N-ацильные производные трео-dl-фенилсерина, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа а2
N-Адильные производные трео-DLфенилсерина общей формулы ОН Н II CfiHs-C-C-COOH I I Н 1ШСО(СН2)пСНз где , обладающие противовирусной,активностью в отношении вируса гриппа А2. сл с: Однако эти препараты задерживают репродукцию вируса гриппа А2 в больших дозахо Целью изобретения является выявление новых производных в ряду фенил4 серина, проявляющих противовирусную активность в отношении вируса гриппа А2 в небольших дозах. :. Цель достигается N-ацильными производными Tpeo-DL-фенилсерина общей формулы, ОН Н I ( ;CfiHs-C-C-COOH If Н НКСО{СНг)пСНз ;где 1, пв6, II, , 11Ij . Указанные соединения получают кон: денсацией хлорангидридов капрнловой.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (!% О1) .
А1
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н А ВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
1 (21) 3593006/23-04 (22) 20.05.83 (46) 07.12.90. Бюл. Р 45
Он Н
С Н С С СО0Н
1 l .Н HNCO(CH )„CHg
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (71) Институт биохимии .АН ЛитССР, Новосибирский государственный медицинский институт и Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений (72) Н.В. Дирвянските, 10.Ю. Страукас, В.Е. Яворовская, А.Н. Евстропов, В.Н. Киселева и Т,П. Дыдычкина (53) 547.466(088.8) 1
Изобретение относится к новым хими-: ческим соединениям, а именно к производным фенилсерина, конкретно к Н-октаноил-трео-DL-фенилсерину, N-дека-. ноил-трео-DL-фенилсерину и N-пальмитоил-трео-DL-фенилсерину.
Известен этиловый эфир N,О-дифенилацетил-трео-DL-фенилсерина, который является структурным аналогом описываемых соединений и обладает противовоспалительным действием. Однако они не обладают противовирусной активностью.
Структурные аналоги N-ацильных производных трео-DL-фенилсерина, обладаю-: щие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А2 на кури- ных эмбрионах не обнаружены.
Известны противовирусные средства как амантадин, ремантадин и другие. (51)5 С 07 С 237/20 А 61 К 31 165
2 (54} Н-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТРЕО-ШФЕНИЛСЕРИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ АКТЯ3НОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА
ГРИППА А2 (57) N-Ацильные производные трео-Е6фенилсерина общей формулы
ОН Н !
C6H5 — С- С-СООН
l н ннсс(сн,)„сн, где п=б; n=8- n=14, обладающие противовирусной.активностью в отношении вируса гриппа А2.
Однако эти препараты задерживают репродукцию вируса гриппа А2 в больших дозах.
Целью изобретения является выявление новых производных в ряду фенилсерина, проявляющих противовирусную активность в отношении вируса гриппа
А2 в небольших дозах.
Цель достигается N-ацильными производными трео-DL-фенилсерина общей формулы
;,где Х, и б, II, n8, EII, n 44.
Укаэанные соединения получают кон" денсацией хлорангидридов каприловой, 1140423
Таблица l
Соединение j P — Сц j OC-СН СБеСО (СНе) е 5 СБ е
II
III
5,26
5,26
5,26
4,70
4,68
4,70
2,07
2,07
2,03
1,13
l 20
l,23
0,83
0,84
0,83
Т а б л и ц а 2
Вычислено, % (и
Найдено,%
Бруттоформула
111-3 С 1 Н ИО,р
114-6 С1,н ИО
66,39
66,21
67,95
68,03
71,40
71,56
8,04
8,17
8,70
8,71
9,69
9,84
4,76
4,54
4,08
4,18
3,23
3,33
98-100 СЯФН4,ИОФ52 каприновой и пальмитиновой кислот соответственно, с трео-DL-фенилсерином в водно-щелочной среде.
Пример. К раствору 1 81 r (10 ммоль) трео-DL-фенилсерина в
20 мл (1О ммоль) 0,5 н. едкого натра о в воде при охлаждении до 0 С и интен". сивном перемешивании одновременно прибавляют по каплям в течение
15 мин раствор 13 ммоль хлорангидрида алканкарбоновой кислоты (соответственно каждому производному I,ХХ, III) в 5 мл .эфира и 26 мл (13 ммоль)
0 5 н.: едкого натра в воде, следя за.тем, чтобы реакционная смесь в течение всего времени оставалась слабо щелочной. Реакционную смесь продолжают перемешивать 3 ч. Эфир упаривают в вакууме, затем раствор при охлажде- 20 нии ледяной водой подкисляют 1 й. соляной кислотой до рН 3-4. Выделившийся продукт последовательно перекристаллизовывают из смесей спирта-гексана и эфира-петролейного эфира. . 25
Полученные И-октаноил-трео-DL-фенилсерин (I) N-деканоил-трео-DL-фенилсерин (II) и N-пальмитоил-трео-DLфенилсерин (III) представляет собой белые кристаллы, нерастворимые в гек- 30 сане, воде, растворимые в спирте, хлороформе, диметилформамиде.
ИК-спектр (в таблетках с КВт на приборе Specord 71 ЕВ.) для соединений (I II III): колебания CO (в амиде) при 1650 см . CO (в СООН ) при 1710 и 1735 см . !
Соединение Выход, Т.пл., % С
Спектры IIMP (в CD OD на приборе
Hitachi Pi-22 с рабочей частотой 90 мГц внутренний стандарт — ГМРС, о шкала, м.д.) приведены в табл.l °
Выходы, температуры плавления, брутто"формула и данные микроанализа синтезированных соединений приведены в табл,2.
Активность соединений (I II ° III) определяют в.отношении вирусов РНК-содержащих (везекулярного стоматита группа А2 коксаки А13 и A21) и ДНК"содержащего аденовируса 23 типа. Соединения (I ÕÅ,ÕÕÕ) обладают противовирусной активностью только в отношении вируса гриппа А2.
Результаты испытаний соединений на противовирусную активность по сравнению с эталоном-ремантадином приведены в табл,З.
В результате биологических испыта-, ний установлено, что N-октаноил-треоDL-фенилсерин (Е) и N-пальмитоил-трео,DL-Ьенилсерин (III) задерживают репро дукцию 100 ЭИД вируса гриппа А2 при заражении куриных.-. эмбрионов в той же степени, что и ремантадин, принятый эа эталон. N-Деканоил-трео-DL-фенилсерин (ЕЕ) задерживает репродукцию ,10 ЭИД вируса гриппа А2 при зараже.нии куриных эмбрионов, Описываемые соединения (Х,II,ЕХЕ) полностью задерживают репродукцию вируса гриппа А2 в пятикратно меньшей дозе, чем реман,т,адин.
1140423
Т а б л и ц а 3
Соединение
500
2500
100
Редактор О. Юркова 7ехред, м.яоргентал Корректор Т. Палий
Заказ 4337 Тирарк 344 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г.уагород, ул. Гагарина, 101
II
III
Ремантадин (Эталон) Доза пре парата, мкг/эм- . брион
Процент лодавления репродукции-вируса гриппа А2, %
![N-ацильные производные трео-dl-фенилсерина, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа а2](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/602/6024112-s.jpg)
![N-ацильные производные трео-dl-фенилсерина, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа а2](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/602/6024113-s.jpg)
![N-ацильные производные трео-dl-фенилсерина, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа а2](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/602/6024114-s.jpg)