Способ получения @ , @ -диметил-1,4-ксилилендиамина

 

Способ получения Ы,К-диметил-1 ,4-ксилилендиамина формулы ( I отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса N-бензилфталамид хлорметияируют хлорметиловым эфиром в присутствии катализатора безводного хлорного олова или хлористого цинка с последукидим взаимодействием полученного 4-хлорметил-К-бензилфталамида с метанольным раствором диметиламина и гщтролизом Н-фталоил-Н,Н-диметил-1,4-ксилилеядиамина , концентрированной бромистоводородной кислотой с последукя им выделением целевого продукта.

(19) (11) СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУВЛИН

4(51) С 07 С 87/28

1

1, 1

1 с

4 (1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса И-бензилфталамид хлорметилируют хлорметиловым эфиром в присутствии катализатора безводного хлорного олова или хлористого цинка с последующим взаимодействием полученного 4-хлорметил-N-бензилфталамида с метанольным раствором диметиламина и гндролизом .N-фталоил-N,N-диметил-1,4-ксилилеидиамина, концентрированной бромистоl водородной кислотой с последующим выделением целевого продукта.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПЬ ДЕЛАМ ИЗОБ ЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИй (21) 3346313/?3-04 (22) 27. 07. 81 (46) 15.01.85. Бюл. У 2 (72) Г.А.Давыдова, А.И.Точилкин, В.А.Пеккель, А.З.Киркель и Б.З.Горкин (71) Институт биологической и меди цинской химии ANH СССР (53) 547.415.1)7 (088.8) (56) 1. Патент СИА Р 4034040, НКИ С260-570.9, опублик.. 1977.

2. M.(. Bardsley et al, Oxidation

of p-dimethylamonomethylbenzylamine

by pi8 kidney diamine oxidase, The

Biochem. д, 127, -875, 1972. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И,И-ЛИМЕТИЛ-1, 4-КСИЛИЛЕ НЛИАМИНА (57) Способ получения И,И-диметил-1, 4-ксилилендиамина формулы кн,аахен,-©- снМ4- х

I0I5595

Изобретение относится к новому способу получения N N-диметил-1,4-ксилилендиамина Аормулы I который применяется как субстрат Аермента диаминоксидаэы для определения ее активности в клинических исследованиях,в частности с целью диагностики беременности.

Известен способ получения N,N-диалкил-l,4-ксилилендиаминов путем, восстановления соответствующих 415

-циан-N N -диалкилбензиламинов бис(2-метоксиэтокси)-алюмогидратом натрия в органическом растворителе в атмосфере азота при длительном перемешивании (1), Известен также способ. получения

N,N-диметил-1,4-ксилилендиамина(4-И,N-диметиламинометилбензкпамина) взаимодействием 4-цианбензилбромида с безводным диметнламином в эфире и последующим восстановлением 4-циан-N,N-диметилбензиламина бис(2-метоксизтокси)алюмогидридом натрия (реактив "Redat") (23.

Недостатком указанного способа яв30 ляется малая доступность применяемых исходных веществ и реагентов, что усложняет процесс.

Целью изобретения является упрощение процесса.

Поставленная цель достигается опи-З5 сываемым способом, который заключается в хлорметилировании N-бензилАталамида хлорметиловим эАиром в присутствии катализатора — безводного хлорного олова или хлористого цинка 4О с последующим взаимодействием полученного 4-хлорметил-N-бензилАталамида с диметиламином и гидролизом И"фталоил-N N-диметил-1,4-ксилилендиамина концентрированной бромистово- 45 дородной кислотой с последующим выделением целевого продукта.

Хлорметилирование И-бензилфталамида III проводится в избытке хлорметилового эАира при температуре кипе- о ния реагента в присутствии 0,46 моля хлорного олова или хлористого цинка на моль исходного соединения III, выход составляет 85/. Проведение этой реакции в токе сухого хлористогого водорода повьппает выход соединения

II до 95 . Применение неочищенного хлорметилового эАира приводит к более высоким выходам по сравнению с перегнанным соединением. Обмен хлора в соединении II на диметиламиногруппу осуществляется в метанольном растворе диметиламина, взятого в избытке. Реакция 4-хлорметил-N-бензилфталамида происходит не вполне однозначно, однако гндролиз неочищенного продукта аминолиза приводит к однородному конечному продукту I. Вместе с тем, при аминолизе хлорметильного производного II в смеси метанола с диоксаном соединение ХУ получается с выходом 65 . Для превращения в целевое соединение используется как сумма продуктов аминолиза, так и выделенный N-Аталоил-N-,N-диметил-1,4-ксилилендиамин IV. Удаление фталоильной группы осуществляется гидролизом соединения IV 40 бромистоводородной кислотой (кнпячение в течение 6-8 ч), гидролиз концентрированной соляной кислотой протекает значительно дольше (48 ч). Выход но стадии гидролиза составляет 84-94 . (на соединение II). Все применяемые в настоящем способе реактивы выпускаются отечественной промышленностью.

Целевое соединение I, полученное по данному способу, обладает такими же свойствами в качестве субстрата диаминоксидазы, как и соединение, синтезированное описанным в литературе методом 523.

Пример 1,а. 4-хлорметил-И-бензилАтапамид (П) .

Смесь 2,37 г (0,.01 моль) И-бензилфталамида, 20 мл хлорметкпового эфира (0,12 моль) и 1,2 г безводного хлорного олова (4,6 ммоль) перемешивают нри кипении в течение 30 мин, охлаждают и разбавляют 100 кп-воды.

Выпеливнийся продукт отделяют и затирают со смесью 10 мл метанола и 20 мл эфира. Получают 2,42 г (85X)

4-хлорметил-И -бенэилАталимида II, г. пл. 146-149 (бензол-гексан, 1: 1), лит. т.пл. 149 С.

Найдено, : И 4,63, 4,83, С1 12,32, 12,45, С „,Н„С1ИО, .

Вычислено, Ж: N 4,89,, С1 12 ° 40.

1650, 1770 см "(в таблетках

КС1) .

Пример 1,б. Взаимодействием

2,37 г (0,01 моль) И-беяэнлАталямида с 15 мп хлорметнлового эфира и

1,2 г (4,6 ммоль) SnC14 в условиях

3 примера 1, а и при пропускании в реакционную смесь сухого хлористого вор1орода получают 2,7 г (94,7Х) соединения и, т. пл. 145-148 (бензол-гексан, 1: 1) .

Пример 1, в. В условиях прииера 1, а из 2,37 r. (О 01 моль) соединения ТТТ, 15 мп хлорметилогого эфира и 0,62 г (4,6 ммоль) безводкого хлористого цинка получают хлор- щ метильное соединение ТТ с выходом

2,45 r (86%).

Пример 1,,г. Реакцией 2,37 r (0,01 моль) Н-бенэилфталамида с неочищенным (ненерегнайныи) хлориетиловым эфиром в условиях примера

1, а. (катализатор - хлорное олово) получают соединение II с выходом

2,6 г {91X).

Пример 2, -И-фталоил-N,N- 2щ

-дииетил-1,4-ксилилендиамин (IV) и его гидрохлорид.

Раствор 1,42 г (5 ииоль) 4-хлорметил-й-.бензилфталаиида. ТТ. в 100 мл диокеаиа прибавляют но капляи в тече-

ННе часа к 50 ип 20Х иетанольного раствора диметипамииа при хорошеи переиеаивании. Реакционную смесь оставляют иа ночь, упаривают, Остаток с ра©атывают 50 ия в Мы H ост вл"ю зо при комнатной температуре на ночь.

Звкристалпмзевяваийея продукт отделяют;выход соединения Т7 1,0 г (65,3X), бесцветные кристаллы, т.

lan. 70» 720Pi гидражлорид» т. пл. 198200 C (метанол«эфир)йайдено Х! М 8,50, 8,38, CAR VCtNxOа. .,Вычаслеяо, Х: К 8,43..

4 . @1730 си 1(в t(Ct).

П р и и.е.р З,а. N,N-дииетил-t,4-ксиямлендиаиии и его дигидрохлоряд е

Оф, Н О

4-(СН ) ИСН С Н„СН МН . -. 4-(СН ) КСН С Н„СНО + ЯН + Н О

Диаииноксндаза

: контролируется по количеству образо" вавшегося альдегида.

Раствор 2,85 г (0,01 моль) 4-хлориетил-N-бензилфталамида ТТ в 100 ип бензола прибавляют по. капляи в течение 3 ч к 100 ил 20Х-ного иетанольного раствора диметилаиииа при хорошем размешивании. Получают сиропообразную смесь продуктов аиииолиза ), которую кипятят с 20 ип

40Х-ной бромистоводородной"кислоты в течение 6 ч. По охлаждении отдела ют фталевую кислоту, выход 1,0 r (100%), т. пл. 180-183 . Фильтрат разбавляют равным объемом воды, подщелачивают tOX-ным водныи едким натром и экстрагируют хлороформом.

Получают 1,3 r (79,2Х, считая на соединение II) N,N-диметил-1,4-ксилилендиамина Т в виде светлого подвижного масла, т. кип. 90 при

0 5 мм рт ст п2х 1 5301 4йн В

3500 см (таблетки с КС1). Дигидрохлорид Т, т. пл. 238-242, лит. т. пл. 240-242

Пример 3,б. ТЪщролизои

1,0 г (3,3 имоль) соединения IV в условиях примера З,а получают 500 мг (92,4%, считая на соединение IV) соединения 1, т. пл. дигидрохлорида

240-242

1 0 I 5595

Результаты сравнительного исследования препаратов N,N-диметил-1,4-ксилилендиамина, полученных по данному способу (а) и по описанному методу2 (б).

Обработкой этой смеси водой выделяют соединение IV, т..пл. 70-" о

71,5 С, идентичное полученному

4Q в примере 2.

Рвакция AepMeHTRTHBHoro окисю и тельного дезаиинирования

Количество альдегида в пробе, нмоль

Время, иин

А Б

О

0,24

О.

0,24

1015595

Продолжение таблицы !

Количество альдегида в пробе, нмоль

Время, А

Б!

0,6

0,6

1,2

Состав проб и условия опыта: объем проб — 2 мп, концентрация субстратов—

125 мкмоль/п, температура 37 C.

Редактор С.Титова Техред N.Íàäü

Корректор А.Ильин

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Заказ 92/2 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5