N-ацильные производные трео-dl-фенилсерина, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа а2

 

N-Адильные производные трео-DLфенилсерина общей формулы ОН Н II CfiHs-C-C-COOH I I Н 1ШСО(СН2)пСНз где , обладающие противовирусной,активностью в отношении вируса гриппа А2. сл с: Однако эти препараты задерживают репродукцию вируса гриппа А2 в больших дозахо Целью изобретения является выявление новых производных в ряду фенил4 серина, проявляющих противовирусную активность в отношении вируса гриппа А2 в небольших дозах. :. Цель достигается N-ацильными производными Tpeo-DL-фенилсерина общей формулы, ОН Н I ( ;CfiHs-C-C-COOH If Н НКСО{СНг)пСНз ;где 1, пв6, II, , 11Ij . Указанные соединения получают кон: денсацией хлорангидридов капрнловой.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (!% О1) .

А1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А ВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 (21) 3593006/23-04 (22) 20.05.83 (46) 07.12.90. Бюл. Р 45

Он Н

С Н С С СО0Н

1 l .Н HNCO(CH )„CHg

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (71) Институт биохимии .АН ЛитССР, Новосибирский государственный медицинский институт и Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений (72) Н.В. Дирвянските, 10.Ю. Страукас, В.Е. Яворовская, А.Н. Евстропов, В.Н. Киселева и Т,П. Дыдычкина (53) 547.466(088.8) 1

Изобретение относится к новым хими-: ческим соединениям, а именно к производным фенилсерина, конкретно к Н-октаноил-трео-DL-фенилсерину, N-дека-. ноил-трео-DL-фенилсерину и N-пальмитоил-трео-DL-фенилсерину.

Известен этиловый эфир N,О-дифенилацетил-трео-DL-фенилсерина, который является структурным аналогом описываемых соединений и обладает противовоспалительным действием. Однако они не обладают противовирусной активностью.

Структурные аналоги N-ацильных производных трео-DL-фенилсерина, обладаю-: щие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А2 на кури- ных эмбрионах не обнаружены.

Известны противовирусные средства как амантадин, ремантадин и другие. (51)5 С 07 С 237/20 А 61 К 31 165

2 (54} Н-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТРЕО-ШФЕНИЛСЕРИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТЯ3НОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА

ГРИППА А2 (57) N-Ацильные производные трео-Е6фенилсерина общей формулы

ОН Н !

C6H5 — С- С-СООН

l н ннсс(сн,)„сн, где п=б; n=8- n=14, обладающие противовирусной.активностью в отношении вируса гриппа А2.

Однако эти препараты задерживают репродукцию вируса гриппа А2 в больших дозах.

Целью изобретения является выявление новых производных в ряду фенилсерина, проявляющих противовирусную активность в отношении вируса гриппа

А2 в небольших дозах.

Цель достигается N-ацильными производными трео-DL-фенилсерина общей формулы

;,где Х, и б, II, n8, EII, n 44.

Укаэанные соединения получают кон" денсацией хлорангидридов каприловой, 1140423

Таблица l

Соединение j P — Сц j OC-СН СБеСО (СНе) е 5 СБ е

II

III

5,26

5,26

5,26

4,70

4,68

4,70

2,07

2,07

2,03

1,13

l 20

l,23

0,83

0,84

0,83

Т а б л и ц а 2

Вычислено, % (и

Найдено,%

Бруттоформула

111-3 С 1 Н ИО,р

114-6 С1,н ИО

66,39

66,21

67,95

68,03

71,40

71,56

8,04

8,17

8,70

8,71

9,69

9,84

4,76

4,54

4,08

4,18

3,23

3,33

98-100 СЯФН4,ИОФ52 каприновой и пальмитиновой кислот соответственно, с трео-DL-фенилсерином в водно-щелочной среде.

Пример. К раствору 1 81 r (10 ммоль) трео-DL-фенилсерина в

20 мл (1О ммоль) 0,5 н. едкого натра о в воде при охлаждении до 0 С и интен". сивном перемешивании одновременно прибавляют по каплям в течение

15 мин раствор 13 ммоль хлорангидрида алканкарбоновой кислоты (соответственно каждому производному I,ХХ, III) в 5 мл .эфира и 26 мл (13 ммоль)

0 5 н.: едкого натра в воде, следя за.тем, чтобы реакционная смесь в течение всего времени оставалась слабо щелочной. Реакционную смесь продолжают перемешивать 3 ч. Эфир упаривают в вакууме, затем раствор при охлажде- 20 нии ледяной водой подкисляют 1 й. соляной кислотой до рН 3-4. Выделившийся продукт последовательно перекристаллизовывают из смесей спирта-гексана и эфира-петролейного эфира. . 25

Полученные И-октаноил-трео-DL-фенилсерин (I) N-деканоил-трео-DL-фенилсерин (II) и N-пальмитоил-трео-DLфенилсерин (III) представляет собой белые кристаллы, нерастворимые в гек- 30 сане, воде, растворимые в спирте, хлороформе, диметилформамиде.

ИК-спектр (в таблетках с КВт на приборе Specord 71 ЕВ.) для соединений (I II III): колебания CO (в амиде) при 1650 см . CO (в СООН ) при 1710 и 1735 см . !

Соединение Выход, Т.пл., % С

Спектры IIMP (в CD OD на приборе

Hitachi Pi-22 с рабочей частотой 90 мГц внутренний стандарт — ГМРС, о шкала, м.д.) приведены в табл.l °

Выходы, температуры плавления, брутто"формула и данные микроанализа синтезированных соединений приведены в табл,2.

Активность соединений (I II ° III) определяют в.отношении вирусов РНК-содержащих (везекулярного стоматита группа А2 коксаки А13 и A21) и ДНК"содержащего аденовируса 23 типа. Соединения (I ÕÅ,ÕÕÕ) обладают противовирусной активностью только в отношении вируса гриппа А2.

Результаты испытаний соединений на противовирусную активность по сравнению с эталоном-ремантадином приведены в табл,З.

В результате биологических испыта-, ний установлено, что N-октаноил-треоDL-фенилсерин (Е) и N-пальмитоил-трео,DL-Ьенилсерин (III) задерживают репро дукцию 100 ЭИД вируса гриппа А2 при заражении куриных.-. эмбрионов в той же степени, что и ремантадин, принятый эа эталон. N-Деканоил-трео-DL-фенилсерин (ЕЕ) задерживает репродукцию ,10 ЭИД вируса гриппа А2 при зараже.нии куриных эмбрионов, Описываемые соединения (Х,II,ЕХЕ) полностью задерживают репродукцию вируса гриппа А2 в пятикратно меньшей дозе, чем реман,т,адин.

1140423

Т а б л и ц а 3

Соединение

500

2500

100

Редактор О. Юркова 7ехред, м.яоргентал Корректор Т. Палий

Заказ 4337 Тирарк 344 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.уагород, ул. Гагарина, 101

II

III

Ремантадин (Эталон) Доза пре парата, мкг/эм- . брион

Процент лодавления репродукции-вируса гриппа А2, %