Способ получения диастереоизомера /+/-ди-паратолуоил- @ - тартрата левовращающего 1-этил-2-амино-метилпирролидина,/-/- ди-пара-толуоил- @ -тартрата правовращающего 1-этил-2- аминометилпирролидина, /-/-ди-пара-толуоил- @ -тартрата левовращающего 1-этил-2-аминометилпирролидина или /+/-ди- пара толуоил- @ -тартрата правовращающего 1-этил-2- аминометилпирролидина

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТЬМЕСКИХ

РЕа1УБЛИК ае «и

А3 (59 4 С. 07 0 207/09

ВСЕСОРМ Я

13 „. „13

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

fjgQQQ ЩИ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3646754/23-04 (22) 29.09.83 (31) 8205568-2 .(32) 30.09.82 (33) CE (46) 23.06.86. Бюл. И- 23 (71) Астра Фармасьютикал Продакшн

АБ (CE) (72) Катрин Маргарета Фрэфлюнд и Ян

Экс Фроборг (СЕ) (53) 547.743.1.07(088.8) (56) Патент Великобритании

9 1207752, кл, С 2 С, 1970. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАСТЕРЕОИЭОМЕРА (+)-ДИ-h-ТОЛУОИЛ-D-ТАРТРАТА

ЛЕВОВРАЩАЮЩЕГО 1-ЭТИЛ-2-AMHHOMETHJIПИРРОЛИДИНА, (-)-ДИ-й-ТОЛУОИЛ-1 -TAPТРАТА ПРАВОВРАЩАЮЩЕГО 1-ЭТИЛ-2-АМИНОМЕТИЛПИРРОЛИДИНА, (-)-ДИ-И-ТОЛУОИЛ-L -TAPTPATA ЛЕВОВРАЩАЮЩЕГО 1-ЭТИЛ-2-АМИНОМЕТИЛПИРРОЛИДИНА ИЛИ (+)-ДИ-h—

-ТОЛУОИЛ-D-ТАРТРАТА ПРАВОВРАЩАЮЩЕГО

1-ЭТИЛ-2-АМИНОМЕТИЛПИРРОЛИДИНА, о тл и ч а ю шийся тем, что рацемический 1-.этил-2-аминометилпирролидин обрабатывают (-)-ди-И-толуоил-L-винной кислотой, растворенной сначала в метаноле, а затем в воде, в результате чего кристаллизуется и выделяется (-)-ди-h-толуоил-L-тартрат левовращающего 1-этил-2-аминометилпирролидина, а (-) -ди-h-толуоил-L — òàðòðàò правовращающего 1-этил-2-аминометилпирролидина остается в ма» точной жидкости, который выделяют выпариванием растворителя или рацемический 1-этил-2-аминометилпирролидин обрабатывают -раствором (-)-ди- -толуоил-L-винной кислоты в метаноле, в результате чего (-)-ди-и-толуоил-L-тартрат правовращающего

-этил-2-аминометилпирролидина кристаллизуется и выделяется из раствора, после чего (-)-ди-й-толуоил-L-тартрат левовращающего 1-этил-2-аминометнлпирролипина, оставшийся в метанольной маточной жидкости, выделяют кристаллизацией добавляя воду, или рацемический 1-этил-2-аминометилпирролидина обрабатывают (+)-ди-h-толуоил-D-винной кислотой для получения соответствующего (+) право и (-) левовращающего диастереоизомера.

1240353 2

Изобретение относится к получению новых дилс ереоизомеров производных пирролидина, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов для получения терапевтически активных соединений.

Цель изобретения — создание ново го способа получения новых диастереоизомеров производньп1 пирролидина, позволяюп(его Ййпучать целевые продук Fbl с достаточно высокими выходом и терпенью чистоты.

II p и м е р 1. Получение (-)-диь-толуол-L.-тадтрата левовращающего

1-этил-2-аминометилпирролидина (прямой способ). . 60 r (-)-ди-п-толуол-.L-винной кислоты (моногидрата) растворяют в

300 мл метанола в 3-горлой колбе емкостью 1 л, снабженной механической мешалкой, термометром и капельной воронкой, 18,4 r рацемического .1-этил-2-аминометилпирролидина вводят в течение 15 мин через капельную воронку, не допуская повышения температуры при этом свыше 30 С. Раствор о о сохраняют прозрачным при 25 С в теweave 15 мин, после чего в течение приблизительно 30.мин в колбу вводят около 300 мл воды. Введение затрао вочных кристаллов при 20-25 С вызывает кристаллизацию, которая продолжается при комнатной температуре в течение 1 ч. Перед фильтрацией суспензию охлаждают до 10 С и фильтрат о промывают с помощью 50 мл охлажденной с помощью льда воды. Выход 65%.

Чистота 91%, (-)-амин.

Получение соли правовращающего 1-

-этил-2-аминометила осуществляют аналогично, заменяя левовращающую кислоту правовращающей. При этом достигаются соответствующие выход и чистота.

П р. и м е р 2, Получение (-)-ди-h-толуол-Ь-тартрата правовращающего и левовращающего 1-этнл-2-аминометилпирролидина (двухступенчатый про,цесс). . 40 r (-)-ди-h-толуол-L-винной. кислоты (моногидрата) растворяют в .

120 мл метанола в 3-горлой колбе емкостью 250 мл, снабженной механической мешалкой, термометром и капельной воронкой. В колбу вводят 12,7 r рацемического 1-этйл-2-аминометилпир= ролидина с перемешиванием в течение

15 мин через капельную воронку, не

1

15,7 r названного соединения (чистбтой 74% (.-)-амин) растворяют с нагреванием в 30 мл метанола. Затем в 3-горлую колбу через капельную воронку вводят при комнтаной температуре 30 мл воды. После выделения. затравочных кристаллов названное соединение выпадает в осадок и его отфильтровывают при. 10 С через 2 ч и промывают с помощъю 5 мл воды. Выход

82%. Чистота. 91%, (-)-амин. (-)-Ди- И-толуол-L-тартрат из правовращающего 1-этил-2-аминометилпирролидина рекристаллизуют аналогичным образом.

Пример . 4. Рекристаллизация (+)-ди g-толуол-D-тартрата левовращающего 1-этил-2-аминометилпирролидина из метанола. допуская при этом повышения температуры свыше 20 С. После введения зато равочных кристаллов и охлаждения до 5-15 С соль правовращающего амина выпадает в осадок. После кристаллизации в течение 2 ч получают 24 r (-)-ди-й-толуол-Ь-тартрата правовращающего 1-этил-2-аминометилпирролидина и промывают полученный продукт

10 с помощью 10 мп охлажденного с помощью льда метанола. Выход 907.. Чистота 907 (+)-амин.

В маточной жидкости, находящейся при комнатной температуре, в течение

15 мин добавляют 100 мл воды. После введения затравочных кристаллов при комнатной температуре в осадок выпадает соль левовращаюдего амина.

После кристаллизации в течение 2 ч

20 (1 ч при 20 С и 1 ч при 10 С) левовращающего 1-этил-2-аминометилпирролидина получают 21,9 г (-)-ди-я-толуол-L-тартрата и промывают его 10 мл охлажденной с помощью льда воды. Выход 867.. Чистота 967., (-)-амин.

При использовании (+)-ди-я.-толуол-D-винной кислоты (моногидрата) технология является точно такой же, но первая выделенная соль представляет собой (+)-ди-и-толуол-D-тартрат левовращающего 1-этил-2-аминометилпирролидина, а вторая соль — (+)-ди-й-толуол-D-тартрат правовращающего

1-.этил-2-аминометилпирролидина.

Пример 3. Перекристаллиза-, 35 ция (-) -ди-и-толуол-Е-тартрата левовращающего 1-этнл-2-аминометилпирролидина из водной смеси метанола.

25 r (-) -ди- И-толуоил-L-винной кислоты растворяют в 135 мл метанола в 3-горлой колбе, емкостью 500 мм, снабженной механической мешалкой, термометром и капельной воронкой.

Составитель И.Бочарова

Техред B.Кадар Корректор А.Обручар

Редактор Н.Данкулич

Заказ 3416/60

Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород,. ул. Проектная, 4

З 12403

15 r названного соединения (чистота 85%. (-)-амин) растворяют с наг; реванием в 35 мл метанола, После,выделения затравочных кристаллов при

45-50 С названное соединение снова выпадает в осадок и после кристаллизации в течение 1 ч его можно отфильтровать при 10 С и промыть 10 мл охлажденного с помощью льда метанола. Выход 80%. Чистота 96%, (-)- 1о

-амин. (-)-Ди-И;толуол-D-тартрат право вращающего 1-этил-2-аминометилпирро1лидина рекристаллизуют аналогичным образом. 15

П р и и е р 5; Получение (-)-ди-И,-толуол-L-тартрат левовращающий

1-этил-2-аминоэтилпирролидина и (-)-ди-И-толуол-Ь-тартрат правовращающий 1-этил-2-аминометилпирролидина.

53 4

83 г рацемического 1-этил-2 аминометилпирролидина в течение 15 мин добавляют через капельную воронку, поддерживая температуру не более 30 С.. о

Сохраняют раствор прозрачным при

25ОС в течение 20 мин, затем в. течение 30 мин добавляют 135 мл воды.

Введение затравочных кристаллов при

17-20 С вызывает кристаллизацию, которая продолжается в течение 1 ч при 15-18 С. Суспензию охлаждают до, 10 С и фильтруют. Фильтрат промывают

25 мл охлажденной ледяной воды и сушат. Получают 12,8 г (-)-ди-И-толуоил-Ь-тартрат левовращающий 1»этил-2-аминоэтилпирролидина. Выход 77% °

Чистота 97%. Маточный. раствор выпаривают до тех пор, пока не начнется кристаллизация. Суспензию охлаждают на ледяной бане в течение 1 ч и фильтруют. Фильтрат промывают 10 мп охлажденного ледяного метанола и сушат. Получают 15,8 r (-)-ди-!t-толуоил-L-тартрат правовращающий 1-этил-2-аминометилпирролидина. Выход 95%. Чистота 91%