Способ получения производных 6-гало-3-кето- @ -прегнадиена

«»993823

Х

Соцнаянстнческнх

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) NL. Клл» (22) Заявлено 27. 04. 79(21) 2764698/23-04

С 07 J 5100

//дх61 K 31157 (23) Приоритет - (32) 28.04.7&

Гееудеретеелеый кемитет

СССР (31) 900886 (33) Италия (53) УДК 917.689.6.07 (088.8) па лелем еаебретеннй и етерытий. Опубликовано 30.01.83. Б|оллетеньИ 4

Дата опубликования описания 30.01.83

Иностранцы

Пьер Паоло Кастелли и Бруно Романо (Италия) (72) Авторы изобретения

»ъ»,Иностранная фирма

"Блазинаким С.п.А" (Италия) (71) Заявитель (56) СНОСОВ ПОЛУЧЕН НРОИЗВОЛНЫХ

6-ГАЛО-3-КЕТО-А А -ПРЕГНАЛИЕНА которые являются промежуточными про дуктами в синтезе фармацевтических препаратов.

Известен способ получения произ"

s âoäíûõ 6-гало-3-кето- Ф "прегнадиенов общей| формулы I заключающийся .в том, что бромгидрин общей формулы бобн в бобн1з то."0 где R, Z u W имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с безводным ацетатом натрия в ацетоне при, температуре-кипения f1 1.

Недостатком этого способа является относительно невысокая доступ" ность исходного соединения, связанная с трудностью введения гидроксиль"— о сн

Х - галоген, Изобретение относится к способу

|получения известных производных

6-гало-3-. кето- a" 1"прегнадиена общей формулы.где R u Z - водород, гидроксил или ацетокси, W - водород, гидроксил или метил; или 2 и И вместе -d,-ориентированная группа,1,д ,|

3 99382 ной группы в положение ll стероидной системы, что достигается с помощью микробиологического синтеза, а также осложнения на стадии введения двойной связи в положение 1,2.

Ю

Цель изобретения - упрощение процесса.

Поставленная цель достигается согласно способу получения производных 6-гало-3-кето- Ф4-прегнадиена, за- в ключающимся в том, что соединение общей формулы где R, Z и И имеют укаэанные значе ния, подвергают взаимодействию с этерифицирующим агентом таким, как изопропенилацетат или триалкилортоформиат.

2$ в присутствии кислотного катализатора такого, как ri-толуолсульфокислота, и полученное соединение общей формулы

39 где R, Z и Ч имеют указанные зна- 4р чения;

R - низший алкил, обрабатывают галогенирующим агентом таким, как N-галоидамид или ïåðхлорилфторид, с последующим выделе- 15, нием целевого продукта.

Преимущество способа состоит в использовании более доступных новых исходных соединений формулы 11, легко синтезируемых из преднизолона, в состав которого уже входит гидрок сильная группа в положении 11 и двойная связь в положении 1> 2 что упрощает технологию процесса получения целевых соединений.

Пример 1. ) Раствор 9р,11р-оксидо- 1áoL,17

2!-триокси-прегна-1,4-диен-3,20"дион3

-16-17-ацетонид 21-ацетата (10 г) и моногидрата и-толуолсульфокислоты (1,5 г) s изопропенилацетате (200мп) медленно перегоняют в течение 10 ч, причем объем реакционной смеси поддерживают выше 100 мл при помощи периодического добавления изопропенилацетата. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 10 г твердого бикарбоната натрия. Оставшийся реагент удаляют при помощи перегойки в вакууме, Остаток взбалтывают с эфиром и водой, слои разделяют и водный слой экстрагируют дважды с эфиром. Соединенные экстракты промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и остаток кристаллизируют из метанола с получением

3,21-диацетокси-9р,llew-оксидо-16с4, 17о ;диокси-прегна-l,3,5-триен-20-он, 16,17-ацетонида (10 r).

Т. пл. 182 С

А +, Кс 211 нм и 331 нм (С = 10350 и 5600 соответственно)(с 3р -195 (диоксан).

5) B раствор полученного соединения (9,5 г) B 400 MR тетрагидрофурана, содержащего 203 воды, осторожно вводят в виде пузырьков перхлорил- .. фторид при комнатной температуре в течение 45 мин ° Избыток реагента удаляют путем введения в смесь пузырьков азота в течение 30 мин. Затем большую часть растворителя удаляют перегонкой при пониженном давлении.

Остаток экстрагируют эфиром и соеди.ненные экстракты промывают 54 раствором бикарбоната натрия и затем водой. После сушки безводным сульфатом натрия растворитель удаляют в вакууме и остаток растирают в порошок с метанолом.

Получают 7 r 6о&фтор-9p, l lp-оксидо- 16<(,,17aL,2l-триоксипрегна-1,4диен-3,20-диод 16,17-ацетонид 21-ацетата. .Т. пл. 232 С (разлож.) .

"Мраке 246 нм (1 = 15900)

Pa7) и +59 (диоксан).

Пример 2. 5 г 9p, lip-оксидо-17аС, 21-диоксипрегна- l, 4-диен-3, 20диона подвергают взаимодействию с изопропенилацетатом, как описано в примере 1а. После удаления реагента остаток растворяют в водном тетрагидрофуране (200 мл): и обрабатывают пер"

3 6 и раствор перегоняют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из метанола, получают 5 г 3 метокси-95,115-оксидо- 16Ы,17,21-триоксипрегна - 1,3,5-триен -20-он-16, 17-аце-, тонид 21-ацетата.

Т. пл. 172 С маркс 250 нм и 320 нм (1 - 2900 и 4150 соответственно)

ГЦд -164 (диоксан) о) В раствор этого соединения (3 г) в пиридине (60 мл) вводят пузырьки- перхлоридфторида в течение

10 мин. После удаления избытка реагента путем пропускания пузырьков азота раствор сливают в.ледяную воду.

Кристаллическое твердое вещество фильтруют» xopoQlo промывают водОй ° сушат и кристаллизуют из метанола.

Получают 2 r 6сЬфтор-9P,lip-оксидо-16d,17ñ421-триоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-ацетонид 21-ацетата.

В) Раствор 2 r 3-метил-энольного эфира, полученного в пункте а в ацетоне (40 мл), обрабатывают безводным ацетатом натрия (0,4 г), водой (6 мл) и й-хлорсукцинимидом (1,06 г). Смесь перемешивают в течение ночи и затем сливают в ледяную воду. Осадок собирают, промывают водой, сушат и растирают в порошок с метанолом, получают

1,5 г 63.-хлор-9p,11/3».оксидо-1Ы,, 17of,2l-триоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион 16,17-ацетонид 21-ацетата.

Т. пл. 199 С.

Ама .247 нм (Я = 14500) (aLg +53 (диоксан)

Пример 6. Как описано в прииере 5а, 21-ацетат 9ф,1lp-оксидо-1Ы-метил-21"оксипрегна-1,4-диен-3,20-дион обрабатывают метилорто- .. форматом..После удаления большей час" ти растворителя в вакууме остаток растворяют в пиридине и обрабатывают перхлорилфторидом, как описано в при мере 5сС получают 6а -фтор-9р,1 1 -оксидо-lЫ-метил-2l-оксипрегна-l,4-

-диен-3,20-дион 21-ацетат, Т; пл. 178 С. оЦ +87 (диоксан) 5 99382 хлорилфторидом в соответствии со способом, описанным В примере ld . Получают 3,4 г 6с .-фтор-9@ lip-оксидо-17,,21-диоксипрегна-1,4-диен-3,20-дион 17,21-диацетата. S

Т., пл. 224 С (раэлож.). ракс 247 нм (< "- 15300)

$g)> +2,14 (диоксан);

Пример 3.. 12 г 9p,11/3-oicсидо-16СЬнетил-17с6, 21-диоксипрегна- 1В

- 1,4-диен-3,20-диона обрабатывают, как описано в примере 2. Сырой W-фтор-9р-11Р-оксидо- 16 -метил-17аб, 21-диокси-прегна-1,4-диен-3,20-дион

17,21-диацетат (8,7 r) суспендируют 13 в смеси метиленхлорида и метанола и обрабатывают в токе азота каталитическим количеством метанольной гидроокиси калия при комнатной температуре в течение 90 мин. После нейт.2в рализации водной уксусной кислотой .раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток кристаллиэуют из метанола. Получают 6,5 г бс(-, фтор-9p,1lP-оксидо- 16с(-метил- 17d,,21" И

-диоксипрегна- 1,4-диен-3,20-диона.

T. пл. 268 С (np разлож.).

ЛмааК С 247 нм. (= 16150) (d3 +31 С (ИГ)

Пример 4. 2 г бсср-фторпроизводного, полученного в примере 14k» добавляют по каплям 10 мл водной

483-ной бромистоводородной кислоты, которая предварительно охлаждена до о зз

-15 .С при сильном перемешивании.

Смесь оставляют стоять в течение примерно 2 ч при 0 С и затем осторожно сливают в избыток..ледяного раствора карбоната натрия. После зкстракции метиленхлоридом и кристаллизации в смеси метиленхлорида и метанола получают 2,15 г Ы.-фтор-9Ы-бром-11/3,16р,17d,21-тетрагидроксипрегна.-

1,4-диен-3,20-дион- 16, 17-ацетонид

21-ацетата.

Т. пл. 218 С (разлож. )

fd-3ô +106,4 (диоксан)

jl +Îêñ 241 нм (K 14600)

Пример 5.

O) К суспензии 9/Ъ,11 3-оксидо"

- 163;17,21-триоксипрегна-1,4-диен-.

-3,20 дион 16,17-ацетонид 21-ацетата (10 г) в тетрагидрофурэне (50 мл) добавляют метилортоформат (10 мл)и абсолютный метанол (20 мл), и-толуол55 сульфокислоту (400 мг), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляют пиридин (1 мл) Пример 7. Используя методику примера 2 и исходя иэ 9 3,11р-оксидо-16/-метил-17о(-.оксипрегна-1,4-диен-3,20-диона (5 г), получают 3,5 г

17-ацетат 6d."ôòîð-9р>11р-оксидо-16р-метил- 17о(;оксипрегна- 1,4-диен-3,20-

-диона.

993823

Т и. 212 С (раз .)

4а7с 246 нм (Я = t 5OOO) (с4 3 р +41, 2 (диоксан) формула изобретения где R, 2 и W имеют указанные значения, >О подвергают взаимодействию с этерифицирующим агентом таким,- как изопропенилацетат или триадкилортоформиат, в присутствии кислотного катализатоо ра, такого, как и -толуолсульфокислота, и полученное соединение общей формулы бОбн,е

О где R e Z - водород, гидроксил или щ ацетокси;

W - водород, гидроксил или метил; или Z u W вместе - К-ориентирован ная группа 25

ЯО

--- 0 еНЮ

--- О 3

Составитель. Т. Левашова

Редактор С. Юско Техред Ж.Кастелевич Корректор 6. Иакаренко

Тираж 385 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 3 ;35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 522/79 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных 6-гало-3-кето-.Д" -прегнадиена общей формулы "X " галоген, о т,л и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса,. соединение общей формулы

8 (.О(".ЯуЕ

W где R, Z u W имеют указанные значения, R - низший алкил, обрабатывают галогенирующим агентом, таким, как Й-галоидамид или перхлорилфторид, с последующим выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США И 3124571, кл. 260-239.56, опублик. 1964.