Способ получения производного 2-арилпропионовой кислоты

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советски к

Социалистическик

Республик (1i) t 003?49

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

Ъ (5!) М. Кл.

С 07 С 57/30 (22) Заявлено !5.02.78(») -2580499i23-04 (32) 1 6 02 ° 77

19.!2.77 (3!) 769070;, 863290 (33) США (23) Приоритет! асударетаеквый камктет

СССР

Опубликовано 07. 03.83. Бюллетень.% 9

Дата опубликования описания 09 . 03 . 83 во делам взюбфатеккй и аткрытий (53) >ДК547 58. .07(o88.8) Иностранцы

Гари Дж. Мэттьюз и Роберт А. Арнольд (США) L г

r (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Синтекс Корпорейшн" (Панама) ie

{ .1

1 (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО

2-АРИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к органическому синтезу, конкретно к новым промежуточным продуктам - производным 2-арилпропионовой кислоты, которые позволяют получить соответствующие ценные биологически активные

2-арилпропионовые кислоты.

Известно взаимодействие арилового реактива Гриньяра с солями лития, или натрия,или магния,или кальция

2-бром-пропионовой кислоты со структурой СН СН(Вг)СОМ, М:OLi; ONa, 0(Ng)1 или О(Са)1 (1) в среде тетрагидрофурана при температуре -1070"С, что позволяет получить соответствующие 2-арилпропионовые кислоты $1).

Недостатком данного способа явля ется то, что в процессе используют соль бромпропионовой кислоты, которую необходимо получать отдельно, что, в конечном счете, увеличивает количество стадий и приводит к снижению выхода и качества целевой 2-арилпропионовой кислоты.

Цель изобретения заключается в разработке способа получения нового промежуточного продукта - производного 2-арилпропионовой кислоты, ucs пользование которого позволяет повысить выход и качество целевого продукта-2-арилпропионовой кислоты.

Поставленная цель достигается описываемым новым промежуточным продук-. том формулы

ArCH(СН )COONgX или его эфирата, где Аг-6-метокси"

-2-нафтил, 4-алкилфенил, в котором алкильная группа содержит 1-4 атома углерода или 4 - фтор-4-дифенил-X-Cl, Br, который получают путем взаимодействия арилмагнийбромида, где Ar имеет укаэанные выше значения, с комплексом общей формулы

20 снъсн(вг)COOMgX где Х имеет значения, указанные выше, в среде тетрагидрофурана или смеси тетрагидрофурана с бенэолом или толуолом при 10-70 С, при малярном соотношении арилмагнийбромид : ком3 100374 плекс (0 5-2 0 ): 1,0-2,0 ), соответственно.

Таким образом, изобретение относится к процессу, в котором арилмагнийбромид непосредственно взаимодейст-g вует с магнийгалоидным комплексом альфа-бромпропионовой кислоты, что позволяет получать соответствующие промежуточные продукты 2-арилпропионовой кислоты с высоким выходом. 10

Процесс осуществляют путем добавления магнийгалоидного комплекса к реактиву Гриньяра, при этом осуществляют интенсивное перемешивание реа- гентов. Процесс протекает обычно 15 ч. После завершения реакции реакционную массу обрабатывают разбавленной минеральной кислотой, Целевое про. изводное 2-арилпропионовой кислоты можно выделить и в виде эфирата, ко- щ торый, в свою очередь, также обрабатывают кислотой для получения свободной 2-арилпропионовой кислоты, 2-арил пропионовую кислоту выделяют из реакционной массы путем экстрагирования водной щелочью с последующим йодкислением и кристаллизацией. Использова. ние предлагаемого нового промежуточного продукта позволяет получать 2-арилпропионовые кислоты с выходом

50-75 вес.Ф.

П р и и е р 1 . Получение 2-(б-ме токсинафтил магнийбромида.

2-Бром-6-метоксинафталин (23,7 r, 3$

О,1 моль) растворяют в смеси толуола (30 мл) и тетрагидрофурана (40 мл) при нагревании. Затем в течение 1015 мин этот оаствоо добавляют к избытку металлического магния (3 r, 0,12 моль) в смеси толуола (15 мл) и

40 тетрагидрофурана (15 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают и перемешивают в течение часа при

25-30 С. Затем реакционную смесь отфильтровывают от избыточного магния в емкость, в атмосфере азота, где хра. нят при 10 С. Получают реактив Гринь" яра с концентрацией 1,0.М.

Используя тот же способ, реактив

Гриньяра может быть приготовлен с ис- пользованием тетрагидрофурана s качестве растворителя.

Аналогичным образом, используя мень шее количество растворителя, может И быть приготовлен более концентрированный реактив Гриньяра, например, 1,5 М.

9 4

Пример 2. Получение магнийгалоидного комплекса альфа-бромпропионовой кислоты.

15,3 г (0,1 моль) альфа-бромпропионовой кислоты и 40 мл толуола охлаждают до 10 С и затем медленно в тео чение 15-20 мин добавляют раствор

50 мл 2 М метилмагнийбромида в тетрагидрофуране : толуоле { 1:1), при этом поддерживают температуру 10-20 С

Затем реакционную смесь перемешивают при . РС еще в течение 20 мин для по лучения раствора комплекса с концентрацией 1,1 М °

Магнийгалоидный комплекс может быть приготовлен с использованием тетрагидрофурана в качестве растворителя.

Аналогичным образом метилмагнийбромид может быть заменен другим реактивом Гриньяра, таким как метилмагнийхлоридом, изопропилмагнийхлоридом, фенилмагнийхлоридом и аналогичными соединениями с концентрация-.4 ми в диапазоне 1-4 М.

Магнийхлоридный комплекс альфабромпропионовой кислоты, приготовлен" ной с использованием 3 М СН Мд-С3 в тетрагидрофуране,выделяют в кристаллической форме в виде моноэфирата тетрагидрофурана после отгонки тетрагидрофурана, т.пл. 147-155 С, внутренний радиус (KBr) 1625, 1450, 1420, 1372, )291, 1200, 1070, 1030, 988 и

890 см ЯМР(0 0) дельта 1,8(мультиплет 7), 3,7(мультиплет 4) и 4 35 частей на.миллион (квартет J= 7).

Элементарный анализ, рассчитанный для

С. Н, BrCfNg+: Ng 8,573, С 12,49 .

Найдено, 4: М 8,63, CP 12,97.

Выход моноэфирата тетрагидрофурана составил 90-953 от теоретического на основе альфа-бромпоопионовой кислоты.

П р и м е D 3. Получение арилмагнийбромидов.

0,025 моль арилбоомида оаствоояют в тетоагидоофуоане (18 мл), 3aтем полученный раствор добавляют к избытку металлического магния .(3 г, 0,02 моль) в тетрагидрофуране (7 мл) в атмосфере азота. Поддерживают температуру 50-60 С путем охлаждения рео акционной массы во время добавления в течение 10-15 мин. Полученную реакционную смесь отфильтровывают от изоыточного магния в сосуд, в атмосфере азота и хранят при 10 С. Получают такие реактивы Гриньяра как: 2-(б-метоксинафтил)магнийбромид; 4-(4 -фтордиS 1003 фенил)магнийбромид; 1-(4-изопропилфе.нил}магнийбромид; 1.-(4-изобутилфе, нил)магнийбромид; 1-(4-метилфенил)-маг. нийбромид - с -концентрацией 1,0 И.

Пример 4. Получение магний-галоидного комплекса. альфа-бром"пропионовой кислоты.

Альфа-бром-пропионовую кислоту (3,8 r 0,025 моль ) растворяют в тетрагидрофуране (8 мл, раствор охлаждало ют до "10 С. К этому раствору добавляют 3 И метилмагнийхлорид в тетрагид" рофуране (8 мл ) в течение 15 мин,при этом поддерживают температуру "10О С. Получают l,l мольный раствор 1у комплекса, который хранят при О С яли ниже до употребления.

Аналогичным образом, заменяя 3 М метилмагнийхлорид 1 И метилмагнийбромидом может быть приготовлен соот- щ ветствующий магнийбромидный комплекс.

Пример 5. Получение 2 М 2-(6-метоксинафтил)магнийбромида.

2-Бром-6-метоксинафталин (47,4 r, 0,2 моль) растворяют в тетрагидрофу- д ране (70 мл) лри нагревании. Затем раствор добавляют к избытку металлического магния (6,1 r, 0,25 моль) в тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере азота при охлаждении в течение 1015 мин. Поддерживают температуру

50-60 С. Затем реакционную смесь перемешивают еще в течение часа при

25-30 С. После чего отфильтровывают от избытка магния в сосуд в атмосфере азота, и хранят при 10 С для полу-3

3 чения реактива Гриньяра с концентрацией 2,0 И.

Пример 6. Магнийгалоидный комплекс альфа-бром-пропионовой кислоты.

Альфа-бром-пропионовую кислоту (30,6 r, 0,2 моль) и тетрагидрофуран (30 мл) охлаждают до -10 С. Затем медленно добавляют раствор 66 мл 3 M метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране в течение 15-20 мин, при этом поддерживают температуру -10 - О С. 3а.тем реакционную смесь перемешивают при

О С еще в течение 20 мин для получения раствора 2,0 М комплекса. М

Пример 7. Получение 0,5 И

2-(6-метоксинафтил)ма гнийбромида.

2-Бром-6-метоксинафталин (! 1,9 г, 0,05 моль) растворяют в тетрагидрофу. ране (70 мл) при нагревании. Затем раствор добавляют к избытку металлического магния (4 r 0,16 моль) в тетрагидрофуране (30 мл) в атмосфере

749 4 азота в течение часа при 25-30 С, после чего реакционную смесь отфильтровывают от избыточного магния в сосуд, в атмосфере азота,,и хранят при

10ОС для получения реактива Гриньяра с концентрацией 0,5 И.

Пример 8. Иагнийгалоидный комплекс альфа-бром-пропионовой кислоты.

Альфа-бром-пропионооую кислоту (7,6 r, 0,05 моль) в тетрагидрофуране (80 мл) охлаждают до -10 С. Затем в раствор медленно добавляют раствор

17 мл 3 И метилмагнийхлорида в тетрагидрофуране, прИ этом поддерживают в температуру -l0 - О С во время добавления в течение 15-20 мин. После этого реакционную смесь перемешивают при О С еще в течение 20 мин для получения раствора комплекса с концентрацией 1,0 М.

Пример 9. Раствор комплекса, из примера 2 медленно добавляют в раствор реактива Гриньяра из примера 1, при этом поддерживают температуру 15-20 С во время добавления в течение 10-15 мин. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение

2 ч. Раствор упаривают в вакууме. Выделенный моноэфират тетрагидрофурана (чистота 984) имеет точку плавления

113 С. Выход составляет 70 вес.Ъ от теоретического.

Пример 10. 67 мл 1,5 М раствора магнийхлоридного комплекса альфа-бром-пропионовой кислоты в тетрагидрофуране (приготовленный с иСпользованием 3 И метилмагнийхлорида) мед" ленно добавляют в охлажденный (10 С) раствор 1,5 И 2-116-метоксинафтил,) магнийбромида в тетрагидрофуране (67 мл) с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась на уровне

55 С °

Полученную реакционную массу пере" мешивают при 50 С еще в течение 1 ч и затем нагревают с одновременной отгонкой тетрагидрофурана, Моноэфират производного 2-(6-метокси-2-нафтил) пропионовой кислоты показывает следую щий внутренний радиус (КВг(табл.):

1600, 1450, 1410, 1260, 1210, .1155, !

025> 923, 885 850, 805 и 750 см,"), Выход комплекса составляет 753 от теоретического.

Пример 11. Следующие реакции проводят с использованием магнийхлоридного комплекса альфа-бром-про7 1003 пионовой кислоты с соответствующим реактивом Гриньяра (полученным по примеру 2) . Используют следующую методику, 1,0 И раствор арилмагнийбромида охлаждают до 1О С, добавляют раствор магнийхлоридного комплекса в тетрагидрофуране в течение 5 мин, при этом поддерживают температуру 10-55 С,, реакционную смесь перемешивают при

25-30 С в течение 2 ч (см. табл. 1). 1О

Растворитель отгоняют в вакууме.

Соответствующее производное 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты в виде его моноэфирата тетрагидрофурана (чистота 98,14) имеет следующие свой- 1з ства: т.пл. 113 С, (KBt. табл.) внутренний радиус 1600, 1450, 1410, 1260, 1210, l155, 1025, 923, 885, 850, 805 и 750 см"", ЯМР (DMSO ) дельта (TMS)

l,4 (дублет 2Н), 1,8 (мультиплет 4Н),щ

3,6 (мультиплет 5Н)„ 3,9 (синглет 3H), 7,5 (мультиплет 6Н) частей на милли- он.

Аналог ич ным образом выделяют ся и ро изводные (моноэфираты тетрагидрофура- на1 следующих 2-арилпропионовых кислот со следующими физическими константами: для 2-(4-метилфенил1-пропионовой кислоты т.пл. 70-79 С; внутренний радиус - табл. КВР: 3400, 1630, 1585, 1512, 1456,1420, 1365, l285, 1070, 815, 790,730 см, RMP (DMS0 -Д ) дельта (Тмф 1,3 (дублет

1Н), 1,8 (мультиплет 4Н), 2,3 (синглет 3Н), 3,6 (мультиплет 5H) 7,2 (мультиплет 4Н) частей на миллион;. для 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты т,пл. 110-1150 С; внутренний радиус i (nujoF) 2900, 1625, 1585, 1460, 1378, 1368, 1245,. 1185, 1110, 1020, 910 и, 720 см ; ЯИР (0MSO — d ) 46

Соответствующие выходы комплекса были получены до подкисления, а соот ветствующие выходы 2-(6-метокси-2-нафтил пропйоновой кислоты были получены без выделения комплекса.

Таблица 1

Ариловый реактив Комплекс

Гриньяра ИЮ

Выход, 2- (6-Иетоксинафтил)-магнийбромид !

4- (4 -Фторбифенил)-магнийбромид

MgC P

63

0,025

MgC7

1- (4-Изопропилфенил)-магнийбромид

МцСЕ

0,05

Количество (использование стехиометрических количеств реагентов), моли реактива Гриньяра

749 8 дельта (TMS): 0,8 (дублет Н ), 1,3 (дублет ЗН), 1,8 (мультиплет 1Н), 2,5 (мультиплет 6Н), 3,6 (мультиплет 5H) и 7,2 (мультиплет 4Н) частей на миллион.

Пример 12. Раствор комплекса из примера 6 добавляют в раствор реактива Гриньяра из примера 5, при этом поддерживают температуру реакционной смеси 10-64 С во время добавления в течение 1-7 мин. Затем реакционную смесь перемешивают в течение ч,.охлаждают до 25-30 С. Растворитель удаляют в вакууме. Выделенное производное имеет те же физические константы, что и в примере 10 (выход составляет 803 от теоретического).

Пример 13. Раствор комплекса из примсра 8 добавляют в раствор реактива Гриньяра из примера 7, при этом поддерживают температуру реакционной смеси 10-64 С во время добавления в течение 1-7 мин. Затем реакционную смесь перемешивают в течение

1 ч и охлаждают до 25-30 С. Получен ное производное выделяют так же, как в предшествующих примерах (выход составляет 693 от теоретического).

Пример 14. В условиях примера 11 получают следующие выходы производных 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты в виде ее тетрагидрофуранового моноэфирата и 2-(6-метокси-2-нафтил) пропионовой кислоты при условиях реакции, указанных в табл.2.

10037" 9

Таблица 2

Выход кислот

Выход производного

Температура, С о

Растворитель, обьемное отношение, мл/мл

Растворитель (де), ф

Тетрагидрофуран/ 60/140 толуол

15-20 63,3 59,3

0,12

10-20. 69,8 66,8

Тетрагидрофуран/ 85/115 . толуол

0,12

Тетрагидрофуран/ 100/100 10-20 толуол

75,5 72

0i l2

Тетрагидрофуран 200/О

Тетрагидрофуран 200/О

76,9 72,9

73,6 69,6

68-70 65-67

10-50

10-20

10-50

0,12

О,Т2

Тетрагидрофуран/ 150/50 бензол 0,12

Формула изобретения

Способ получения производного 2арилпропионовой кислоты общей Формулы. АгСН(СН y) COOMgX или его эфирата, где Аг-b-метокси-2-нафтил, 4-алкилфенил, в котором алкильная rpynnp содержит 1-4 атома углерода, или 4 -Фтор-4-дифенил, ХС, В, отличающийся тем, что арилмагнийбромид, где At имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с комплексом общей формулы

CHyCH(Br)C00MgKi

Составитель Е. Уткина

Редактор А. Долинич Техред Т.Маточка Корректор С. ШекмаР

Заказ 1608/49 Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

11)0) Москва, Ж"Я Раушская наб. д. 4/g

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Количество использование стехиометрических количеств реагентов), моли реактива, Гриньяра где Х имеет значения, указанные выше в среде тетрагидрофурана или смеси тетрагидрофурана с бензолом или толуР олом при 10-70 С при молярном соотношении арилмагнийбромид : комплекс (0,5-2,0): (1,0-2,0), соответственно.

Приоритет по признакам: зу 16.02.77 O"--б-метокси-2-нафт1ил.

19 12 77 АГ-4-алкилфенил, 4 -фтор-4-дифенил..

Источники информации, принятые во внимание при эк пертизе

Патент США и 3959364, кл. 260515, опублик. 1976.