Способ получения сложных эфиров геста-генов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советски .

Социалистических

Республик

<1>797585 (6! р Дополнительный к патенту (22) Заявлено 21. 01. 77 (21) 2440653/23-0

Р1)м. кл,з (23) Приоритет — (32) 22. 01. 76

С 07 J 5/00//

A 61 К 31/56

Государственный комитет

СССР оо делам изобретений и открытий (31) 24.19/76 (33) Великобритани

Опубликовано 1501.81. бюллетень 14о 2 (53) УДК547. 689. .6.07(088.8) Дата опублнкоеання описания 1701.81

Иностранцы

Ганс Якоб Фекс, Бертил Вальдемар Гансен, Кристер Аксель

Хольмберг, Кнут Бертил Хегберг и Имре Кенивес (Швеция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Актиеболагет Лес" (Швеция) (71) Заявитель

I (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

ГЕСТАГЕНОВ

- 0-б-в-Y-e -(А)М„

lI Il р

0 0

Изобретение относится к новым стероидным производным, сложным эфирам гестагенов общей формулы St-R, где R представляет собой 5

10 где R — fr — или g --галоидзамещенная алкильиая группа Сп -С, причем галои îì являются хлор или бром;

R" "— выбран из группы, включающей водород, низший алкил, низшую алкоксигруппу и галоид;

А — линейноцепная углеводородная цепь С -C, насыщенная или содержащая одну двойную связь, причем самое большее 2 атома водорода радикала A за- 20 мещены низшим алкилом и самое большее один из атомов водорода, расположенных на углеродном атоме, примыкающем к -С. †.,группе, замещен группой, выбранной из амино- или низшей алка- 25 ноиламиногруппы,  — линейноцепная насыщенная углеводородная цепь C -С,1, причем самое большее 2 атома водорода замещены низшим алкилом ; 30

Х и У независимо выбраны из группы, включающей -NH- и -S-;

K и и независимо выбраны из 0 и

1;

St представляет собой остаток стероида., выбранный из группы, состоящей из углерод-углеродных скелетов прегнена-4, прегна-4,6-диена и 19-норпрегнена-4, причем казанный стероидный остаток присоединен по своему

17-положению к R.

Соединения общей формулы St-й обладают ценными фармакологическими свойствами. Использование известной реакции этерификации спиртов карбоновыми кислотами или их реакционноспособными производными позволяет получать новые сложные эфиры гестагенов, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — расширение ассортимента стероидных производных, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель достигается способом получе-.ния новых сложных эфиров гестагенов формулы St й, заключающимся в том, что стероид формулы St-OH, где St имеет вышеуказанные значения, или его

/ ) /58 5 где А, Х, R,,R, К и и имеют выше 2. указанные значения, или с ее реакционноспособным производным, причем процессы проводят в присутствии ангидрида, такого как трйфторуксусный ангидрид, или в присутствии натализатора — сильной кислоты, такой как арилсульфоновая кислота или перхлорная кислота, или основания, такого как пиридин, И,й-диметиланилин или тризтиламин, при этом реакционноспособные группы в исходном St-OH при необходимости защищают с последующим снятием зашиты, после чего целевые продукты выделяют известными методами.

Пример 1. Смесь 20,0 г

17 Ф -оксипрегнен-4-диона-3,20 и

145 г хлоруксусного ангидрида нагревают при 85 Ñ в течение 22 ч. После охлаждения добавляют 200 мп хлороформа и раствор промывают водой и водным бикарбонатом натрия, высушивают и выпаривают с получением маслообраэного вещества, к которому добавляют 50 мл диэтил вого эфира. Выпавший осадок отфильтровывают и фильт-4 рат выпаривают досуха. Остаток растворяют в смеси концентрированной Н ЬО4 (2 мл), 100 мл метаноЛа и 10 мл толуола. После выдерживания при 50 С в течение 3 ч, раствор выпаривают и остаток растворяют в 200 мл хлороформа. После промывки бикарбонатом натрия и водой, высушивания и выпаривания получают маслообразное вещество, из которого после обработки

25 мл простого эфира выпадают в осадок кристаллы 17-Ф-хлорацетокси-прегнен-4-диона-3,20 (1,13,1 г) . Т.пл.

216-217 С после перекристаллизации из смеси ацетона и воды.

Структура подверждается данными е

ЯМР и ИК, а также анализом на содержание хлора. Основными сигналами в

ЯМР-спектре являются следующие: <Р (м.д. (0,70) синглет, ÇH, H-18), 1,20 (с.ЗН, H-19), 2,09 (С,зН,-СОСНД .ф реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы HOOCBRJ -или ее реакционноспособным производным с получе нием сложного эфира общей формулы

Ф

St-0-С вЂ” В-R I где St и В имеют вышеуказанные значения, R означает группу, которая вмесь е с СООН-группой может в одну или, две стадии образовывать группу- -С=О и затем полученный эфир подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы

NR" нооб "(И„-(x)n

) 4,12 (c, 2Н, -СН CE), 5,80 (уширен- ный с, 1Н, H-4).

Пример 2. К смеси 80,8 г

4-броммасляной кислоты и 68,0 мл трифторуксусного ангидрида добавляют

80,0 г 17-с -оксипрегнен-4-диона-3,20.

После выдерживания при 4оС в течение .

48 ч реакционную смесь выливают в смесь льда и хлористого метилена. Органический слой промывают водой и водным бикарбонатом натрия, высушивают и выпаривают с получением маслобразного вещества, которое растворят в смеси 4 мл концентрированной

Н 50.), 200 мл метанола и 200 мл то15 луола. После выдерживания при 50 С в течение 3 ч раствор обрабатывают так, как это описано в примере 1, с получением 99, 0 г 17-n -(4-бромбутаноилокси)-прегнен-4-диона-3,20 (Ц .

Т. пл. 134-135оС (из смеси ацетона

Я и воды).

Таким же путем получены следующие соединения из соответствующих исходных вещества: 17) -(4-хлорбутаноилокси)-19-норпрегнен-4-дион-3,20; 17-с д †(5-бромпентаноилокси)-6-Ф-фторпрегнен-4-дион-3,20; 17-a -(4-бромбутаноилокси)-б-с метилпрегнен-4-дион-3,20).

17-Ф-(4-бромбутаноилокси)-6-хлорпрегна -4,б-диен-3,20-дион; 17- )-(4-бромбутаноилокси) -б-метилпрегна-4,б-диен-3,20-дион и 17-Ф-(4-бромбутаноилокси)-б-хлор-1-Ф, 2-й.-метиленпрегна-4,б-диен-3,20-дион.

Пример 3. 22,1 r 4-fN N-бисвЂ(2-хлорэтил)-амино) -фенилуксусной кислоты добавляют к раствору 27,2 r тетрабутиламмонийсульфата кислого в 80,0 мл 2 молярного раствора NaOH.

Смесь энергично перемешивают в течение 3 мин, а затем экстрагируют трижды по 150 мл хлороформом. К высушенному экстракту добавляют 24,4 г

17-ф-хлорацетоксипрегнен-4-диона-3,20, полученного по примеру 1, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Остаток, полученный после выпаривания растворителя, хроматографируют на силикагелевой колонке, используя в качестве элюента смесь толуола и зтилацетата (2:1).

Элюированная фракция, имеющая Ry

0,40, дает 33,4 r 17-5- 4-(N,N-бисвЂ(2-хлорэтил)-акино)-фенилацетокси-ацетокси)-прегнен-4-диона-3,20 (Ц .

Температура плавления 72-73оС после перекристаллизации из метанола.

По существу таким же путем получают следующие соединения из соответствующих сложных галоидзфиров

17-ф-оксистероидов, полученных по примерам 1 и 2, и соответствующих кислот (структура соединений подтверждена, как и для вышеуказанного соединения): 17-о - 4-(4-(N,М-бисвЂ(2-хлорэтил)-амино)-фенил)-бутаноилоксиацетоксн )-прегнен-4-дион-3,20;

17-с4=(4 †(4 †(N,N-бис-)2-хлорэтил)—

797585

-aMHeo4j$eHHa)-бутаноилокси)-бутаноилокси)-прегнен 4-дион-3,20; 17-с6

-(4-(4-(N й-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил-ацетокси)-бутаноилокси) -прегнен-4-дион-3,20; 17-о -(4-(N,N-бисвЂ(2-хлорэтил)-амино)-фенилтиоацетоксиацетокси)-прегнен-4-дион-3,20, 17-Ф- 3-Н,N-бис-(2-хлорэтил)-амино)-бензоилоксиацетокси)прегнен-4-дирн-3, 20, 17- (3- Я,N-бис- (2-хлорЬтил )-амино)-4-метилбензоилоксиацетокси)-прегнен-4-дион-3,20; б-хлор-17-Ф-(2-(5-(4-N,,N --бис-(2-хлорэтил)-амино) -фенил)-пентаноилокси)-пропаноилокси)-прегна-4,б-диен-3,20-дион, 17-о - 2- (2E )-3-(2- N,N -бис-(2-хлорэтил)-амино}-фенил)пропеноилокси) -пропаноилокси) -б-метилпрегна-4,6-диен-3,20-дион, 17-а- 5-(2-амино-3†(4-(N,И-бис-(2-хлорэтил)амино) -фенил)пропаноилокси}-пентаноилокси)—

-б-о .-фторпрегнен-4-дион-3,20, 6-хлор-17-d-(4-(4-{g,N -бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил), бутаноилоксиацетокси1-1-a ., 2 ос-метилпрегна-4,б-диен, 3,20-дион, 17 ${2S} -2-амино-3-(4-(й, й-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил)-пропаноилоксиацетокси)прегнен-4-дион-3,20 (получен из соответствующего

N-бензил-производного),.и его хлоргидрат (получен обработкой свободного амига соляной кислотой), 17- 4-(25)-2-амино-3-(4-(N й-бис-(2-хлорэтил)—

-амино)-фенил)-пропаноилокси) -бутаноилокси)прегнен-4-дион-3,20 (получен из соответствующего й-карбонилоксибензил-производного) и его хлоргидрат (получен обработкой свободного амина соляной кислотой); 17-1(2Ь)-2-ацетамидо-З-(4-(й,N-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил)-пропаноилоксиацетокси) прегнен-4-дион-З, 20; 17- 34g 25}-2-ацетамидо-3- (4- (й, N-бис-(2-хлорэтил)-аминофенил)-пропаноилокси)-бутаноилокси)прегнен-4-дион-3,20;

17-с - 4-(4-(N,й-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил)-бутаноилоксиацетокси)-6-сь-метилпрегнен-4-дион-3,20; 17Ф -(4†(N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенилацетоксиацетокси)-б-метилпрегна-4,6-диен-3,20-дион; б-хлор-17-(Х-(3-{М, Й-бис-(2-хлорэтил)-амино}-4-метилбензоилоксиацетокси|-прегна-4,б-диен-3,20-дион;.17-t(25) "2-амино-3-{3-(N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил) пропаноилоксиацетокси )-прегнен-4-дион-3,20 (получен из соответствующего

Я-карбонилоксибензилпроизводного} и

его хлоргидрат (получен обработкой свободного амина соляной кислотой };

17- $ (257-2-амико-3- (2-(N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил) -пропаноилоксиацетокси)-прегнен-4-дион-3,,20 (получен из соответствующего N -карбонилоксибензил-производного) и его хлоргидрат (получен об,работкой свободного амина соляной кислотой), 17- -(4-(4 †(N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил)-бутаноилокси)-бутаноилокси1-б оС -метилпрегнен-4-дион-3,20; б-хлор-17- с-(4-(4-(N N-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенилацетокси)-бутаноилокси) -прегна-2,4-диен-3,20-дион, 17с -(4-(3-(N,N-бис-(2-хлорэтил)-ами5 но)-4-метилбензоилокси)"бутаноилокси)-б-метилпрегнена-4,6-диен-3,20-дион; б-хлор-15-сс-(.4-(4-(N,N-бис-(2-хлорзтил)-амино)-фенил)-бутаноилок си)-бутаноилокси)-1-О, 2-с -метиленпрегна-4,6-диен-3,20-дион, 17 с6-)4-хлор-3-(N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино)бензоилоксиацетокси1 -6 -фторпрегнен-4-дион-3,20 и 176 — (3-{4-(N,N-бис— (2-хлорэтил)-амино) -ф-нокси) -пропи-. онилоксиацетокси)-прегнен-4.-дион-3,20.

Пример 4. Смесь 40,7 г

17M -хлорацетоксипрегнен-4-диона-3,20 полученного согласно примеру 1, и

32,6 г азида натрия в 500 мл 60%-ного ацетона кипятят с обратным холодиль.3Q ником в течение 16 ч. Ацетон удаляют выпариванием, а водный раствор экстрагируют 1:1 смесью эфира и этилацетата (3 х 100 мл). Соединенные экстракты промывают водой, высушивают и выпаривают с получением маслообразного вещества, из которого после обработки дизтиловым эфиром, выпадают кристал-, лы 17Ф -азидоацетоксипрегнен-4-диона-.

-3,20 (32,0 г).

Раствор 25,2 г трифенилфосфина в 100 мл бензола по каплям прибавляют к раствору 32,0 г вышеуказанного азида s 200 мл бензола. После кипячения с обратным холодильником в течение

4 ч раствор охлаждают до комнатной температуры и через раствор пропускают ток сухого HCP. до тех пор, пока не начнет выпадать осадок. Для завершения полного выпадения осадка добавляют эфир и образующиеся крис40 таллы собирают. Продукт растворяют в хлористом метилене и раствор после промывки водным бикарбонатом натрия и водой, высушивания и выпаривания дает 9,40 r 1-окса-4-азациклогекс-3-ен-6-она (A) образуемого путем спонтанной внутримолекулярной конденсации 17оС -аминоацетокси регнен-4-диона-3,20. Структура соединения

A подтверждается ЯМР-спектром: 0 (м.д.)

0,97 (с, ЗН, Н-18):;" 1,19, (с, ЗН, Н-19}, 2, 27 {с, ЗН, СН g-C--й-), 4,14 и 4,48 (дублеты, каждый 18, AB система c l = 22 Гц, -й -СН -CO- ), 5,75 (уширенный с, 1Н, Н-4).

Соединение А (9,,40 г ) растворяют в смеси 240 мл ацетона и 120 мл 0,15 молярного водного раствора КС 8, рН раствора поддерживают постоянным 4,2 путем непрерывного. прибавления 5 молярного раствора HC 6. Когда прекрад() титс . расходование НСК прибавляют раствор 22,0 r 4-(4-(N,й-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил1-масляного ангидрида в 200 мл ацетона и рН смеси поддерживают 4,2 путем непрерывного добавления 5 молярного раствора йаОН.

797585

Когда прекратится поглощение NaOH, выпариванием удаляют ацетон, и водны1" раствор экстрагируют смесьм эфира и этилацетата (1:1,3 х 100 мл). Экстракт промывают 1 М водным карбонатом натрия и водой, высушивают и выпаривают. Остаток растирают в порошок в кипящем диизопропиловом эфире, а за rreM перекристаллизовывают из смеси !

:этилацетата и диизопропиловбго эфира с получением 8,85 r 17Ф - (4-(4-(N, К-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил) -бутаноиламиноацетокси)прегнен-4-диона-3,20, (разлагается при нагревании) П p e p K r кислого тетрабутиламмонийсульфата в 80 мл 2 М NaOH прибавляют 13,4 г

4-нитробензойной кислоты. Смесь энергично перемешивают в течение

15 мин, а затем экстрагируют трижды по 150 мл хлороформом.К высушенному 2О экстракту прибавляют 27,2 г 17и -бромацетоксипрегнен-4-диона-3,20, полученного по примеру 1. После кипячения с обратным холодильником в течение 24 ч раствор промывают водой, 2,5 М H S0, водой, водным бикарбонатом натрия .и водой, высушивают и выпаривают. При прибавлении 1.00 мл смеси толуола и этилацетата в соотношении 1:1 к остатку от выпаривания выпадают в осадок 29,1 г кристаллов 17C †(4-нитробензоилоксиацетокси)-прегнен-4-диона-3,20.

ПОлученный выше сложный эфир

4-нитробензойной кислоты (29,1 г) суспендируют в смеси 4,300 мл трет-бутанола и 700 мл воды, а затем по каплям при перемешивании прибавляют

58 мл 1 М KOH. После выдерживаиия при комнатной температуре в течение

16 ч прибавляют воду и раствор экст- 4() рагируют хлороформом (5 х 1000 мл).

Соединенные экстракты высушивают и выпаривают и к остатку прибавляют

1:1 смесь толуола и этилацетата (120 мл). После выдерживания при ком- 4> наткой температуре в течение 16 ч отфильтровывают 11,0 r кристаллов

17Ф -оксиацетоксипрегнен-4-диона-3,20 (т. пл. 220-2210С) .

Дополнительное количество 17"

5-оксиацетоксипрегнен-4-дйона-3,20 (2,6 r) получают из фильтрата хроматографией на силикагелевой колонке, используя смесь толуола и этилацетата (1:2) в качестве элюента (R

0,25). 55

Вышеуказанные спирт ацетилируют уксусным ангидридом в пиридине с получением 17.-с -ацетоксиацетоксипрегнен-4-диона-3,20, который проявляет следующие основные сигналы в ЯМР-спек- тре: (P (м.д.) 0,69 (с, ЗН, Н-18), 1,19 (c, ЗН, Н-19;, 2,17 и 2,17 (синглеты, каждый по ЗН, 2-COCH ), 4,65 (с, 2Н, -ОССН -), 5,76 (уширенный с, 1Н, Н 4) о

Раствор 13,6 r вышеуказанного спирта в 200 мл абсолютного бензола обрабатывают фосгеном при 5 С. После выдерживания при комнатной температуре в течение 16 ч раствор выпаривают с получением кристаллического остатка, из которого после обработки эфиром получают 14,2 г 17Ф -хлоркарбонилоксиацетоксипрегнен-4-диона-3,20.1

Раствор 14,2 г выаеуказанного хлорформиата в 100 мл сухого хлороформа прикапывают при перемешивании при

0 С к смеси 11,4 r хлоргидрата N,N-бис-(2-хлорзтил)-4-фенилендиамина и

7,95 г триэтиламина в 100 мл сухого хлороформа. После выдерживания при комнатной температуре в течение 16 ч раствор промывают водой, 2 М раствором НС8 и водой. Высушивание и выпаривание дает маслообразное вещество, которое хроматографирует на силикагелевой колонке, используя смесь толуола и этилацетата (2:1) в качестве элюента. Фра ция, имеющая величину

Rg, равную 0,28, дает 7,35 г 17с — — (4-(М,N-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенилкарбамоилоксиацетокси)-прегнен-3

-4-диона-3,20 (1, т.пл. 104-105 С).

В основном тем же путем получают следующие соединения из соответствующих сложных галоидэфиров 17 ск-оксистероидов, полученных по примеру 1, и соответствующих 4-фенилендиамин и

4-аминофенола соответственно: 6-хлор-17-сс- Г4-(й,й-бис-(2-хлорэтил)-амино-)2-метоксифенилкарбамоилоксиацетокси1-16-метиленпрегна-4,б-диен-3,20-дион; б-хлор-17-аС- 4-(N,N-бис-(2-хлорэтил -амино)-феноксикарбонилоксиацетокси)-16 — метилпрегна-4,6-диен-3,20-дион и 17сс -t4-(N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино-)феноксикарбонил-оксиацетокси1-прегнен-4-дион-3,20.

П p e p r кислого тетрабутиламмонийсульфата в

10,0 мл 5 М раствора NaOH добавляют

3,25 r азида натрия. Раствор экстрагируют 100 мл хлористого метилена и к высушенному экстракту прибавляют

100 мл толуола. Хлористый метилен удаляют выпариванием и к толуольному раствору добавляют 17,2 г 17N -(4-бром-бутаноилокси)-прегнен-4-диона-3,20, полученного по примеру 2.

После выдерживания при комнатной тем- пературе в течение 20 ч раствор промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток, после обработки эфиром, дает 17 †(4-азидобутаноилокси)-прегнен-4-диона-3,20 (14,2 г).

Смесь 5,8 г триметилфосфита, 14,2 г вышеуказанного азида и 130 мл толуола нагревают при 85ОС в течение 3 ч.

Раствор выпаривают и к остатку добавляют 250 мл м танола и 250 мл 1 М раствора HC(. После выдерживания при

450С в течение 3 ч, метанол выпари-,, вают, водный иъ.твор промывают этил79758 5

10 ацетатом, а водную фазу экстрагируют хлористым метиленом. После высушивания и выпаривания экстракта получают

29,1 г хлоргидрата 17-е -(4-аминобутаноилокси)-прегнен-4-диона-3,20.

Вышеуказанный хлоргидрат амина ацетилйруют хлористым ацетилом с получением 17-с -(4-ацетьламинобутаноилокси)-прегнен-4-диона-3,20.

К смеси 1200 мл ацетона и 400 мл, 0,14 М КС8 прибавляют 42,8 r ангидрида 4-) N,й-бис-(2-хлорэтил)-амино):фенилуксусной кислоты. рН раствора доводят до 6,0 и прибавляют раствор

29,1 г вышеуказанного хлоргидрата амина в смеси 1200 мл ацетона и

400 мл 0,15 М КС6. рН поддерживают 15

6,0-6,5 непрерывным добавлением 5 М йаОН, Когда прекратится поглощение йаОН, выпариванием удаляют ацетон, а водный раствор экстрагируют 2400 мл этилацетата. Органическую фазу про- 20 мывают 1 М раствором карбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают с получением 41,0 г 17а (4-(4-(й,й-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенилацетиламино)-бутаноилоксн -прегнен-4-диона-3,20 (разлагается при нагревании}.

В основном так же получают следующие соединения из соответствующих сложных галоидэфиров 17се -оксистероидов, пол ченных по примеру 2 и соответствующих кислот: 17Ф -(4-(2-(4-,(й,й-бис-(2-хлорэтил) -амино) -фенил)-2-метилпропаноиламино)-бутаноилокси1-19-норпрегнен-4-дион-3,20; 17о -(.5-(3-(N, й-бис-(2-бромэтил)-амино)-4-метилбенэоиламино)пентаноилокси -6 оС-фтор-З5 прегнен-4-дион-3,20 и 17.ot -4-. 3-(й, N-бис-(2-хлорэтил)-амино-4-метилбензоиламино) -бутаноилокси1-прегнен-4-дион-3,20..

Пример 7. Смесь 27,6 г 4()

3-(й,N-бис-(2-хлорэтил)-амино) -4-метилбензойной кислоты и 21,0 г трифторуксусного ангидрида нагревают при перемешивании при 600С в течение

15 мин. К смеси добавляют 16,5 г 17 45

5-оксипрегнен-4-диона-3,20 и смесь .нагревают прн перемешивании при 80 С в течение 5 ч.„Прибавляют 150 мл толуола, раствор фильтруют и к фильтрату добавляют 20 мл хлороформа.Пос- () ле промывки водой и водным бикарбонатом натрия, высушивания и выпаривания получают маслообразное вещество, к которому прибавляют смесь

300 мл метанола и 3 мл концентрированной НС 0. После выдерживания при комнатной температуре в течение 16 ч раствор выпаривают н остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, используя в качестве элюента смесь толуола н этилацетата (2:1). 60

Элюированная фракция, имеющая

= 0,40, дает 6,8 г 17 . -(3-(N,N-бисвЂ(?-хлорэтил)-амино).-4-метилбензоилоксн1-прегнен-4-диона-3,20 (1, т.пл.

170-1710С) . 65

В основном так же получают следующие соединения из соответствующих искодных веществ (структура соединений подтверждается, как и выше): 17Ф— (4-(N,N-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенилацетокси)-прегнен-4-дион-3,20;

17Ф -(4-(й,й-бис-(2-хлорэтнл)-амнно)-фенил)-бутаноилокси1-прегнен-4-дион-3,20", 17-о - (4-(3-(й,N-бисвЂ(2-хлорэтил)-амино)-4-метнлбензоилокси)-бутаноилокси)-прегнен-4-дион-3,20 и 17- ((26) -2-ацетамидо-3-(4†(N N-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил)-пропаноилокси1 прегнен-4-дион-3,20.

Пример 8. К с еси 125 мл

1,2-диметоксиэтана и 6:5 r 70%-ного

НС904- прибавляют 10,8 г Н90. СМесь нагревают прн перемешивании при 45550С в течение 25 мнн, а затем охлаждают до комнатной температуры.

Прибавляют 24,0 г 17 — (4-бромбутаноилоксн)-прегнен-4-диона-3,20, полученного по примеру 2, и 10 мл воды, а затем реакционную смесь перемешивают прн комнатной температуре в течение 5 ч. Прибавляют 100 мл хлорЬформа, смесь фильтруют и фильтрат промывают водой, водным бикарбонатом натрия и водой. Остаток, полученный после высушнвания и выпаривания, хроматографируют на силикагелевой колонке, используя в качестве элюента смесь толуола и этилацетата (1:4). Из элюированной фракции, имеющей К = 0,20, получают 13,6 r 17 -(4-оксибутаноил-. окси)-прегнен-4-диона-3,20 (т.пл.161162оС).

Спирт ацетилируют уксусным ангидридом в пиридине с получением 17сх—

-(4-ацетоксибутаноилоксн)-прегнен-4-диона-3,20.

Пример 9. Иллюстрирует действие соединений общей формулы (I) в подавлении роста опухолей.

ЛД 50 является дозой, которая вызывает 50%-ную смертность животных, а ЕД 50 является дозой, которая вызывает 50%-ное понижение размера опухолей.

Из представленных ниже генных видно, что соединения имеют весьма низкую токсичность н что терапевтические показатели (TII), т.е. отношение

ЛД 50/ЕД 50, очень высоки.

Расчет и интерпретация экспериментальных данных находится в согласии со стандартами, установленными Национальным центром обслуживания по хемотерапии рака.

Некоторые из полученных результатов представлены в таблицах, которые приведены ниже. Соединения обозначаются под .кодовым номером,а:б,где а означает пример, в котором описано рассматриваемое соединение, а б относится к порядковому номеру соединений, полученных по этому примеру.

Таким образом, соединение 4:2 пред" ставляет второе соединение, получен797585

12 ное по примеру 4. Систематическче названия соединений представлены в примерах.

Этот пример показывает,что новые соединения являются полезными при борьбе с ростом опухолей и при подавлении роста,„y„oëåF, и в некоторых 5 случаях вызывают даже полное уменьшение опухолей и.поэтому могут быть применены при лечении большого количества животных, страдающих от нарушений, легко Реагирующих при лечении .противораковыми веществами и иммунодепрессивными веществами.

А. Карциосаркома Уолкера 256.

Экспериментируемые животные: крысы вида Spraque-0awley. 15

Имплантируют кусочки опухолевой ткани диаметром 2-4 мм, подкожно. Ежедневно перорально вводят в течение

5 дней, начиная со дня после имплантации. Животных убивают на девятый gp день.

Вес опухолей испытуемых животных сравнивают с весом опухолей контрольных животных.

Результаты приведены в табл. 1.

Т а б л и ц а 1 продолжение табл.

3:5

3:7

) 250 30 )8

7:4

) 250 16 15

Соединение ЛД 5

3". 1

?250 8

?250 3

40 2

80 4.

250 16

ЗО

3:2

3:3

Соединение

Вес опухоли обработанные (контроль) ф

3:4

)15

3:7

40 3:1

50 1/12 3

3:2

50 О/12

3:7

100 О/12 2

1000 О/12 1

1000 О/12 5

1000 О/12 3

7:1

7:3

1000 О/12

Следующие дополнительные соединЕния проявляют противоопухолевую ак3 тивность при вышеприведенном испытании: 3:3, 3:4, 3:5, 3:6, 3:8, 3:9, 3:11, 3:12, 3:14, 3:16, 4:1, 5;1, 5:4, б:1, б:4, 7:4 и 7:5.

D. Лимфоцитарная лейкемия L 1210. . bP Экспериментируемые животные: мыши вида СОР„ (C3HXDBA/ )F

Имплантируют 10 опухолевых клеток внутрибрюшинно. Одна внутрибрюшинная инъекция в день после имплан-" тации.

? 250

3 ?83

100 )10 б 30

2 — 25

3:1

) 1000

3:2

180

3:3,3: 4

Следующие дополнительные соединения проявляют противоопухолевую активность при вышеприведенном испытании: 3:5,3:6, 3:11, 3:12, 3:14, 3:16, 3:18, 3:21, 4:1, 5:1, 6:1 и

7:4.

В. Гепатома AH 130.

Экспериментируемые животные: крысы.

Имплантируют 5 х 10 опухолевых клеток внутрибрюшинно. Одна внутрибрюшинная инъекция в день после имплантации. Животных убивают на восьмой день.

Вес опухолей испытуемых животных сравнивают с весом опухолей контрольных животных.

Результаты приведены в табл.2.

Таблица 2 аале

Соединени ЛД 50 ЕД 50 ТП

Соединени ЛД 50 ЕД 50 Тп,г 250 50 ?5 250 2 )125

) 250 125 )2

Следующие до-волнительные соеди.нения проявляют противоопухолевую активность при вышеприведенном испытании: 3:б, 3:8, 3:9, 3:10, 3:13, 3:15, 3:17, 3:19, 3:20, 3:22, 3:23, 3:24, 3:25, 3:26, 4:2, 5:2, 5:3, б:2, б:3, 6:4 и 7:1.

С. Опухоль асцита Эрлиха, Гипердиплоид ЕД (46 хромосомы).

Экспериментируемые животные: мыши вида SPF МНИ!.

Имплантируют 2 х 10 опухолевых о клеток внутрибрюшинно. Одна внутрибрюшинная инъекция в день после имплантации. Животных убивают на восьмой день.

Вес опухолей испытуемых животно сравнивают с весом опухолей контрольных животных.

Результаты приведены в табл. 3.

Табл и ц а 3

797585

14 щем к -С-группе, замешен группой, выбранной йз амино- или низшей алканоиламиногруппы г

 — линейноцепная насыщенная углеводородная цепь С -С4, причем самое большее 2 атома водорода замещены низшим алкилом;

Х и У независимо выбраны из группы, включающей -NH- и -S- К и и независимо выбраны из 0 и 1;

St представляют собой остаток стероида, выбранный из группы, состоящей из углеродных скелетов прегнена-4, прегна-4,б-диена и 19-норпрегнена-4, причем указанный стероидный остаток

15 присоединен по своему 17-положению к R„ отличающийся тем, что стероид формулы St-ОН, где St имеет вышеуказанные значения, или его реакционноспособное производное . подвергают взаимодействию с кислотой

Щ общей формулы H00CBR или ее реакционноспособным производным с получением сложного эфира общей формулы о

П

S t-0-С-В-Е ю

Т а б л и ц а 4

500- О/19 -5,2 172

250 О/20 -4,0 130

3:7

3:7

25 где St и В имеют вышеуказанные значения; д, R- означает группу, которая вместе с С00Н-группой может в одну или в две стадии образовывать группу -У-С < и затем полученный эфир подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы

Формула изобретения

БК ноо" -(л)„- ®„ 2

40 где Н вЂ” fb -или j -- галоидзамещенная

1 алкильная группа С2-С4, причем галоидом являются хлор или бром;

R — выбран нз группы, включающей водород, низший алкил, низшую алкокси группу и галоид, 50

А — линейноцепная углеводородная .цепь С.1-С4, насыщенная или содержащая одну двойную связь, причем самое большее 2 атома водорода радикала A замещены низшим алкилом и самое большее один из атомов водорода, расположенных на углеродном атоме, примыкаюСоставитель V Федосеева

Редакто С. Лыжова Тех ед И.Асталош Ко ректор И. Муска

Заказ 9823/82 Тираж 408

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Ра ская наб. . 4 5, д / филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Время выживания испытуемых животных t выражается в виде процента от времени выживания контрольных животных (c):

Действие, % с

Изменение веса испытуемых животных (Т) сравнивают с изменением веса контрольных животных (С) до пятого дня включительно. аЧ= т — с.

Коэффициент смертности не превышает 35% у испытуемых животных на пятый день лечения.

Результаты приведены в табл. 4.

Из этого примера видно, что соединения обладают способностью специфически концентрироваться в опухолевых клетках, обогащенных рецепторами прогестерона, что часто обнаруживается в опухолях молочной железы и в эндометриальных опухолях.

Способ получения сложных эфиров гестагенов общей формулы St-R, где и представляет собой где А, Х, R, R, К и и имеют выше 2. указанные значения, или с ее реакционноспособным производным, причем процесс проводят в присутствии ангидрида, такого как трифторуксусный ангидрид, или в присутствии катализатора — сильной кислоты, такой как арилсульфоновая кислота или лерхлорная кислота, или основания, такого как пиридин, N,N-диметиланилин или триэтиламин,.при этом реакционноспосабные группы в исходном St-OH npu необходимости защищают с последующим снятием защиты, после чего целевые продукты выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. 2, M., 1973, с. 283.