Патент ссср 825509

Союз Советских

Социалистических

Республик

«»825509 (61) Дополнительное к авт. сеид-ву (22) Заявлено11. 06. 79 (21) 2777248/23-04 с присоединением заявки Ио (23) Приоритет

Опубликовано 300481. Бюллетень М 16

Дата опубликования описания 30. 04 . 81

С 07 С 101/24

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК547.233.07 (088.8) (72) Автор изобретения

В.Ф. Поздышев

Институт биологической и медицинской химии

Академии медицинских наук СССР (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М -ТРЕТ-БУТИЛОКСИКАРБОНИЛ-Й -ТРИТИЛГИСТИДИНА

Изобретение относится к тонкому органическому синтезу, преимущественно к производным аминокислотам, применяемым в качестве полупродуктов-в синтезе биологически активных соединений пептидной природы, конкретно к синтезу N òðåò-бутилоксикарбонил (ВОС)-N". -тритил (Тг) гистидина (й -BOC-N" =Тг-гистидин).

Специфические трудности синтеза гистидинсодержащих пептидов обусловлены необходимостью защиты не только аминогруппы, но и азота имидазольного кольца гистидина. При этом выбор доступных производных гистидина с .t5 достаточно устойчивыми и избирательно удаляемыми защитными группами довольно ограничен и поиски в этом направлении являются весьма актуальной задачей. 20

В синтезе гистидинсодержащих пептидов все более широкое применение находит N -BOC-N -Tr-гистидин. с i@I

Известен способ получения N

-ВОС-N -Тг-гистидина введением 25 тритильной группировки в имидазольное кольцо N -ВОС-гистидина. Исходчый

N BOC-гистидин обрабатывают двумя эквивалентами тритилхлорида и дициклогексиламина в диметилформамиде.Реак- 30 цию ведут в течение 4-х ч, причем происходит тритилирование не только имидазольного кольца, но и карбоксильной группы с образованием.трифенил метилового эфира N -ВОС-N -Тг-гистидина. Этот- эфир выделяют и омыляют щелочью в течение .14 ч в смеси спир- та с диметилформамидом. Реакционную смесь подкисляют, упаривают в вакууме, остаток экстрагируют спиртом и выделяют целевой продукт с выходом 73Ъ и т.пл. 113 С (1).

Недостатками способа являютсч вы.сокая трудоемкость процесса, а также двойной расход тритилирующего реагента.

Цель изобретения — упрощение процесса.

Поставленная цель достигается тем, что N BOC-гистидин, применяемый в качестве исходного продукта,сна-. чала превращают в легкодоступный триметилсилиловый эфир, который без выделения тритилируют трифенилхлорметаном по азоту имидазольного кольца.

После обработки реакционной смеси спиртом и упаривания в вакууме целевой продукт выделяют экстракцией бЕнзолом и для очистки осаждают из водФормула изобретения

Составитель И. Андрианова

Техред Н. Майорош Корректор О. Билак

Редактор Т. Мермелштайн

Заказ 2474/60 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4

3 82550

l ного щелочного раствора разбавленной уксусной кислотой.

Пример. К раствору 1,3 г (5 мМ) Ф-трет-бутилоксикарбонил-L,-гистидина в смеси 5 мл хлороформа, 3 мл ацетонитрила и 2 мл триэтилами-- на в атмосфере сухого азота добавляют 0,9 мл триметилхлорсилана и смесь перемешивают 0,5 ч.Затем добавляют 1,5 г трифенилхлорметана (5,3 MN) и перемешивают еще 1 ч.

Приливают 10-15 мл спирта, перемешивают 15 мин, раствор упаривают в вакууме. Остаток смешивают с водой (30 мл) и бензолом (20 мл), добавляют

3 мл 1 М Н2504,водный слой экстрагируют бензолом (2х20 мл), экстракт промывают водой- и упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в 10 мл спирта, .10 мл 1М NaOII и 30 мл воды, раствор выдерживают 1-2 ч при 20 С, при необходимости фильтруют и нейтрализуют 12 мл 1М раствором уксусной кислоты. Смесь выдерживают 1 ч в. холодильнике, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, эфиром и высушивают в. вакууме над CaCI<, затем над P О .Получают 2,0 г (ЯОЪ) хроматографически однородного N

-трет-бутилоксикарбонил-N1""-трифенилметил-(.-гистидина с т.пл. 118120 С, Id,3 16,6 (c 1, С Н ОН) .

Найдено,Ъ: С 72,59; H 6,21;

N 8,30.

C Ä,I-Iy,0, Вычислено,Ъ: " 72,41; Н 6,28, N 8,44.

По литературным данным выход 733, т. пл. 113 С Гс ) +5, 9 (с 1, С НЕОН) .

d

Способ получения N -трет-бутилоксикарбонил-И" -тритилгистидина на

4ht основе N -трет-бутилоксикарбонилА. гистидина с применением реакции тритилирования, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, N -трет-бутилоксикарбонилгистидин обрабатывают триметилхлорсиланом и полученный триметилсилиловый эфир тритилируют с помощью трифенилхлорметана.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ГДР Р 86830, кл. 12р, 9, С 07 О 49/36 (прототип).