18 сокр/мин, 20 мл/кг сокр }, а грелка поддерживала температуру тела

37-38 С.

Давление крови в бедренной артерии измеряли с помощью полиэтиленового катетера, заполненного раствором гепарина (16 ед/мл) и присоединенного к датчику давления

Statham. Тензометрическая дуга, вшитая в правый желудочек сердца, измеряла сердечные сокращения, Давление на тензометре устанавливали 50 г, и усиление самописца (динаграф Бакмана) устанавливали таким образом, чтобы эти 50 г соответствовали отклонению пера 10 мм. Напряжение сердечных сокращений измеряли как отклонения пера или граммы напряжения. Препарата вводили после 3045-минутного периода равновесия внутривенно (2,5 мл в нормальном физиологическом растворе). А контрольном эксперименте быстрое внутривенное введение 50 мл 5%-ного декстрана и механическая компрессия аорты показали, что измерения сокращаемости не зависят от изменений в предварительной и последующих нагрузках, Скорость сердечных сокращений измеряли кардиотахометром, который управлялся пульсовыми сигналами артериального давления и бып записан на полиграфе. Максимальное влияние

1255052

14 та ет

Таблица 1

Соединение примера

Сокращаемость папиллярной мьяпцы при концентрации препарата, M

Сравнительные соединения

2-Фенил-имидазо(4,5-Ь)пиридины 101

112

2-(3,4-Диметоксифенил)-имидазо"(4,5-Ь) пиридин

ll6

103

2-(2-Метокси-4-метилсульфонилфенил)-имидазо-(4,5-Ь)пиридин 120

129

Представлены пиковые реакции при указанных в концентрациях препарата, 1

Таблица 2

Влияние на сокращаемость при дозе преФ парата, мг/кг

Соединение при" мера 1

f в

232

187

120

281

285

254

195

НТ

123

НТ

115 на сокращаемость при различных уровнях доз представлено в виде процен1

131 0

113,0

153,5

118,0

117,0

126,5 I15 0 от контроля (контроль составля1007.) в табл. 2.

140,0

130,0

242,0

244,5

157,3

164,5

145,0

1255052

I 6

) 5

Продолжение табл.2

Влияние на сокращаемость при дозе препарата, мг/кг

Соединение примера 1

НТ

415

247

352

160

Значения являются пиковыми реакциями на внутривенное введение препарата.

Не тестировали., Соединение 8 характеризуется следующими действиями при соответствующих дозах:

Доза, мг/кг Отклонение, 7.

0,01 115

0,02 I 35

0 05 205

0,125 260

0,25 300

Составитель Г,Жукова

Редактор М.Циткнна Техред И.Попович Корректор Е. Сирохман

Заказ 4732/59

Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения замещенных имидазопиримидинов,-пиразинов или -триазинов или их фармацевтически приемлемых солей

Способ получения производных /1,2,4/ триазол/4,3- а/хиноксалин-4-амина или их солей // 1246895

2-(0-карбоксифениламино)-6 @ -пиримидо (2,1- @ )хиназолон-6 солянокислый,проявляющий противовоспалительную активность // 1235867

2-(0-карбоксифениламино)-пиримидо (2,1- @ )хиназолон-6, проявляющий противовоспалительную активнось,и способ его получения // 1235866

Производные бензо-as-триазина,проявляющие усиливающее наркоз действие // 1234401

Дигидрохлорид 8-метокси-3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4- триазино [5,6-b]индола, обладающий антигипоксической и стресс-протективной активностью // 1231835

Изобретение относится к производным триазиноиндола, конкретно к дигидрохлориду 8-метокси-3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола формулы 1 обладающему антигипоксической и стресс-протективной активностью

Способ получения производных имидазо [4,5- @ ] индолов // 1227633

8-бром-3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b]- индол, ускоряющий процессы восстановления после физических нагрузок и длительного стресса // 1223608

Изобретение относится к производным триазиноиндола, конкретно к 8-бром-3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]-индолу формулы ускоряющему процессы восстановления после физических нагрузок и длительного стресса