Способ получения n-/1-метил-2-пирролидинилметил/-2,3- диметокси-5-метилсульфамоилбензамида или его окисей,или оптических изомеров

О П И С А Н И Е, „946401

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советскик

Социалистическик

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 08. 10. 79 (21) 2830151/23-04 (23) Приоритет - (32) 11. 10. 78 (31) 7829005 (33) Франция

Опубликовано 23. 0 7. 82. Бтоллетень М 2 7

Э (51).М. Кл.

С 07 О 207/09

Государственный квкнтвт

СССР

Ilo делам нзобретеннй и открытий (53) УДК 547. 743. .1.07(088.8) Дата опубликования описания 23.07.82

Иностранцы

Мишель Томине и Жак Перро (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сосьете д Этюд Сьянтифик э Эндюстриель де л Иль-де-Франс" (Франция) (7! ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ У- (1 -МЕТИЛ-2-ПИРРОЛИДИНИЛМЕТИЛ)—

-2,3-ДИМЕТОКСИ-5-МЕТИЛСУЛЬФАМОИЛБЕНЗАМИДА ИЛИ ЕГО ОКИСЕЙ, ИЛИ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

СООСНз

0СН>

H ÐÙOÐ - OGH

СОЯНСН2

1 рсн С"3 мулы

ОСА> н снбо,ь

Изобретение относится к получению нового производного пирролидинового ряда, а йменно N-(1-метил-2-пирролидинилметил)-2,3-диметокси-5-метилсульфамоилбенэамида, которое может найти применение в медицине при лечении расстройств мочевыводящего аппарата.

Известна реакция получения амидов взаимодействием эфиров с аминами(1).

Цель изобретения - разработка на.основе известного метода способа получения новых, соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения й- (1-метил-2-пирролидинилметил) -2,3-диметокси-5-

-метилсульфамоилбенз амида общей форСпособ заключается в том, что метиловый эфир 2,3-диметокси-5-метилсульфамоипбензойной кислоты общей формулы о подвергают взаимодействию с 1-метил-2-аминометилпирролидином.

Процесс ведут в среде органического растворителя, который инертен по отношению к реакции амидирования.

Это могут быть спирты, бензол, талуол, хлороформ, диэтипенгликоль, диметиловый эфир; Растворитель может bhlTb также в виде иэгв бытка амина, используемого в качестве исходного вещества. Предпочтительно нагревание реакционной смеси во время амидирования, например до точки кипения укаэанных растворителей.

946401

Целевой продукт выделяют в свободном. виде. или в виде лево- или -правовращающих изомеров.

Соединение может Ьыть окислено до N-окиси, например с помощью перекиси водорода и двуокиси марганца.

Пример 1. N-(1-Метил-2-пирролидинил-метил)-2,3-диметокси-5--метилсульфамоилЬензамид.

Стадия 1. 2.,3-Диметокси-5-хлорсульфонилбензойная кислота.

1620 см хлорсульфокислоты помещают в круглодонную колЬу, оборудованную мешалкой, конденсатором-холодильником и термометром, после чего

164 г 2,3-диметоксибензойной кислоты добавляют порциями при поддержании температуры между 10 и 15 С.

Смесь перемешивают 4 мин при повышении температуры от 22 до 28 С, а го затем выдерживают при температуре окружающей среды.

После этого раствор каплями выливают в круглодонную колбу, содержащую 600 г измельченного льда при охлаждении снаружи с тем, чтобы температура поддерживалась между 0 и

5 С. Полученный осадок подвергают вакуум-фильтрованию, промывает водой и сушат на воздухе.

Получает 207, г 2,3-диметокси-5-хлорсул ьфонилЬензой ной кислоты (т.пл. 155-156 С, выход 924).

Стадия 2. 2,3-Диметокси-5-метилсульфамоилбензойная кислота.

200 r 334-ного водного раствора метиламина помещают в круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и термометром, после чего порциями добавляют 98,5 г 2,3-диметокси-5-хлорсульфонилбензойной кислоты при одновременном поддержании температуры на уровне 0-5 С.

После того, как температура вновь начнет .повышаться, смесь выливают на

1,7 л измельченного льда. Затем раствор Фильтруют и обрабатывают 130 см концентрированной хлористоводородной кислоты. Образовавшиеся кристаллы подвергают вакуумному Фильтрованию, промывают водой и сушат при 50 С.

Получают 83 г 2,3-диметокси-5-метилсульфамоилбензойной кислоты (т.пл. 164-165 С, выход 844).

Стадия 3. Иетиловый эфир 2,3-диме". токси-5-мет илсул ьфамоилбензойной кислоты.

310 см метилового спирта помещают в круглодонную колбу, оборудован-. ную холодильником, а затем при охлаждении порциями выливают 15,5 г

93,-ной серной кислоты и окончательно добавляет 76 г 2,3-диметокси-5-метилсульфамоилЬензойной кислоты.

После нагревания до кипения с обратным холодильником в течение

6 ч раствор охлаждают и выливают в

3 л воды, содержащей 20 г карбоната натрия. Образовавшиеся кристаллы подвергают вакуумному фильтрованию, промывают водой и сушат на возI духе.

Получают 76 г метилового эфира

2, З-диметокси-5-метилсульфамоилбен-. зойной кислоты (т.пл. 76оС, выход

95 ).

Стадия 4. й-(1-метил-2-пирролидинилметил)-2,3-диметокси-5-метилсульфамоилбензамид.

95 г метилового эфира 2,3-диметокси-5-метилсульфамоилбензойной кислоты и 443 см этиленгликаля seoдят в круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и термометром, при одновременном нагреве до 90 С. о

Смесь затем охлаждают до 50 С с последующим доЬавлением 45 г 1-метил-2-аминометилпирролидина. Раствор перемешивает при 50 С и выдерживают при этой температуре в течение нескольких часов. Затем раствор разбавляют 1,8: л воды и подкисляют добавлением 50 см концентрированной хлористоводородной кислоты. Кислый раствор фильтруют, затем обрабатывают 75 см 20 -ного аммиака. Образованные кристаллы подвергают вакуумному фильтрование, проо мывают водой и сушат при 50 С.

После очистки путем пропускания через гидрохлорид и перекристаллизации основания в изопропилоьом спирте йолучают 66 г N-(1-метил-2-пирролидинидметил)-2,3-диметокси-.

-5-метилсульфамоилбензамид (т.пл. 120121 С, выход 543).

Пример 2. Левовращающий N-(1-метил-2-пирролидинилметил)-2,3-диметокси-5-метилсульфамоилбензамид.

170 г метилового эфира 2,3-диметокси-5-метилсульфамоилбензойной кислоты и 850 смз этиленгликоля помещают в 2-литровую круглодонную коло бу. Смесь нагревают до 60 С до полдок подвергают вакуумному фильтрованию, промывают водой и сушат. 180 r полученного основания очищают в соответствии с методикой примера 2.

Получают 133 г правовращающего

N- (1-мет ил-2-пиррол идинилметил) -2, 3"

-диметокси-5-метилсул ьфамоилбензамида (т.па. 109-110 С, выход 613, Я) =3815 в 503-ном диметилформамид1О ном растворе).

Пример 4. М-(1-Метил-2-пирролидинилметил) -2,3-диметокси-5-метилсульфамоилбензамид-й-оксид.

261 г М-(1-метил-2-пирролидинил15 метил)-2,3-диметокси-5-метилсульфамоилбензамида и 875 см абсолютного этанола помещают в 2-литровую .круглодонную колбу с последующим добавлением 142 см Э 110 объемов пере20 киси водорода. Раствор нагревают при

45 С в течение нескольких часов а о затем охлаждают до 40 С.

Затем порциями добавляют 2 r двуокиси марганца и смесь перемешивают д в течение получаса. После добавления 20 г растительной. сажи и фильтрования, фильтрат упаривают. Полученный продукт перекристаллизовывают в воде.

Получают 97 г N-(1-метил-2-пирролидинилметил) -2,3-диметокси-5-метилсульфамоилбенз амид-М-оксида (т.пп. 141-142 С, выход 35,5Ж).

Формула изобретения

Способ получения N-(1-метил-2-пирролидинилметил) -2,3-диметокси-5-метипсульфамоилбензамида общей формулы или его окисей, или оптических изо50 меров, отличающийся тем, что, метиловый эфир 2,3-диметокси -5-метилсульфамоилбензойной ки" слоты общей формулы сООс сан

QOHN0 $0СН

5 946401 ного растворения, а затем охлаждают а до 50 С. Добавляют 80 г левовращающего 1-метил-2-аминометилпирролидина и раствор выдерживают при 50 С до тех пор, пока. образец не будет полностью растворим в разбавленных кислотах.

Реакционную смесь разбавляют во- дой в количестве 3,5 л. Образованные кристаллы подвергают вакуумному фильтрованию, промывают водой и суr о шат при 40 С. 150 r полученного ос,нования растворяют в 500 см абсолютного спирта, а затем добавляют

155 см спиртового раствора хлорисЭ . того водорода. Раствор. нагревают, затем фильтруют после добавления растительной сажи. После охлаждения, гидрохпоридный осадок подвергают вакуумному фильтрованию, промывают абсолютным спиртом и сушат при 50 С.

Получают 141 г гидрохлорида (т.пл. 156- 158 С), который затем растворяют в 423 см воды. Полученный раствор фильтруют в присутствии растительной сажи, после чего основаwe осаждают добавлением 35 см

Э

204-.ного аммиака. Полученный осадок подвергают вакуумному Фильтрованию, промывают водой, затем сушат при 50 С.

Получают 108,5 г левовращающего

М-(1-метил-2-пирролидинилметил)-2,3-диметокси-5-метилсульфамоилбензамида (т.пл.11-112 С, выход 49,5ф, АЗ =-38 С в 54-ном диметилформа 0 И . -о мидйом растворе) .

Пример 3. Правовращающий

N- (1-метил-2-пирролидинилмет ип) -,2, 3-диметокси-5-метилсульфамоилбензамид.

170 г метилового эфира 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензойной кислоты и 850 смЭ этиленгликоля помещают в 2-литровую круглодонную колбу. Смесь нагревают до 50 С до растg$ вореиия, затем добавляют 82 г правовращающего 1-.метил-2-аминометил-пирролидина. Раствор выдерживают при

50 С до тех пор, пока образец не, о стал полностью растворимым в разбавленных кислотах.

После охлаждения реакционную смесь разбавляют с помощью 3,4 л воды и

80 см Э концентрированной хлористоводородной кислоты. Раствор Фильтруют. после добавления растительной сажи, а затем обрабатывают 70 см 203-ного аммиака. Образовавшийся после добавления 300 r карбоната калия осаОй11Сй, ! ссн - (з

PzCH © GCS

946401

Составитель И.Бочарова

Редактор Н.Егорова Техред К.Иыцьо Корректор E.Рошко

77 Тираж 5 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Вушская наб., д. 4/5

Заказ 53 филиал ППП Патент, г. Ужгород,. ул. роектная, подвергают взаимодействию с 1-метил-2-аминометилпирролидином в среде органического растворителя и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его окиси, или изомеров.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер I(° Пирсон Д. Органические синтезы. 1973, ч. 2, с. 390 °