Способ получения производных 3-нитропиррола

ОП ИС АНИЕ „,11ооз755

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Ф /

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29.05.79 (21) 2772805/2 "04 (23) Приоритет - (32) 30.05.78 (31) 2411 7/78 (33) Великобритания

1 Ъ (51) М. К».

С 07 0 207/42

3осудорствеикый комитет

СССР

Опубликовано 07.03.83, Бюллетень.% 9

Дата опубликования описания 10.03.82 ло делам изобретений и открытий (53) УД1(547. 743.4. 07

{088.8) "Смит Клайн энд фрэнч Лабораториз и (Великобритания) (71) Заявитель (541 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-НИТРОПИРРОЛА од З

Ее< СКз (СН2)РН /

Изобретение относится к получению производных 3-нитропиррола, которые проявляют активность антагонистов

Н -рецепторов гистамина.

Блокировка Н -рецепторов гистамит на представляет ценность при ингибировании биологических действий гистамина, которые не ингибируются "антигистаминами". Айтагонисты Н вЂ .рецепторов гистамина являются полезными, например, в качестве ингибиторов желудочной кислоты, в качестве противовоспалительных агентов и в качестве агентов, которые действуют на сердечно-сосудистую систему, например, в качестве ингибиторов действия гистамина на кровяное давление.

Известно получение аминов взаимодействием аминов и эфиров сульфокислот 1 1), Целью изобретения является разработка, на основе известного метода, способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами., Поставленная цель достигается согласно способу получения производных

3-нитройиррола общей формулы 1 где Йе1 - 5-метил-4-имидазолил-, 3-хлор-2-пиридил- или,5-диметиламинометил-2-фурилгруппа;

R - водород, метил, бутил, фенил бензилт. фенилэтил, в коУ тором соедйнение общей формулы 11

Het-CH S-(СН ) 14Н (11) где Het - имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производ100375 (!1!) 3 ным 2-метилсульфинил-3-нитропирролом общей формулы !)! где R имеет указанные значения, в среде низшего алканола при темпера- !О туре кипения реакционной массы.

Соединения общей формулы блокируют Н -рецепторы гистамина; т.е. они тормозят биологические действия гистамина, которые не ингибируются

"антигистаминами", такими как мепирамин, но ингибируются буриамидом. На-. пример, они ингибируют стимулируемую гистамином секрецию желудочного сока из желудков крыс с кровоточащей полостью, анестезированных уретаном, в дозах от 0,5 до 256 ммоль на кило грамм при внутривенном .введении. Их активность в качестве антагонистов гистаминовых Н -рецепторов .также демонстрируется их способностью ингибировать другие действия гистамина,, которые не связываются гистаминовыми

Н -рецепторами. Например, они ингибируют действия гистамина на изолизв рованное предсердие морских свинок и изолированную матку крыс. Они ингибируют базальную секрецию желудочного сока, а также секрецию, стимулируемую центрагастрином или пищей. При обычном испытании, таком как измерение кровяного давления у анестезированных кошек, в дозах от 0,5 до

256 ммоль на килограмм при внутривенном введении, они ингибируют сосудорасширяющее деиствие гистамина.

Щ

Сила соединений иллюстрируется эффективной дозой, дающей 50 ингибирование секреции желудочного сока у анестезированных крыс и 50 ингибирование тахикардии, индуцируемой гиста- <5 мином, в изолированном предсердии морских свинок (менее чем 10 молярная), Для терапевтического применения фармакологически активные соединения обычно вводятся в виде фармацевтической композиции, включающей по крайней мере одно такое соединение в виде свободного основания или в форме их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот в сочетании с фармацевтическим разбавителем или носителем.

5 4

П р и и е р 1. Раствор 2-метилсульфинил-3-нитропиррола (2

0,01 моль) и 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио) этиламина (2 г, 0,01 моль) в метаноле (50 мл) нагревают с обратным холодильником во течение 7 дней и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на колонке из силикагеля с элюированием этилацетатом и элюат упаривают досуха и перекристаллизовывают из 2-пропан-2-ола, получая 2-(2-(51

-метил-4-имидазолилметилтио) этиламино (-3-нитропиррол (0,96 г, 311), т.пл. 161- 162

Найдено,3: С 46,9; Н 5,45; !! 24,6; S 11,0

Вычислено,ь : C 47,0; Н 5,4; !! 24,9; S 11-,4, Пример .2. Замена 2-метилсульфинил-3-нитропиррола используемого в примере 1, эквивалентным количеством 2-метилсульфинил-3-нитро-4-метилпиррола дает 2-! 2(5-ме1ил-4-имидазолилметилтио)-этиламино1-3о

-нитро-4-метилпиррол, т.пл. l72 выход 254.

Найдено, ь: С 48,95; H 6,0; и 23,8; 5 10,8

С Й„-, й6025

Вычислено,й: С 48,8; Н 5,8;

И 23 7; S l0 9

П р и и е р 3. Замена 2-метилсульфинил-3-нитропиррола эквивалентным количеством 2-метилсульфинил-3-нитро-4-бензилпиррола дает 2-!.2-(5-метил-4-имидазолилметилтио) этил амино1-3-нитро-4-бензилпиррола(,1, 08 г, !

524), т.пл. 192,5-193

Найдено,В: С 58,6; Н 5,7; N 18,9;

S 8,5

С„ Н. Н,о, Вычислено,4: С 58 2. Н 5 7 !! 18,85; S 8,6

Пример 4, 2-Иетилсульфинил-3-нитро-4-фенилпиррол (2,0 г, 0,008 моль) частично растворяют в этаноле (150 мл) и к смеси добавляют раствор 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио) этиламина (1,37 r, 0,008 моль) в небольшом количестве этанола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 дней, после чего смесь отпаривают и хроматографируют на колонке из силикагеля, собирая требуемый продукт элюированием этилацетатом. Неочищенное твердое вещество перекристаллизовывают из 2-пропанола, о к в сН So

1 1

ВНИИПИ Заказ 1608/49 Тираж 416 Подписное филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 1003 получая 2- 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио) этиламино -3-нитро-4-фенил-пиррол (0,46 г), т.пл. 182- 184 .

Найдено k: G 56,8; Н 5,5; N 19,8;

S 8,7 5

С„г Н К O S

Вычислено,б: С 57,1; Н 5,4; К 19,6; . 5 9,0

Пример 5. Замена 2-метилсульфинил-3-нитропиррола, используемого в примере 1, эквивалентным количеством 2-метилсульфинил-3-нитро-4-(2-Фенилэтил) пиррола дает 2-(2-(5-метил-4-имидазолилметилтио) этиламино1-3-нитро-4-(фенилэтил) пиррол, т.пл. 186-187, выход 314.

Пример 6. 2-Нетилсульфинил-3-нитро-4-бутилпиррол (2,68 г) растворяют в этаноле и добавляют к раствору 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио) 2о этиламина (2,08 г) в этаноле (всего

100 мл). Смесь нагревают при температуре- дефлегмации в течение 9 дней.

Раствор упаривают досуха и остаток хроматографируют на колонке из сили- 25 кагеля с использованием хлороформа и этилацетата, получая 0,65 г неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт растворяют в изопропаноле (30 мл) и вводят зо в реакцию с раствором малеиновой кислоты (0,5 г) в 2-пропаноле. Смесь подогревают на паровой бане в течение нескольких минут, а затем ей дают ВОЗМОжнОсть Охлаждаться и ПОлу 35 чают светло-желтые кристаллы 2-(2†(5-метил-й-имидееолилметилтио)етил)"

-амино-3-нитро-4-И-бутилпирродамалеата (0,19 г), т.пл. 94-95в .

Пример 7. Дигидробромид 2- 4в

-(3-хлор 2-пиридилметилтио)этиламина (1,22 г) нейтрализуют с помощью реакции с водной гидоокисью натрия, и свободное основание экстрагируют хлороформом. После упаривания раство 45 рителя основание растворяют в этаноле и добавляют к этанольному раствору 2-метялсульфинил-3-нитропиррол,: (0,59 г). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 дней, упаривают досуха, остаток хроматографи" руют на колонке из силикагеля с элюированием хлороформом. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из

2-пропанола, получая 2-t.2-(3- лор-.

?55 6

-2-пиридилметилтио) этиламино1-3-нитропиррол, т.пл. 144- 147 с разложением.

Найдено,4: С 45,98; Н 4,20;

N 17,57

С Н Кд 0 5СС

Вычислено,3: С 46,08; Н 4,19;

К 17,91

Пример 8. Раствор 2-(5-диметиламинометил-2-фурилметилтио) этиламина (3 г, 0,014 моль) и 2-метилсульфинил-3-нитропиррола (2 г, 0,011 моль) в этаноле (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 7 дней и затем его упаривают досуха. Остаток очищают элюированием с колонки из силикагеля смесью этилацетата и петролейного эфира(т.пл. 6080 ) 4: 1, получая 2- 2- (5-диметиламинометил-2-Фурилметилтио) этиламино4 -3-нитропиррол, т.пл. 67-67

Формула изобретения

Способ получения производных 3-нитропиррола общей формулыог

H = СН я З(- Н Я) гдеН Щ

Н где Het — 5-метил-4-имидазолил-, 3-хлор-2-пиридил- или 5-диметиламинометил-2-фурилгруппа;

R - водород, метил, бутил, фенил, бензил, фенилэтил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Mer-CH

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические снтезы. f. 1, И., 1973, с. 504.