Способ получения метиловых эфиров /2-алкил(аралкил)тио-1,6- дигидро-4-метил-6-оксо-1-пиримидинил/уксусных кислот

Авторы патента:

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ L 2-АЛКИЛ(АРАЛКИЛ)ТИО-1,6-ДИ- . ГИДРО-4-МБТИЛ-6-ОКСО-1-ПИРИМВДИНИЛ УКСУСНЫХ кислот общей формулы Нз R I .

СОЮЗ GOBETCHHX

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) (51) 4 С 07 П 239/38

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ 2 о зв, I

СН2СООСНЗ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3735550/23-04 (22) 29.04.84 (46) 15.12.85. Бюл. Ф 46 (71) Вильнюсский ордена Трудового

Красного Знамени и ордена Дружбы народов государственный университет им. В.Капсукаса (72) П.Й.,Вайнилавичюс, В.Н).Сядярявичюте и В.С.Лаучис (53) 547.854.28.07(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

Р 3718387/23-04, кл. С 07 D 239/38, 1984. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВЫХ

ЭФИРОВ 2-АЛКИЛ(АРАЛКИЛ) ТИО-1 6-ДИГИДРО-4-МЕТИЛ-6-ОКСО-1-ПИРИМИДИНИЛ)УКСУСНЫХ КИСЛОТ общей формулы

СН3

1198069 2

10 !

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидина, которые могут найти применение в синтезе биологически активных ве:ществ., Цель изобретения вЂ” селективный способ получения метиловых эфиров 2-алкил(аралкил)тио-1,6-дигидро-4= метил-6-оксо-1-пиримидинил)уксусных кислот, Пример 1. Получение метиловых эфиров (2-алкилтио-1,6-дигидро4-метил-6-оксо-1-пиримидинил)уксусных кислот (1) и метиловых эфиров (4-пиримидинилокси)уксусных кислот (П).

Перемешивают при кипячении

0,1 моль соответствующего 4-гидроксипиримидина и эквимолярйое количество метилата натрия в метаноле. Затем по каплям прибавляют 18,4 r (О, 12 моль) метилов ого эфира бромуксусной кислоты. Смесь кипятят до нейтральной реакции 3-4 ч. Растворитель удаляют в вакууме. После охлаждения остаток обрабатывают водой для удаления бром..:да чатрия и сушат. Продукт разделяют пг помощи, хроматографии на колонке,,пользуя в качестве адсорбента силикагель, а в качестве элюента вЂ” смесь хлороформ:этилацетат (5: 1) .

Данные синтезов приведены в табл. 1.

Пример 2. Получение метиловых. эфиров (2-алкилтио-1,6-дигидро-4-метил-6-оксо-1-пиримидинил)уксусных кислот (1) .

В круглодонную колбу с обратным холодильником и механической мешалкой помещают О, 1 моль натриевой соли соответствующего 4-гидроксипиримидина, 18,4 r (О, 12 моль) метилово. го эфира бромуксусной кислоты и 50 мл четыреххлористого углерода. Смесь кипятят при перемешивании 1 ч. Нерастворимый осадок отфильтровывают.

После отгонки растворителя в вакууме получают кристаллический остаток, который перекристаллизовывают из гексана..

Данные синтезов приведены в табл. 1.

Пример 3. Получение метилового эфира (1,6-дигидро-4-метил-2-метилтио-6-оксо-1-пиримидинил)уксусной кислоты (Ia).

В условиях, аналогичных примеру 2, из 17,8 r (О, 1 моль) натриевой соли

ЭО

4-гидрокси-6-метил-2-метилтиопиримидина н 18,4 г (О, 12 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты в 50 мл диоксан -1,4 получают метиловый эфир (1,6-дигидро-4-метил-2-метилтио-6оксо-1-пиримидинил)уксусной кислоты.

Выход 16,6 г (75X).

Пример 4. Получение метилового эфира (1,6-дигидро-4-метил=2-метилтио-6-оксо-1-пиримидинил)уксусной кислоты (1а).

В условиях, аналогичных примеру 2, из 17,8 r (О, I моль) натриевой соли

4-гидрокси-6-метил-2-метилтиопиримидина и 15,3 г (0,1 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты в 50 мл четыреххлористого углерода получают метиловый эфир (1,6-дигидро-4-метил2-метилтио-6-оксо-1-пиримидинил)уксусной кислоты. Выход 16 r (72X).

Пример 5. Получение метилового эфира (1,6-дигидро-4-метил-2метилтио-6-оксо-1-пиримидинил)уксусной кислоты (1а).

В условиях, аналогичных примеру 2, из 17,8 r (0,1 моль) натриевой соли

4-гидрокси-6-метил-2-метилтиопиримидина и 12,2 г (0,08 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты в 50 мл четыреххлористого углерода получают метиловый эфир (1,6-дигидро-4-метил2-метилтио-6-оксо-1-пиримидинил)уксусной кислоты. Выход l3,3 г (60X).

Пример 6. Метиловый эфир (1,6-дигидро-4-метил-2-метилтио-6оксо-1-пиримидинил)уксусной кисло! ты (1а) получают аналогично примеру 2 из 17,8 г (0,1 моль) натриевой соли 4-гидрокси-6-метил-2-метилтиопиримидина и 21,4 г (0„14 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты в 50 мл четыреххлористого углерода, Выход 16,7 r (75X).

Hp и м е р 7. Получение метилового эфира (1,6-дигидро-4-метил-2метилтио-6-оксо-1-пиримидинил)уксусной кислоты (Ja) и метилового эфира (6-метил-2-метилтио-4-пиримидинилокси)уксусной кислоты (11а).

В условиях, аналогичных примеру 2, из 17,8 r (О, 1 моль) натриевой соли 4-гидрокси-6-метил-2-метилтиопиримндина и 23 г (О, 15 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты в 50 мл четыреххлористого углерода получают метиловый эфир (1,6-дигидро-4-метил-2-метилтио-6-оксо-1-пиримидинил)уксусной кислоты и метиловый эфир (6-метил-2-метилтио-4-пири1 мидинилокси)уксусной кислоты (выделя ют по примеру 1). Выходы 16 r (72 ) и 0,4 r (2X) соответственно.

П р н м е р 8. Метиловый эфир (1,б-дигидро-4-метил-2-метилтио-боксо-1-пиримидиннл)уксусной кислоты (la) получают аналогично примеру 2 из 17,8 г (О, 1 моль) натриевой соли 4-гидрокси-6-метил-2-метилтиопиримидина и 13 г (О, 12 моль) метилового эфира хлоруксусной кислоты в 50 мл четыреххлористого углерода.

Выход 4 г (18X).

Пример 9. Получение метилового эфира (1,6-дигидро-4-метил-2-метилтио-6-оксо-1-пиримидинил)уксусной кислоты (Ia).

Перемешивают 3 ч при 50 С 17,8 г (О, 1 моль) йатриевой соли 4-гидрокси6-метил-2-метилтиопиримидина и 18,4 г (0,12 моль) метилового эфира оромуксусной кислоты в 50 мл четыреххлорис.того углерода. Аналогично примеру 2 выделяют метиловый эфир (1,6-дигидро198069 4

4-метил-2-метилтио-б-оксо-1-пиримидинил)уксусной кислоты. Выход 12 r (557).

Пример 10. Получение метилового эфира (1,6-дигидро-4-метил-2метилтио-6-оксо-1-пиримидинил)уксусной кислоты (1а) и метилового эфира (6-метил-2-метилтио-4-пиримидинилокси)уксусной кислоты (Па).

1ð Данные УФ- и Н-ЯМР-спектров

I приведены в табл. 2.

В условиях, аналогичных примеру 2, из 17,8 (О, 1 моль) натриевой соли

-4-гидрокси-6-метил-2-метилтиопиримидина и 18,4 r (О, 12 моль) метнлового эфира бромуксусной кислоты в 50 мл ацетона получают метиловый эфир (t,6-дигидро-4-метил-2-метилтио-6оксо-1-пиримидинил)уксусной кислоты и метиловый эфир (б-метил-2- метилтио4-пиримидинилокси)уксусной кислоты (выделяют по примеру 1). Выходы

11,4 r (50X) и 3,6 r (16X) соответственно.

1198069 о о с1 сч а л л A

СП О л сч л сч сЧ I О О. сч л сч л л л сЧ - О с ъ сч I

Ch 1 л ле 1

О О л

О сЧ О О О . «Ч О О 1 сч ф с р сч iО сч o0 w сч % I л л л л л л л A л A сс л р .о с л ю л ср с ) р/1 с"1 л л

Ц л A

Ch «h

Ch о л л л ссъ с«) а л е ср р л л л л сл сл

Ф. 1

Ch р,с л л а а с1

I о е х и и с0

ы с) «0

0»

Х и

° а И е Х Х

Х AI O

o u o

Х"

° л . O рл х

Ц O

o o

° л ° л

Х Х

yfj м)

o u х х

o u о

AI к

Ф х р °

1 о

1 Г»

I !"

I а о

I х 8

I !

I о0 О сЧ л л О О О с сч в . с а ф ф о сч О сч л л л л ° л л A сЧ В Î Oo - Cn а

1 л л I ср) . О 1 л л О,(1 ф О1

Ch сЧ О1

A A а а ю

I . 1

t ср 0 ф и сп л л л с о е о сч

CV л л

«О1 л О б ч0 с1 iО оО л л A л сс л О1 О\ ср р .р с

«0 Ф О л л л

01 00 л а ср1 сч

О I л л 1 т» асср

lh ср) v

0 р ж л ср! / л сО сРр О о0 л л и в

1 I 1 I сО сГ) с«) О л а съ оо ь ф рl

О1

1 о сп О и

Ф !

» т сЛ

1 I

О О л сг л

М сч

И о е о л л ф о Л Л О

О О О О О л л

1 4 Х

I р \

l I I ! Ж . I

1 Р I

I L I

1 О 1 о э

4 Е л у

I и ь 1

cV с« 1

I ! .

1 ю сч

О0 «СС С«) с«3 ("1 Р1

I c6 Ю

° -» ь-»

IXI !» Сс Ф IO Ф !»

H н н н » н ь-а M

Ь И IЕ I о о

1 !

l !

1 Х

«Q о и к

Х о сл са м

Ю Ю

° ср х х

o v са сО лр M о

»рр ы

Ва

u o а я

Г Р0"

f. и х

v «Г

M Щ рл «g о о

ы ф II» т х

Юс

v v

1198069

Таблица2

УФ-спектр. в этаноле E макс макс нм

226

3,71

241 (плечо) 290

3,88

4,72 вЂ” (NCH, 2Н, с), 6,15 вЂ” (5-Н, 1Н, с).

Хб

226

3,74

3,95

3,47 - (ОСЕ, ÇH, с), 4,69 вЂ” (ИСН, 2Н, с), 6,09 вЂ” (5-Н, iH .с).

1,96 вЂ” (СНЗ, ЗН, с), 3,44 вЂ” (ОСН, ЗН, с), 4,38 вЂ” (SCH, 2Н, с), 3,94

292

7,00 - (С,Н, 5Н, с).

226

3,74

241

3,78 (СН, 2Н, к-j=7 Гц), 2,12

4,02

293

4,72вЂ”

2,21

246

3,71 (SCH 3H, . с), 2,57

304

3,97

3,46

4,71

Соединение Н-ЯИР-спектр* относительно гексаметилдисилоксана, 8, м.д.

2, 12-(СН, ЗН, с), 2,63 вЂ” (SCH, ÇH, с), 3 51 (ОСН, ÇH, с), 1,07 вЂ” (2-СН, ЗН,, т-j=8 Гц), 2,06 вЂ” (6-CH ÇH, с), 3,31 вЂ” (ЯСН, 2Н, к-j=8 Гц), 4,66 вЂ” (ИСН, 2Н, с), 6,06 вЂ” (5-Н, 1Н, с), 0,72 вЂ” (5-СН, ЗН, т-j=7 Гц), 2,12 - (6-СЕ!, ÇH, с), 2,60 -(SCH,ЗН, с), 3,51 -- (ОСЫ, ЗН, с), (НСН,2Н, с) . (СН„ ЗН, с), (ОСН,,ЗН, с), (NCHt » 2НФ с) 240 (плечо)

292

222 (плечо)

242 (плечо) 1198069

Продолжение табл. 2

Н-ЯМР-спектр* относительно гексаметилдисилоксана, 8, м.д.

УФ-спектр в этайоле

Соединение пояс > нм 1g 8 д

4,02

2, 14 вЂ” (CH>, ЗН, с), 2, 21 вЂ” (SCHз ÇH, с), 204

253

3,41 вЂ” (ОСН, Зн, с), 4,79 вЂ” (ОСН, 2Н, с).

6,,38 - (5-Н, 1Н, с).

0,98 вЂ” (2-СН, ЗН, т-j=7 Гц), 204

4,12 (6-СН,ЗН, с), 2, 13

256

4,17

2,85 вЂ” (SCH, 2Н, ж-1=7 Гц), 3,45вЂ”

4,78 (5-Н, 1Н, с). (CH> ЗН, с), 6,34

2,18

204

4,39 (ОСНЗ э ЗН» с) 9

3,43

254

4,16 (SCH 2Н, с), 4,10

4,73 (ОСН„гН, с), (5-Н, 1Н, с), 6,38

6,88

0,78

203

3,95

253

2,18 (СН, 2Н, к-j=7 Гц), 2,20

2,21 вЂ” ($СН, ЗН, с), (ОСН, ЗН, с), 3,46 (ОСН», 2Н, с). (СН„ЗН, с), 207

3,74

Т1д

258

4,26

3,45

4,85

* Все Н-ЯМР-спектры сняты в CF>C00H.

ВНИКЧИ Заказ 7686/26 Тираж 383 Подписное

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул. Проектная, 4

4,85

2,23

2,28 (0CH» ЗН, с), (ОСН, 2Н, с), (С Н, 5Í, с) . (5-СНЭ, ЗН, т-j--7 Гц), 1 (6-СН3, ÇH, с), (ЯСН,, ЗН, с), (ОСН,, ЗН, с), (ОСН„ гН, с).

Способ получения метиловых эфиров /2-алкил(аралкил)тио-1,6- дигидро-4-метил-6-оксо-1-пиримидинил/уксусных кислот

Производные пиримидина, обладающие свойствами ускорителей вулканизации каучука // 799330

Производные пиримидина, обладающие свойствами ускорителей вулканизации каучука // 784242

Алкилпиримидинил-2-тетрасульфиды в качестве вулканизующих агентов каучука // 665725

Способ получения 2-метил(бензил-) меркапто-4,6- диарилпиримидинов // 596580

Способ получения 2-ацилвинилтиопиримидинов // 362015

Способ получения производпых n- // 245108

2,6-дизамещенные пиридины или 2,4-дизамещенные пиримидины, способы их получения, гербицидная композиция на их основе и способ борьбы с нежелательной растительностью // 2134261

Изобретение относится к некоторым 2,6-дизамещенным пиридинам и 2,4-дизамещенным пиримидинам, способу их получения, к гербицидной композиции на их основе и к способу борьбы с ростом нежелательной растительности

Соединение пиримидина(варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин d3-рецепторам // 2172736

Изобретение относится к новым соединениям пиримидина или их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами и фармацевтической композиции на их основе

Производные пиримидинилоксиалканамидов и фунгициды для сельского хозяйства или садоводства // 2194040

Изобретение относится к новым производным пиримидинилоксиалканамидов общей формулы I и фунгицидам для сельского хозяйства или садоводства на их основе

Бензолсульфоновые производные и лекарственное средство // 2201922

Изобретение относится к бензолсульфоновым производным формулы I, где R1 обозначает водород, R2 обозначает водород, трифторметил или (низш.)алкил, R3 обозначает водород или аминогруппу или же R1 и R2 или R3 и R2 вместе обозначают группу -СН= СН-СН= СН-, Z обозначает пиримидин-4-ил, пиридин-4-ил, пиридин-2-ил или фенил, R4, R5 каждый независимо друг от друга обозначает водород, (низш.)алкил, трифторметил, галоген, (низш.)алкоксил, нитрил, амино-, (низш.)алкиламино-, ди(низш.)алкиламиногруппу, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, винил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкенил, трет-бутилэтинил, гидроксиалкилэтинил, фенилэтинил, нафтил, тиофенил или фенил, который может быть замещен галогеном, (низш.)алкоксилом, (низш.)алкилом, трифторметилом или нитрогруппой, или группу -NH(CH2)nNR6R7, -N(CH3)(CH2)nNR6R7, -NH(CH2)n-морфолин-4-ил или -NH(CH2)nOH, n обозначает число 2-4, R6 и R7 каждый независимо друг от друга обозначает водород или (низш.)алкил, и их фармацевтически приемлемым солям

Производные 4-фенилпиримидина и фармацевтическая композиция // 2243221

Изобретение относится к новым производным 4-фенилпиримидина и их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, которые обладают свойствами антагонистов рецептора нейрокинина(NK-1), и могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредствованных NK-1 рецептором, например, головная боль, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, сердечно-сосудистых изменений, отека, хронических воспалительных заболеваний и т.д

Новые производные аминодикарбоновых кислот, обладающие фармацевтическими свойствами // 2280025

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается производных аминодикарбоновых кислот общей формулы (I) и лекарственого средства, способного к стимуляции растворимой гуанилатциклазы независимо от содержащейся в ней гем-группы и способного вызывать релаксацию сосудов, содержащего, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I)

Новые ретиноиды для лечения эмфиземы // 2282616

Изобретение относится к новым ретиноидным соединениям структурной формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, и к фармацевтическим композициям, обладающим агонистической активностью в отношении ретиноидных рецепторов и включающим указанные соединения где n обозначает 1; d обозначает 0 или 1; В обозначает -CR7 =CR8-, -CH2O-; R7 и R8 каждый независимо обозначает водородный атом; Х обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, или 5-ти членный гетероарил, содержащий S в качестве гетероатома; R 1 обозначает -C(=O)-R9; R9 обозначает алкил, гидроксил, амино-, гетероалкилоксигруппу, содержащую О, или 6-ти членный гетероциклил, содержащий N в качестве гетероатома; а R2 обозначает: (a) -(CR10R11 )m-Yp-R12; m обозначает целое число от 1 до 10; р обозначает 0 или 1; R10 и R 11 обозначают водородный атом; Y обозначает -О-, -S- или -NR13-; и R13 обозначает водородный атом; R12 обозначает водородный атом, алкил, циклоалкил, фенил, 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, 5-ти или 6-ти членный гетероарилалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, гетероалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, 5-ти или 6-ти членный гетероциклил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, или 5-ти или 6-ти членный гетероциклилалкил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома; при условии, что когда р обозначает 0, тогда R12 не обозначает водородный атом или алкил; (б) 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома; (в) -Z-L; Z обозначает -CR14=CR15-, -С=С-, -С(=O) или -S-; R14, R15 обозначают водородный атом; а L обозначает 5-ти или 6-ти членный гетероарил, содержащий N, S, О в качестве гетероатома, (г) -CR14=CR15 -L1, где L1 обозначает S(O)2 R17 или SO2NR18R19 , где R17 обозначает алкил, а R18 и R 19 обозначают водородный атом; каждый R3 независимо обозначает водородный атом, гидроксил или оксогруппу; a t обозначает 1 или 2

Производные 1,2-диаминопентана как антагонисты рецептора ccr-3 и фармацевтическая композиция на их основе // 2286339

Ингибиторы продуцирования / секреции -амилоидного белка // 2304140

Производные 4-(сульфанилпиримидин-4-илметил)морфолина в качестве лигандов gaba-рецептора для лечения тревожности, депрессии и эпилепсии // 2382033