Способ получения этилового эфира @ -ацетиламино- @ - карбэтокси- @ -(5-бензилокси-3-индолил) пропионовой кислоты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО -АЦЕТИЛАМИНО- -КДРВЭТОКСИ-ле -БЕНЗИЛОКСИ-3-ИНДОЛИЛ)ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ из у-гацетиламино-у.у-динар бэ ток Сима сляного альдегида, о тл и ч а ю щ и и с я тем, .что, с целью упрощения процесса и увеличения выхода, у-ацетил амино-jp, дикарбэтоксимасляный альдегид подвергают взаимодействию с натриевой солью п-бензилоксифенилгидраэида серной кислоты при ТО-ВО с в ореде органического растворителя в присутствии соляной кислоты.
СОЮЭ СОВЕТСКИХ
ЦПКИО Н . РЕСПУБЛИК
3{5п С 07 Р 209/20
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н kBTOPCNOMV СВИДВТЕГЬФТВМ е
ГОСУДФРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАЕМ ИЗОБРЕТЕНий И ОТНРЪТИй (21) 2989360/23-04 . (22) 04. 10. 80 (46) 23,05.83. Бюл. 9 19 (72) P.П. Турчина, В.С. Вележева „
Вув. Дворкин и Н.Н.Суворов (71) Иосковский ордена Ленина н ордена Трудового Красного Знамени химико-технологический институт им. Д.И.Иенделеева (53) 547. 757 07 "(088. 8)
1 (56) 1. Авторское свидетельство
СССР 9 126116, кл. С 07 D 209/20, 1960 °
„„SU„„103 8939 А
{ 54) (57.). CHOCOB ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОРО ЭФИРА е —.АЦЕТИЛАМИНО- 6-КАРВЭТОКСИ 4О ф-БЕНЗИЛОКСИ-3-ИНДОЛИЛ) ПРОПИОНОВОЯ КИСЛОТЫ из у-.ацетнламино-у;у-дикарбэтокснмасляного альде нда, о тл и ч а ю ц и и с я тем, что, с пелью упроцения процесса и увеличения выхода, "-ацетиламино- у,у» дикарбэтокснмасляный альдегид подвергают взаимодействию с натриевой солью и-бензилоксифенилгидразида серной кислоты при 70-80 С в среде органического растворителя в присут-. ствии соляной кислоты.
1018939 г
Изобретение относнтся к усовершенствованному способу получения этилового эфира о(-ацетилаыино-о(-карбэтокси-р-(5-бензилокси-3-индолил) проиионовой кислоты, который используется для синтеза 5-бензилокси и 55 окситрипто фанов . ,Известен способ получения этилового эфира с -ацетиламино-с6-карбэтокси(Ь- (5-бензилокси-3-индолил)-пропионовой кислоты, заключающийся в диаэо- 1О тировании гидрохлорида и-бензилоксианилина с последующим восстановлением хлористым оловом в соляной кислоте полученной соли диазония до п-, бензилоксифенилгидразина последний 15 .подвергают взаимодействию с г-ацетиламино-g,g-дикарбэтоксимасляным альде-. гидом, который получают из акролеина и ацетиламиномалонового эфира. Образовавшийся и-бензилоксифенилгидразон y -gp ацетиламино-т,у-дикарбэтоксимасляного альдегида подвергают циклизации по реакции Фишера с помощью сульФосалициловой кислоты. Выход 49,6%(13.
Существенным недостатком известного способа является применение нестабильных исходных соединений — пбензилоксифенилгидразина и п-бензилоксифенилгидразона т-ацетиламиноу, у -дикарбэтоксимасляного альдегида и s связи с этим — необходимости немедленного введения их в следующую стадию, что затрудняет организацию технологического процесса и ведет к недостаточно высокому выходу целевого продукта.
Цель изобретения - повышение вы(хода целевого продукта, а также упрощение технологического процесса. Указанная цель достигается спосо- бом получения этилового эфирао(.-аце-. 4О тиламино-с -карбэтокси-р-(5-бензилок-. си-3-индолил) пропионовой кислоты, заключающимся в том, что диазотируют гидрохлорид и-бензилоксианилина с последующим восстановлением соли диазо-45 . ния сульфитом натрия и цинком в уксусной кислоте до сульфоната и-бензилоксифенилгидразйна, который подвергают взаимодействию с г-ацетиламино-ру-дикарбэтоксимасляным альдеги- 5р дом при 70-80 С в среде органического растворителя в присутствии соляной или сульфосалициловой кислоты. !
Исходный сульфонат хранится в те чение длительного времени (1,5 лет) без изменений и используется на следующей стадии без дополнительной очистки. g -Àöåòèëàìèío-g®-дикарбэтоксимасляный адельгид легко полу-. чают взаимодействием акролеина и аце-6р тиламиномалонового эфира в бензоле, в присутствии метилата натрия и вводят в следующую стадию без дополнительной обработки непосредственно в беиЭольном растворе. 65
По предлагаемому способу целевой продукт получают непосредственно из сульфоната и-бенэилоксифенилгидрази" на и З.-ацетиламино- г,г-дикарбэтоксимасляного альдегида в среде органического растворителя в присутствии соляной кислоты,, минуя стадию образования и-бензилоксифенилгидразона уацетиламино- y,g-дикарбэтоксимасляного адельгида.
Использование в качестве исходного соединения сульфоната и-бензилоксифенилгидразина обеспечивает повышен не выхода целе во ro продукт а с 49, 6% йо известному способу до 67% при использовании в качестве циклизующего агента соляной кислоты и до 54% в случае применения сульфосалициловой кнслотыу улучшение качества. целевого продукта: получающийся этиловый эфир qL- ацетиламино-aL-кароэтокси-p-(.5-бензи» локси-3-индолил)-пропионовой кислот ты не содержит смолистых примесей и может использоваться на следующей стадии без дополнительной очистки; сокращение стадийности и упрощение технологического процесса получения. целевого продукта,. Устойчивость сульфоната и-бензилоксифенилгидразина и бензольного раствора э"ацетиламино- уу-дикарбэтоксимасляного альдегида позволяют использовать их в любое время после приготовления.
П, р и м е р 1. Сульфонат и-бензилоксифенилгидразина.
К суспензии 50 г/21.0 ммоль)тонко- измельченного гидрохлорида и-бен зилоксианилина- в 250 ват воды ".и
58,5 мл (580 ммоль! концентрированной соляной кислоты при интенсивном пере- мешивании и при 0-2 С постепенно прио бавляют раствор 14,6 г(210 ммоль)нитрита натрия s 65 мл воды. Перемешивание продолжают 40 мин при 0-5 С, после чего диазораствор фильтруют и приливают небольшими порциями при интенсивном перемешивании и при 0-5 С о к 390 мл 25%-ного раствора сульфита натрия ° Перемешивание продолжают
30 мин, затем светло-желтый осадок азосульфоната отфильтровывают и в виде пасты суспендируют в 200 мл воды и 36 мл (600 ммоль) ледяной уксусной кислоты. К нагретой до 606С суспензии при интенсивном перемешивании постепенно прибавляют 21 r (320 ммоль) тонкоиэмельченного цинка.
После йрибавления всего количества цинка суспензию белого цвета сульфоната и-бензилоксифенилгидраэина пе ремешивают 40 мин при 70 С и еще 1ч при 50-60 С, затем охлаждают до 1015 С. Осадок сульфоната отфильтровывают, осторожно декантируя суспензию с осадка, непрореагировавшего .-цинка, промывают 50 мл воды, сушат. Получа1018939
Составитель И.:Бочарова
Редактор Н.Егорова Техред I.Êàñòâëåâè÷ Корректор .О.Билак
Заказ 3629/18 Тираж 418 Подписное
ВНИИПИ Росударственного комитета СССР по делам изобретений и открытий .
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
° ВфЮ ЮЮВФФ ЮФЬЮЮЮ ОВЮЮЮФВ ЮЮ»
Филиал ППП атен43, г. Ужгорад, ул. Проектная,4 ют 59 г (87,7%) технического сульфоната и-бензилоксифенилгидразина. СО-1 держание примеси цинка 7,4Ъ. Выход чистого вещества с т,пл. 250 С ,(разл) — 83,2%.
Для определения содержания приме-. си цинка образец технического продукта растворяют при нагревании в 80%ном спирте и отфильтровывают цинк.
Для циклизации используют технический сульфонат, предварительно определив в нем содержание. примеси цинка.
y -Ацетиламино-gg днкарбэтоксимасляный альдегид.
К суспензии, содержащей 21,7 г (100 ммоль) ацетнламиномалонового эфира, 33.-мл сухого бензола и 0,05 г (0,9 ммоль) метилата натрия при 19 Ñ и перемешивании постепенно прибавляют
;раствор 6,8 мл(103 ммоль)свежеп регнанного акролеина в 7 мл бензола до 2О повышения температуры реакционной массы до 35 С. После двухчасовой выдержки при 20-22 С бензольный раствор
-ацетнламино- ру-дикарбэтоксимасля-. ного альдегида используют для цикли- «р5 .зации.
Этиловый эфир -ацетиламино- -карбэтокси- — 5-бензилокси-3-индолил . пропионовой кислоты.
К кипящему раствору 4,6 г(14 ммоль) З-О сулъфоната„ и-бензилоксифенилгидразина в 140 мя 805-ного спирта при церемеши-. вании постепенно прибавляют 8,6 мп-: (80 ммоль) концентрированной соляной кислоты и 5,7 г(21 ммоль)ф.-ацетилами"З5
%.но-з;у-дикарбэтоксимасляного альдегида. Реакционную смесь кипятят 1 ч, затем еще 20-30 мин с активированным углем. Раствор фильтруют, из фнльтрата упаривают спирт н к остатку добавляют
50 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой до рН 7,5 мл эфира и сушат. Получают 4,4 и (66,8%) этилового эфира d- ацетиламино-а(-кар° áýòîêñê-/3-(5-бензилокси-3-индолил)проционовой кислоты с т.пл. 166-168 С. По
:литературным-данным т.пл. 167-168 С, Пример 2 Этиловый эфир4»» ацетиламино-о -карбэтоксн-/3-(5-бензилокси-3-индолил)пропионовой кислоты.
K горячей:суспензйи 4,4 r (13,9 ммоль)сульфоната.п-бензилоксифенилгидразина в 60 мл 80%-ного спирта при перемешивании прибавляют раствор
4,9 г (22,5 ммоль) сульфосалициловой кислоты в 40 мл 80%-ного спирта и
4,30 г -(15,7) ммоль) g-ацетиламинодйкарбэтоксимасляного адьдегида. Реакционную смесь кипятят l ч, затем еще 30 мин с актизированннч углем. .Раствор фильтруют, к филътрату добавляют 100 мл горячей воды. после охлаждения раствора выпавший осадок отФильтровывают, промывают 30 мл 40%-но.го спирта, затем водой до рН 7, сушат, Получают 3,4 r (54В).этилового:эфиуа 4-ацетиламино-а(-карбэтокси-В-(5бензилокси-3-индолил пропионовой кис:лоты с т.цл. 165-166 С.. По литературным данным тепп, 167-168 С.
