APH ГННТ СССР (21) 3002525/04 (22) » « .80 (46) ?3.04.92. Бюл.„М 15 (71) Научно-исследовательский институт Фармакологии АМН СССР (72) В.A. Загоревский, K.Ñ, Раевский, Л,М. Иаркова, Н.С. Толмачева, Н.

НЕИРОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ (57) Гидрохлориды ?-арил-3-(3-аминопропил)"бензоФуранов обе;ей Формулы I

1, Изобретение относится к новым химическим соединениям - гидрохлоридам

2-арил-3-(3-аминопропил}-бензоФуранов, которые обладают нейротропным действием.

Указанное свойство дает возмож" ность предположить использование этих соединений в медицине.

1 г вЂ”

Н, К=-Я аи

F, К=-ж

1 р, Т и В=

0,еН eH,аН сн сн,он обладающие нейротропным действием.

Известны производные 2-арил-3"(2аминоэтил)-бензоФуранов, обладающие нейротропной активностью.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм, Зта цель достигается соединением общей Формулы Х

955675" (сн )р"

° НЙ

1 где R = И, И. =

1 и В =NO ;

R=R, Я=вЂ” и R=NpÄ

1 !

R= H, Я-HN ий =-Н

GH CH0H или R=H, " и R -==Np

1 р Я Я.

Вн,QT ОБ

Соединения формулы I получают взаимодействием 2-арил-3- (3-хлорпропил)-бензофурана формулы II где R и R2 имеют указанные значения, с азотистым основанием обшей форму- . лы III НЕ, где R имеют указанные

1 f значения, при кипячении в среде инертного органического растворителя с последуюшей обработкой полученного основания хлористым водородом в aGсолютном эфире и выделением целево" го продукта в виде гидрохлорида. Проведение процесса в присутствии избытка соединений основного характера позволяет связать выделившийся при реакции хлористый водород и повысить выход целевого продукта. В качестве инертного органического растворителя используют ароматические углеводороды, например ксилол, толуол, или неполярные апротонные растворители, например диметилсульфоксид.

Процесс ускоряется, когда его проводят в присутствии иодида калия или иодида натрия.

Пример 1. Гидрохлорид 2-фенил-3-(пиперидинопропил-1)-5-нитробензофурана (I) R

В=g p- =g g R =но,;

R-=Pß Я Qp R =Aо)

1 /

Смес ь 1, 12 r 2-фенил-3- (3-хлорпропил)-5-нитробензофурана и 3 мл пиперидина в 10 мл абсолютного ксилола кипятят 6,5 ч. Выпавший осадок гидрохлорида пиперидина отфильтровывают. После упаривания ксилольного раствора остаток в виде масла растворяют в 50 мл эфира, раствор высушивают над сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывают, Из эфирного фильтрата подкислением раствором хлористого водорода в абсолютном эфиÇ5 ре получают 1,1 г (77,5 ;) I, т.пл.

262-?63 С (разл., абсолютный спирт).

Найдено,r,: С 65,9; Н 6,4; CI 8,8;

N 7,0.

С Н вСЩ О ;

Вычислено,б: С 65,9; Н 6,3; С18,8;

N 7,0.

Пример 2. Гидрохлорид 2"фенил-3-(морфолинопропил-1)-5-нитробензофурана (II) .

45 Аналогично пример„1 из 1 г 2-фенил-3- (3-хлорпропил) -5-нитробензофурана и 3 мл морфолина в 10 мл -абсолютного толуола получают 0,9 r (71 ;)

II, т.пл. ?51-253 С (разл., абсолют5© ный спирт) .

Найдено,l: С 62,3; Н 5,8; CI 8,7;

N 7,0. с,н„сю,о,.

Вычислено,l: С 62,6; Н 5,8;

5Ь С1 8,8; N 7,0.

Пример 3. Гидрохлорид 2-(ьфторфенил)-3-(пиперидинопропил-1)-5нитробензофурана (ИХ).

Аналогично примеру 1 из 1 г 2(4-фторфенил) -3- (3-хлорпропил-5)нитробензофурана и 3 мл пиперидина в 10 мл абсолютного ксилола в присутствии каталитического количества иодида натрия при кипячении в течение 2 ч, получают 0,9 г (72 ) III, т.пл. ?39-240 " (абсолютный спирт).

Найдено,l: С 6?,9; Н 5,8; Cl 8,2;

N б,б, Сгг" г С- 2" 3Вычислено,%: С 63,1; Н 5,8;

Cl 8,5; N 6,7„

Пример 4. Гидрохлорид 2-(4Фторфенил) -3-(морфолинопропил-1) -5нитробензофурана {Ev).

Аналогично примеру 1 из 1 r 2-(4фторфенил)-3-(3-хлорпропил)-5-нитробензофурана и 3 мл морфолина в

10 мл абсолютного ксилола при кипячении в течение 3 ч получают 0,75 г (59,54) IV, т.пл. 249-250 C (абсо,лютный спирт).

Найдено,Ж: С 60,0; Н 5,4; Cl 8,4,"

N 6,/, С 2 (Н гг 1РИг 04 "

Вычислено,i: С 59,9; Н 5,3;

Cl 8,4; N 6,7.

Пример 5. Гидрохлорид ?-фенил-3-(циклогексиламинопропил-1)бензофурана {l?)

Аналогично примеру 1 из 3,6 г

2-Фенил-3-(3-хлорпропил)бензофурана и 10 мл циклогексиламина в 10 мл абсолютного ксилола в присутствии каталитического количества иодида калия кипячением в течение ?,5 ч получают 3,2 г (65/) V, т.пл. ?32233ОC (абсолютный спирт), Найдено,i: С 74,7; Н 7,7; Сl 9,6;

N 3,9.

С 2 Нг8 С1ИО -.

Вычислено,i: С 74,7; Н 7,6;

Cl 9,6; N 3,8.

ll р и м е р 6. Гидрохлорид 2-фенил-3- (3- (диоксиэтиламино) пропил) -5нит робен зофура на {VI) .

Смесь 1,3 r 2-фенил-3-(3-хлорпропил)-5-нитробензофурана и 5 мл диоксиэтиламина в 30 мл диметилсульфоксида нагревают 5 ч на водяной бане при 40 С. Реакционную массу выливают в 150 мл воды. Водный раствор экстрагируют эфиром (Зх40 мл). Эфирный экстракт промывают 1 раз 30 мл воды и высушивают над сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывают и из эфирного раствора подкислением

955675 б раствором хлористого водорода в абсолютном эфире получают 0,5 r (30 )

VI т. пл. 160-161О С (абсолютный спирт) .

Найдено,б: С 59,7; Н 6,3; Cl 8,3;

N 6,7.

Сг Нг С1ихО,, Вычислено, : С 59,9 Н 6,0;

10 С18 4; И !

Нейротропную активность и токсичность соединений Формулы I определяли в опытах на бель(х мышах весом 1824 г. Исследуемые вещества растворяли в твине-ЙО и вводили внутрибрюшинно. Эффекты регистрировали в разных сериях опытов спустя 30-60 мин после введения веществ.

Для характеристики нейротропной активности соединений использовали следующие методы: влияние на продолжительность тиопентал-натриевого наркоза (гиопентал-натрия внутривенно, 30 мг/кг), температуру тела (изменение более чем на 1 ), способность вызывать миорелаксацию (по методу вращающегося стержня), предупреждать коразоловые судороги (коразол подкожно, 110 мг/кг) и фазу то" нической экстензии при электрошоке. . Токсичность исследуемых веществ определяли путем внутрибрюшинного . введения и наблюдения за мышами в течение суток. Эффект учитывали по чис35 лу погибших мышей из трех.

Результаты опытов представлены в таблице, из которой видно, что все заявленные вещества обладают центральным нейротропным действием депри о мирующего типа, отличаясь между со бой величиной эффекта и спектром фармакологической активности.

Более широкий спектр выявлен у соединения V: способность удлинять

45 тиопентал-натриевый сон у мышей, вы-. зывать миорелаксацию, предупреждать фазу тонической экстензии при электрошоке и судорожное действие коразо" ла. Лепримирующее действие соедине50 ния VI проявляется в способности уси" ливать действие тиопентал-натрия, вызывать миорелаксацию и снижать температуру тела. Вещества I, II, III и

1Ч обладают свойством усиливать дей55 ствие тиопенталнатрия, по остальным тестам неактивны. Все указанные эф" фекты веществ I-VI проявляются в дозе 20-50 мг/кг. Соединения IV, 9556>" г

Продолжи" тельно ть тнопенталнатриевого снв, ннн

Острая токсин" ность

Противосулорожны>" эффект

Снижение

II»oI>елакса>1оза, мг/кг

Испытуемое соединение темпера" туры тела доза вещест" еа, мгlкг ция коразол чисго погиб" электрошок ших . чышей из тэех

4,0(3,1-4,9) О/6 !

Ï0 <О 3/6

0/6 О/6

Î/6 О/6

O/6

0/6

Кпнтроль-, ?00 2

2/6 ьо

7./6

100 1

80 0

О,<.20

3.9

250

О/6 200!

О/6

4/6

14 (8-?П)

4,9

180

2/6

1/6

150

О/6

О/6 100

О/6

Î/6

49(35-63)

5(?,5"7,5) 80

5/Ь О/6 220

2/6 200

1/6 180

21 (6" 36) ! 8 (5-31)

4,3

100

6/6

<>/6

7./6

О/6

5/6

1/6

О/6

80 79(?7-31) 5/F 0/< О/6

50 20(16-24) 4/6

20 58(54-62) 1/<

0/6

100 2 .80 О

100 5о(54„67)

50 30(19-41)

20 16,1(13-19,7)

10 4,1

6/6

5/6

0/F

О/<

5/<

1/6

О/6

2/6

О/6 1/6 250

0/6 ?00

1О 5(1,5-8,5)

20 40(!F-64) О/6 О/

Карбидин!

00 1

80 О

П р и н е ч а н и е. ииорепаксация, противосуло1>ожный и гипотер>ч>ческий эф>такты выражены е альтернативной форме (от ошение числа животных с набпвдзсмым эффектом к обе<ему числу животнь>х в IDY>»>f ). и от менее токсичны: переносимые дозы их составляют 180-?00 мг/кг.

Переносимые дозы веществ т, III, и

IV равны 80 мг/кг.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что гидрохлориды 2арил-3-аминопропилбензофуранов оказывают выраженное депримирующее влияние на центральную нервную систему: способность потенцировать действие тиопенталнатрия, вызывать миорелаксацию, снижать температуру тела, предупреждать коразоловые судороги и фазу тонических судорог при электрошоке. Таким образом, гидрохлориды 2арил-3-аминопропилбензофуранов обладают рядом свойств, характерных для препаратов психоседативного и противосудорожного типа и по своему дейст. вию не уступают известным производ5 ным 2-арил-3-(2-аминоэтил)-бензофуранов. Соединения ХЧ и 3! обладают достаточной терапевтической широтой, что является предпосылкой для дальнейшего поиска активных нейротропных средств в ряду бензсфуранов. В отли-чие от карбидина формулы I проявля" ются противосудорожное действие, вызывают миорелаксацию и снижают температуру тела. Острая токсичность соединений лежит в пределах 1с 0

200 мг/кг., что характерно для большинства нейротропных средств, используемых в медицинской практике.

Похожие патенты:

Способ получения м-цинеола-1,8 // 910632

Производные 2-арил-3-(2-аминоэтил)-бензофуранов, обладающие нейротропным действием // 845435

Способ получения фурановых соединений // 730305

Способ получения производных пиперидина или их солей // 560531

Патент 349175 // 349175

Способ получения сложных эфиров гетероциклических карбоновых кислот // 344643

Патент 340165 // 340165

Способ получения 2-метилбензофурана // 203696

Способ получения замещенных 7-диалкиламино-4,5- бензофуранхинонов // 197617

Способ получения 2-(п-аминофенил)-бензофурана // 166042

Способ получения производных эргопептина или их солей // 953984

Способ лечения рассеянного склероза // 950391

Способ лечения эпилепсии у детей и подростков // 950389

Способ получения производных пропандиоламина или морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров // 944500

Способ получения спирооксазолидиндионов // 942597

Хлоргидраты w-аминоацильных эфиров тропан-3-ола как стимуляторы центральной нервной системы // 941369

Способ получения производных бензо/с/-хинолинов или их солей // 940646

N-замещенные лактамы, проявляющие мнезическую, антигипоксическую и сердечную активность // 937450

N-замещенные лактамы, проявляющие мнезическую, антигипоксическую и сердечную активность // 937450

Способ получения 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов // 936815

Производные 2-арил-3-(2-аминоэтил)-бензофуранов, обладающие нейротропным действием // 845435