2-замещенные 3-окси-5-метил-4-тиофенуксусные кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью и способ их получения

Авторы патента:

C07D333/38 - атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/381 - содержащие пятичленные кольца

1. 2-Замещенные 3-окси-5-метил- -4-тиофенуксусные кислоты формулы Т: нооснаС он ПГ НзС соя где R - этокси-, нафтиламиноили незамещенная, или замещенная в параположении хлором,метоксиилиэтоксигруппой анилиногруппа, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью. 2. Способ получения 2-замещенньгх-3-окси-5-метил-4-тиофенуксусных кислот формулы I ноосн с он где R - этокси-, нафтиламиноили незамещенная , или замещенная в пара-, положении хлором, метоксиили этоксигруппой анилиногруппа, отличаю щ. ийся тем, что этиловый эфир 3-хлор-2-/карбэтоксиметил)кротоновой кислоты формулы Г Г СН -СООС Нб СНз-С С-СООС2Н5 SS С1 (Л подвергают взаимодействию с производным тиогликолевой кислоты формулы I 1 I HSCH 2COR где R имеет вьшеуказанные значения, в присутствии слабого основания в среде полярного растворителя при кипячении с последующим гидролизом поел лученного при этом этилового эфира 2-замещенной З-окси-5-метил-4-тиоа фенуксусной кислоты формулы ГУ ю 1с Нр,С ООСН2С ОН где R имеет вышеуказанные значения, водноспиртовым раствором щелочи при кипячении, 3. Способ по п. 2, о-тличаю щ и и с я тем, что в качестве слабого основания используют углекислый калий или триэтиламин.

СО)ОЭ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

„Я0„„1015622

АР С 07 D 333/38, А 61 К 31/38

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ j)3 .;3

К ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ ноосн,с он

I I

H3C COB

НООСН2С ОН

H3C s COB

1 н с соя где R вЂ” этокси-, нафтиламино- или незамещенная, или замешенная в параположении хлором,метокси- или этокси; группой анилиногруппа, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью. где R имеет вьппеуказанные значения, водно спиртовым раствором щелочи при кипячении.

3. Способ по п. 2, о .т л и ч авЂ” ю шийся тем, что в качестве слабого основания используют углекислый калий или триэтиламин.

2. Способ получения 2-замещенныхг

-3-окси-5-метил-4-тиофенуксусных кислот формулы I (21) 33127)б/23-04 (22) 02.07 ° 8) (46) 30.)).85. Бюл. В 44 (71) Всесоюзный ордена ТрудовогоКрасного Знамени научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (72) В.И. Шведов, И.Н. Федорова, Н.В. Савицкая, Г,Я. Шварц, P.Ä. Сюбаев и M.Ä. Машковский (53) 54?.733(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

М 753091, кл. С 07 D 333/16, 29.09.79.

К.В. Вацуро, Г.Л. Мищенко "Именные реакции в органической химии", M., изд. Химия, 1976, с. 175-176. (54) 2-ЗАМЕШЕННЫЕ 3-ОКСИ-5-МЕТИЛ-4ТИОФЕНУКСУСНЫЕ КИС))ОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ.АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ. (57) 1. 2-Замещенные 3-окси-5-метил-4-тиофенуксусные кислоты формулы I: . где R - этокси-, нафтиламино- или не" замещенная, или замещенная в пара-. положении хлором, метокси- или этоксигруппой анилиногруппа, о т л и ч а ю щ.и и с я тем, что этиловый эфир 3-хлор-2-(карбэтоксиметил)кротоновой кислоты формулы II

СН вЂ” СООС2Н5

CH,-C=C COOCgHg !

Cl подвергают взаищздействию с производным тиогликолевой кислоты форму лы I11

HSCH C0R где R имеет вышеуказанные значения, в присутствии слабого основания в среде полярного растворителя при ки- (,) пячении с последующим гидролизом полученного при этом этилового эфира

2-замещенной 3-окси-5-метил-4-тио- СЬ фенуксусной кислоты формулы IY ф

1015622

НООСН2

Н3С g COB

ROOCCHCHgCQRq

I 1

ROOCCH вЂ” С- CHO !!

R1 1с1 2

Изобретение относится к новым соединениям- 2-замещенным 3-окси-.5-метил-4-тиофенуксусным кислотам фр.улы 1 где В -этокси-, нафтиламино- или незамещенная, или замещенная в параположении хлором, метокси или этокси" группой анилиногруппа, .которые проявляют: противовоспалительную и анальгетическую активность и могут поэтому найти применение в медицине, а также к новому способу их получения., В литературе описаны ближайшие структурные аналоги новых соединений формулы 1 из класса тиофенуксусных кислот, например производные !

5-тиофенуксусной кислоты формулы Та

R1 !

ROOCCH !

Ц, CORg где R u RI -. каждый водород, метил. или этил, 8 - алкил с 1-4 атомами углерода

2, или незамещецный, или замещенный метил-, одной или двумя метоксигруппами фенил;

R5- окси-, этокси- или анилиногруппа,, которые могут .быть использованы в синтезе биологически активных веществ,.

Описан также способ получения указанных известных веществ формулы Та, заключающийся в том, что . эфир формулы Ila.

rpe R, В„и К имеют вьппеуказанные значения, подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора в присутствии диметилформамида при температуре сначала

0-25 С, а затем 50-75 C и образуюЭ 0 шееся соединение формулы IIIa й. где R, R. u R имеют, вышеуказанные значения, . обрабатывают производным .тиогликолевой кислоты формулы IYa: HSCH OOR, 5 где В5 вЂ” этокси- или анилнногруппа, в присутствии слабого основания с последующим выделением целевого продукта или, в. случае необходимости, с последующим гидролизбм спирто10 вым, раствором щелочи при кипячении.

Однако невозможно было предполо жить осуществление внутримолекулярной сложноэфирной конденсации по

Дикману в присутствии слабого ос15 нования, как это имеет место в предложенном новом способе получения новых соединений формулы Г, так как из" вестно, что конденсация по Дикману протекает только в присутствии силь20 ных оснований.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм и разработка нового способа получения новых производ25 ных тиофенуксусной кислоты формулы 1.

Поставленная цель достигается новыми соединениями формулы I, которые обладают противовоспалительной

З0 и анальгетической активностью, и новым способом нх получения, который заключается в том, что этиловый эфир 3-хлор 2-(карбэтоксиметил)кротоновой кислоты формулы 11

CH2 COQCgH

СН3 C=С- СООС2Н5 !

40 подвергают взаимодействию с производным тиогликолевой кислоты формулы lll Н$СН.СОВ, где R вЂ” имеет вышеуказанные значения, в присутствии

45 слабого основания в среде полярного растворителя при кипячении с последующим гидролизом полученного при этом этилового эфира 2-замещенной

3- окси-5-метил-4-тиофенуксусной кислоты формулы IY

Н С2ООСН С ОН! нс соя где Б вЂ” имеет вышеуказанные значения, водно-спиртовым раствором щелочи при кипячении.

015622!

О $ !1 76.!

3 1

Предпочтительно в качестве слабого основания используют углекислый калий или триэтиламин.

В .качестве полярного растворите- ля используют этиловый спирт, диме-. тилформамид или диметилсульфоксид..

Соединения формулы II u IY также являются новыми соединениями.

Пример 1. 1!олучение, 2-карбэтокси-3-окси-5-метил-4-тиофенуксусной кислоты (НОС Н ).

2 5 а) Получение исходного соединения вЂ” этилового эфира Э-хлор-2-(карб. эуоксиметил) кротоновой кислоты II. К 108 г (0,5 моль) диэтилового эфира ацетоянтарной кислоты в 74 мл сухого бензола в течение 2,5 ч добавляют порциями при перемешивании 91,3 r (0,44 моль РС1 ). Смесь выдерживают 40 мин при комнатной температуре, охлаждают в смеси льда с солью (от 0 до +5 С) и прикапывают .. постепенно 65 мл воды. Верхний слой отделяют, нижний - экстрагируют бензолом (2х150 мл). Объединенные бензольные экстракты промывают 4Х-ным . раствором Na0H и водой, затем упаривают бензол и остаток перегоняют.

Получают 48,18 г (41,2Х) соединения ll.в виде бесцветной подвижной

:маслянистой жидкости .с ароматным запахом смешивающейся .с органическими. растворителями, устойчивой при хранении. T.кип. 135-141 С / 22 мм рт.ст,, и. = 1,4565 ..

Найдено,, Х: С 50,75; Н 6,20;

С1. 15 20.

С10FI1 f0 ÔÑ1.

Вйчйслено, Х: С 51,16; Н 6,45;

С! 15,11.

-t

ИК-спектр, см: со .= 1740э с = вЂ” 1630.

УФспектр (спирт) З,н „ (18E}, нм:

225 (3,87). б} Получение этилового эфира 2

2-карбэтокси-З-окси-5-метил.- 4-тиофенуксусной кислоты (IV, В=ОСИН ). !

Смесь 9,36 {0,04 моль)этилового эфира 3-хлор- .2-(карбэтокснметил) кротоновой кислоты, 5,8 г (0,04 моль) этилового эфира тиогликолевЬй кислоты и 8,25 г (0,06 моль) прокаленного углекислого калия в 60 мл абсолютного этилового. спирта кипятят

3 ч, осадок отфильтровывают, спирт . упаривают.

Получают 9;15 г .(84Х) этилового эфира 2-карбэтокси-3-окси-5-метил-4-тиофенуксусной кислоты, т.пл. 85"

86 С (петролейный эфир,40-70 С).

При использовании в качестве конденсирующего агента триэтиламина продукт получают с выходом 50Х °

Найдено, Х: С 52 ° 90; Н 6,00;

$ 11,58.

С,Н,О $.

Вычислено, Х: С 52,92.; Н 5,92;

ИК-спектр (вазелиновое масло), см : он 3240,,1соос н

УФ=спектр {спирт, 9 д,„„ь (1дЕ), нм: 272 (4,22).

ЯИР-спектр С (СРС1з), 9, м.д.:

166,0 (С-4), 143,2 (С-2}, 121,4 (С 4), 97,6 (С-5). в) Получение 2-карбэтоксй-3-окси-.

-5-метил-4-тиофенуксусной кислоты .

9,15 r (0,0336 моль) этилового эфира 2-карбэтокси-3-окси-5-метил-4-тиофенуксусной кислоты и 2,69 г (0,067 моль) NaOH в 65 мл 50Х-ного метилового спирта кипятят 50 мин.

Смесь охлаждают, выпивают в воду и подкисляют концентрированной соляной кислотой (рН = 1-2). Осадок отфильтровывают, промывают водой.

Получают 5,25 г (65X) целевого продукта в виде. кристаллического вещества белого цвета с .розовым оттенком, растворимого в спирте, хлоро" форме, ацетоне, диметилформамиде.

T.ïë. 156-158 С (вода), М 244.

В условиях, аналогичных примеру 1 !стадии (б) и(в)) получают соединения Ф 2-6 общей формулы 1.

Пример 2. б) Получение эти-лового эфира 2-(4-этоксифенил) -кар-бамоил-З-окси-5-метил-4-,тиофенуксусной кислоты (-IУ, и-этоксианилино-группа)..

Смесь 2,34 г (0,01 моль) этило" вого эфира 3-хлор-2-(карбэтоксиметил) кротоновой кислоты, 2,1. г

45 (0,01 моль) И-(4«этоксифенил)-2-меркаптоацетамида и 2,07 г (0,015 моль) прокаленного углекислого калия в

15 мл диметилсупьфоксида кипятят

1,5 ч.Охлаждают, выливают в воду и подкисляют конЦентрированной соляной кислотой. Экстрагируют бензолом, бензел упаривают.

Получают 2,13 г (58,5X) этилового эфира 2-(4-этоксифенил)-карбамоил-З-окси-.5-.-метил-.4-тиофенуксусной кислоты в виде кристаллического: вещества белого цвета с розовым оттенком. Т.пл.. 163-165 С (этанол).

1015622

Найдено, Х: С 59,46; Н 6,02;

Б 8,83, С H„NÎ,S.

Вйчислено, Х: С 59,48; Н 5,83;

S 8, 82.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см: оН.= 3340Рсо11н = 1700 °

УФ-спектР (спирт), % а„ (1д8), нм: 205 (4,28}, 285 (4,26) .

Физико-химические константы пред:лагаемых соединений представлены в табл. 1.

Соединения формулы I представляют собой кристаллические вещества белого цвета со слегка кремовым оттенком, 15 растворимые в органических растворителях (спирт, ацетон, диметилформамид, хлоруглеводороды), устойчивые при хранении.

Исследование противовоспалитель- 20 ной активности соединений формулы 1 проводят на моделях острого экссудативного воспаления, в опытах на крысах-самцах (8-10 животных в группе) массой 100-120 r по влиянию на отек лапы, вызванный каррагенином.

Онкометрическое измерение объема стопы проводили через 1, 2 и 3 ч после введения каррагенина.

Анальгетическое действие новых со- 30 единений изучали на мьппах самцах (8-10 животных в группе) массой 1820 г по влиянию на болевой эффект, вызванный внутрибрюшинным введением уксусной кислоты и порог болевой чувствительности при тепловом ра.- " дражении (метод горячей пластинки)..

Во всех опытах новые соединения вводят внутрь за 1 ч до индукции 40 воспаления .при нанесении болевого раздражения в дозах, составляющих

0,1 ЛД (дозы, вызывающей гибель 507 животных), определяемой при том же способе введения на мышах-самцах мас- 45 сой 16-18 г. Расчет.Щщ проводят по известному методу.

В табл. 2, приведенной ниже, представлены данные о противовоспалитель" ной и анальгетической активности за- . являемых соединений и токсичности (ЛД®о) при введении внутрь в сравненйи с известным противовоспалительным препаратом аспирином;

Экспериментальные данные показывают, что все новые соединения уменьшают выраженность каррагенинового оте" ка, что свидетельствует о наличии у них противовоспалительной активности, которая наиболее выражена у:соединений 1, 2, 5..

Новые соединения наряду с противовоспалительным (антиэкссудативным) действием обладают и анальгетической активностью. Это свойство подтверждается тем, что соедийения 1 уменьшают выраженность корчей, вызванных уксусной кислотой и увеличивают порог болевой чувствительности при термическом раздражении. На модели корчей все новые соединения проявляют выраженное Жальгетическое действие, Наиболее выражена эта способность у соединения 3, уменьшающего число корчей на 43 .

При термическом раздражении новые соединения 1, 2,5, в 1,5-2 раза более активны, чем АСК, из них наиболее активным является соединение 2. Новые соединения относятся к числу малотоксичных веществ и по токсичности сопоставимы с аспирином.

Из представленных результатов видно, что как по противовоспалительной, так и по анальгетической активности новые соединения приближаются к действию лекарственного препарата, что является положительным эффектом для новых соединений, так как впервые в ряду окситиофенуксусных кислот найдены соединения, обладающие биологической активностью, а именно про-, тивовоспалительной и анальгетической.!

О!5622 л

Е«

1С .

Э E

И О, 1»

° «

bD л о

СЧ л О

СЧ С»Ъ л л о

С Ъ л б ь О л

СЧ л

С4 л