Способ получения 5-(2-хлорбензил)-3-окси-5,6,7,7а- тетрагидро-4 @ -тиено(3,2- @ )пиридинона-2 или его солей

 

Способ получения 5-(2-хлорбензш1)-3-окси-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н- -тиено(3,2-с)пиридинона-2 формулы НО0 или его солей, отличающийс я тем, что, соединение формулы а подвергают нитрозированию нитритом натрия в ледяной уксусной кислоте в инертной атмосфере, полученное соединение формулы гидрируют в присутствии палладия на угле и хлорной кислоты в спирте, образующееся соединение формулы HON нагревают до кипения с соляной кислотой в изопропиловом спирте в инэртной атмосфере и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. 1чЭ О J bd х 4

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

4 А

as>®U n„1 2

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV ж — сн о

С2Н20

С1 С2Н20

H0N

С1 С Н20Ц

"0 х-сн, С1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3604954/23-04 (22) 15.06.83 (31) 8210926 (32) 16.06.82 (33) FR (46) 23,01.86. Бюл. ¹ 3 (71) Санофи (FR) (72) Даниель Фреель, Жан-Пьер Маффран и Эрик Валлее (РК) (53) 547.859.1 ° 07(088.8) (56) Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Синтетические методы в органической химии. N. Химия, 1982. с. 264.

Патент Франции № 2215948, кл. А oi К 27/00, 1975. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(2-ХЛОРБЕНЗИЛ)-3 — ОКСИ-5,6,7,7а-ТЕТРАГИДРО-4Н-THEH0(3 2-c)ПИРИДИНОНА-2 ИЛИ ЕГО

СОЛЕЙ. (57) Способ получения 5-(2-хлорбензил)-3-окси-5,6,7,7а — тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с)пиридинона-2 формулы или его солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, соединение формулы (51)4 С 07 D 495/04; А 61 К 31/395, 31/38 подвергают нитрозированию нитритом натрия в ледяной уксусной кислоте в инертной атмосфере, полученное соединение формулы

Но гидрируют в присутствии палладия на угле и хлорной кислоты в спирте, образующееся соединение формулы нагревают до кипения с соляной кислотой в изопропиловом спирте в ин.ртной атмосфере и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

1207

»»

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно 5 †(2-хлорбензил) †3-акси-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено(3,2-с)пиридинона-2 формулы лли его солей, которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ.

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений,. обладающих ценными фармакологически— ми свойствами.

Пример, S-(2-Хлорбенэил)-3-окси-5,6,?,7а-тетрагидро-4Н-тиена(3,2-с)пиридинон-2 (I). а) 5-(2 — Хлорбенэил)-3-оксиимина—

-4, 5,6,7-тетрагидра-3Н-тиено(3,2-с)— пиридинон-2 (Ш).

25 r (0,0068 моль) оксалата 5-(2-хлорбенэил)-5,6,?,?a-тетрагидро-4Н-тиено-(3,2-с)-пиридинона-2 (II) сус-пендируют в 125 мл ледяной уксусной кислоты в инерционной атмосфере и после охлаждения реакционной смеси 1а о

0-5 С прикапывают 5 г (0,072 моль) нитрита натрия„ растворенного в 30мл воды. Оставляют при комнатной тем ературе на 7 часов. Кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и сушат„

Продукт перекристаллизовывают иэ воды. Получают кристаллы желтого цвета, Т.пл. 220 С, выход 70%, вес. 19 r. б) 5-(2-Хлорбензил)-3-оксии яно.—

-За,4, 5, 6„7, 7а-гексагидро-ЗН-тменов (3,2-с)-пиридинон — 2 (ХТ1) .

15 г (0Ä. 0376 моль) соединения формулы (III), полученного выше,, растворяют в смеси 900 мл метанола

8 m 70%- ной хлор най Krtc a arb> . Добавляют в реакционную среду 4 г

10% — ного палладия-на-угле в виде суспензии в 100 мп зтанола. Реакционную смесь подвергают гидрированию в реакторе при обычном давлении (1 атм) и оставляют на 6 ч при ком-натной температуре. После отфильтрс-вывания катализатора выпаривают досуха реакционную среду.

Растворенный в воде остаток нейтрализуют водным насыщенным раствором бикарбаната натрия. Водную фазу г94

2 экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над безводным сульфатам натрия и выпаривают досуха.

Маслянистый остаток очищают с помощью хроматографии в колонне с двуокисью кремния (элюент: толуол-этилацетат

1:1). Полученное соединение переводят в оксалат. в) 5-(2-Хлорбензил)-3-окси-5,6,7, i a- тетрагидро — 4Н-тие но- (3, 2-с) -пиридинан-2 (1) .

10,4 г (0,0334 моль) соединения формулы (IV)„ полученного в предыдущей стадии„ растворяют.в смеси 250 мл изапропилаваго спирта и 45 мл 2 н.-.соляной кисло" û. Кипятят с обратным холодильником в атмосфере инертного газа в теченис 4 ч, выпаривают досуха и остаток обрабатывают водным насыщенным растворам бикарбаната натрия. Водную фазу экстрагируют дихларметаном-. Органическую фазу высувают над безводным сулс фатам натрия и выпаривают досуха. Полученный маслянистый остаток очищают фильтрацией через слой двуокиси кремния (злюент: толуол-=-тилацетат 1:1).

Получают основание в виде кристаллов бежевого цвета. Выход 81%, т.пл. 2 i С„ вес, 9,25 г.

Элементный анализ для геми †оксаГ лата соединения 1 1} .

С,Н CINO S, O. Н„Э A =- 341,801.

Найдено, : С 52,,85; Н 4,47; ц 4 28

Зычислено, %: С 52,86; Н 4,43;

И «,,1i

Ф.

Масса: N = 295.

40 БК (КБг} (основание) см: 1685 (С=О) „: 3400 (QH); 1650 (НОС=С) .

Я ГР H (СПС1. ) (основание) м.д.:

1, 20-3, 25 (мультиплет, 5H, SCHCH CH N)

3,.80 м,д. (инглет, 2Н, ИСН Аг);

4» 3Д.90-4,,40 (мультиплет, 2Н, NCH -тиенил ; 7,05-7,65 (мультиплет 4Н, ароматические}.

ЯМР С (CDCI.) (основание): i95,24 (С1)," 145,17 (С2}; 133 10 (СЗ)

52,14 (С4); 51,11 (С5); 33,57 (Сб);

44, 14 (С7); 58, 09 (С8), 135, 16 (С9);

1207394

134, 62 (С10); 129, 76 (С11); 128, 79 (С12); 127909 (С13); 131,22 (С14) .

Различные соли получают обь1чными способами.

Геми-оксалат: кристаллы кремового цвета с т.пл. 170 С (из смеси изопроо панола и ацетонитрила) .

Нитрат: кристаллы розового цвета с т.пл. 181 С (из смеси изопропанола и метанола).

Гндрохлорид: кристаллы бежевого цвета с т.пл. 139 С (иэ иэопропанола).

Токсикологическое исследование соединения (h на острую токсичность, хроническую токсичность, субхроническую и пролонгированную токсичность показывают его хорошую переносимость и слабую токсичность.

Фармакологическое исследование соединения (7) показывает его ингибирующую активность в отношении тромбоцитной агрегации и антитромбоцитную активность. Соединение (1) испытывается в виде геми-оксалата

Ингибирующая тромбоцитную агрегацию активность.

Эксперимент осуществляется на крысе, которая получала в течение трех дней перорально по 100 мг соединени> (1) в моменты времени 48, 24 и 2 ч. В момент 0 ч берут на анализ 4 мп крови из яремной вены анестезированного животного. Эта цлтра— тированная кровь используется для измерений агрегации. а) Измерение тромбоцитной агрегации с аденозиндифосфатом.

2 мл цитратированной крови быстро выпивают в маленький стаканчик, помещенный на магнитную мешалку и снабженный намагничиваемым стержнем.

После перемешивания в течение нескольких секунд в стаканчик вводят

0,4 мл раствора, содержащего. 0 66 мкг аденозиндифосфата (ЛДФ) на 1 мл.

После перемешивания в течение 90 с осуществляют два отбора по 0,5 мп крови: первый смешивают с 0,5 мл раствора ЭДТА-формола, второй смешивают с G 5 мл раствора одного ЭДТА.

Добавление ЭДТА-формола осуществляется с целью стабилизации крови и, следовательно, фиксации агрегации, в то время как ЭДТА, напротив, вызывает дезагрегацию> всех тромбоцитных скоплений.

После выдерживания в течение 10 мин и центрифугирования обеих смесей с медленной скоростью в течение 5 мин, чтобы отделить красные кровяные тельца (эритроциты), отбирают надосадочную плазму, обогащенную тромбоцитами PRP, разбавляют.и подсчитывают тромбоциты.

Интенсивность агрегации определяется соотношением: число тромбоцитов в ЭДТА-формоле х

10 число тромбоцитов в ЭДТА х 100 = процент неагрегированных тромбоцитов °

Испытуемьй продукт тем больше ингибирует агрегацию тромбоцитов, 15 чем ближе соотношение к 100.

Таким образом, определяют, что в партии (5 крыс), обработанной соединением (1), полученный процент составляет 44+ 13, тогда как для конт20 рольной партии (5 крыс) процент = 6+2. б) Измерение тромбоцитной агрегации с коллагеном.

К 1,5 мл цитратированной крови добавляют 0,10 мл раствора, содержа25 щего 10 мкг коллагена на 1 мп. Среду поддерживают при пер емешивании, подсчет тромбоцитов осуществляют без пер ерыва.

30 Уменьшение количества свободных тромбоцитов в зависимости от времени протекает непрерывно и позволяет изобразить кривую, наклон которой дает начальную скорость агрегации.

Для обработанной соединением (I) партии (5 крыс) начальная скорость агрегации составляет 2,33+1,18,тогда как для необработанной контрольной партии (5 крыс) она составляет

12,44+2,65.

Изучение ингибирующей активности в отношении тромбоцитной агрегацни направлено также на воздействие соединения (g) в зависимости от времени кровотечения.

Эксперимент осуществляется на крысе, которая получала за 65, 4 1

50 и 17 ч до него перорально 200 мг соединения (f) в виде суспенэии в

10 мп/кг 5Жного водного раствора гуммиарабика. После анестезии пентобарбиталом хвост крысы отрезают на 5 мм от конца. Кровь тщательно вытирают

55 все 15 с, заботясь о том, чтобы не затрагивать рану. Гемостаз достигается тогда, когда происходит прекращение кровотечения в течение одной

Саедине- > Тиклопи-! некие дин!

Показатели

Пративотромбоз— нае дей-твие, 7

à j шелковая нить б) штопор

-67

4 О7

-357.

-367.

Составитель Б. Теренин

Редактор О. Бугир Техред A,Байи»;"и

Корректор 1!. »HTàé

Заказ 8745/61 Тираж 379 Подписка.

ВНИИПИ Государстненж>га комитета СССР

Ни делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,,д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Уж> арап, у.r. ПроектHaH, 5 120/3 минуты. Время кровотечения выражают в секундах, и время выше 1200 с (20 мин) более не подсчитывают.

Таким образом определяют, чта для контрольных животных, которые

5 получают только гуммиарабик, среднее время кровотечения 390 с, тогда как для обработанных животных оно выше

1200 с.

Антитрамбоцитная активность изу-. чается согласно двум методам: а) Метод экспериментального тромбоза на шелковой нити.

У анестезированной за счет интра— перитонеальной инъекции пентобарбитала крысы обнажают левую яремную вену и правую наружную сонную артерию.

Обходный артерио-венный анастомаз образован центральным катетером и 2б двумя латеральными катетерами,, природная белая шелковая нить вводится в центральную часть, и циркуляция восстанавливается в течение 20 мин.

После прекращения циркуляции за 25 счет наложения зажима нить осторож— нс вытаскивают и немедленно взвешивают. Средний вес влажной шелковой нити определяется предвар.";тельно.

Обработка осуществляется за 48., 24 и 2 ч до начала циркуляции крови н обходном анастамозе за счет введе-ния перорально 200 мг/кг соединения (I) в виде суспензии в 10 мл/кг

57.-ного гуммиарабика, причем конт-рсль получает только 57-ный гуммиара— бик.

Таким образом определяют, что средний вес тромба в двух партиях по 10 крыс составляет 38,62+ 1,18 мг для контрольных животных и 26,00+

+6,42 для обработанных животных (-357) . б) Метод тромбоза вены с витком (со штопором) .

94 6

РазрезаннуK> мета»лическую спираль помещают в нижнюю палую вену к! ысы, которая за 48, 24 и Z ч получила перорально 200 мг/кг испытуемого соединения, суспендираваннаго в 10 мл/кг ноднага з7-наго раствора гуммиарабика.

Спустя 5 ч эту спираль вынимают с тромбом, который ана удерживает, остаро>кно сушат путем последовательных тампонираваний на фильтравальной бумаге и взвешивают. Спираль затем освобождают ат тромба, снова сушат и снова взвешивают. Таким образом получают по разнице средний вес тромба, который состанляет 3,4 +

+0,4 мг для контрольных крыс (10 крыс, которые получают только .гуммиарабик) и ?, 1+0,,3 мг для обработанных соединением (I) (-367.) крыс (l0 крыс).

Р таблице представлены сравни1 тельные,цанные антитрамбоцитнай активности и ингибирующей активности в отношении трамбацитнай агрегации соединения Я) и известнога соединения ряда тиенапиридина 5-(2-хлорбен— зил) — 4,5,6,7--.:етрагидратиена-(3„.2-с)пиридина (тиклапидина).

Спивание трам-. боцитав; а) тест с ЛДФ 44+13 41 11 б) тест с коллагенам 2, 33+1, 18 2,29+2,04