Способ получения замещенных амидов или их солей

 

Союз Советскими

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

< >793387 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 0804.77 (21) 2469149/23-04 (23) Приоритет — (32) 08. 04. 76 (31) 14343/7б . (33)Великобритания (511М, К .з

С 07 С 103/87

Государственный комите!

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 301230. Бюллетень Мо 48 (53) УДК 54 7. 582. .4.07(088.8) Дата опубликования описания 301280 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ги Тийи, Мишель Жан-Шарль Ардуэн и Жан Лотру (Франция) Иностранная фирма

"Гербе С.А." (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЦ!ЕННЫХ АМИДОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение касается способа получения новых замещенных амидов, которые находят применение в качестве непрозрачных продуктов для Радиографии,.

Йзвестно, что соединение, содержащее свободную аминогруппу, легко ацилируется по Шоттен-Бауманну в присутствии акцептора хлористого водорода (агента основного характера) при определенном значении РН (1). й4-к-СИ

Н 0

-N -С -R

R6 0

Целью изобретения является создание способа получения новых замещенных амидов для выявления их способности к использованию для радиографии и фармацевтических препаратов. где R

5 Ь п э—

Поставленная цель достигается способом получения замещенных амидов общей формулы

zs мнсОя„

OOH

Мнт

9 а

e> — C, С вЂ” б1

I В

О О (и) й®

1 - 1 30 коС(cнз)„н «c !

"ь вин(сн, ),со-к

c + i

l ТБ ! Ilk 5 и c -! ! - с К1„ 1,;е ЕТВ

2 в которой R< представляеi собой

С -C4-алкил R — атом водорода иль 1 Ф

I группа общей формулы где R4 — C -С4-алкил или С -С+-окси1 алкил, или группа формулы

С -С- — алкил; д водород или Ст-С -алкил, целое число от 1 до 5, атом водорода или С -С4—

-алкил, или их солей.

Способ осуществляют взаимодействием дихлорангидрида кислоты общей формулы 11

793387,мином общей формулы III ооон (1П)

0,90

N — CO(d,)„ÌÍ, 2 I ) аа где n, R< v R > указаны выше, с последующим ацилированием свободной аминогруппы полученного амида хлорангидридом кислоты с осуществлением процесса н любой последовательности 10 в среде полярного растворителя при

15-100 С в присутствии акцептора хлористого водорода, например триэтиламина.

Пример 1. Получение 2,4,6-трийод-5-ацетамид-1,3-бис- 1(2,4,6-трийод-3-этилкарбамоил-5-карбоксифенил)-карбамоил )-бензола.

Приготовление дихлорангидрида

2,4,б-трийод-5-ацетамидоизофталевой кислоты.

К дихлорангидриду 2,4,б-трийод-5-аминоизофталеной кислоты (150 г

0,252 моль) в 300 мл ДМАС (диметилацетамид) добавляют 80 мл хлористого ацетила и выдерживают в течение ночи в ванне со льдом. Полученную реакционную смесь выливают в 1,5 л воды. Осадок отфильтровывают и дважды промывают водой. После просушки при 45ОС получают 159 г продукта (99В). Чис- щ тоту контролируют с помощью хроматографил на тонком слое на силикагелевой пластине. Элюируют: бензол/метилэтилкетон/муравьиная кислота—

60/25/20. 35

Не ацетилированный продукт Rf

Ацетилированный продукт Rf 0,85

Содержание йода,% 99

Содержание хлора, -о о99 40

К полученному дихлорангидриду (158 г, 0249 моль) приливают смесь

2,4,б-трийод-N-оксиэтил-3-карбамоил-5-аминоацетамидобензойной кислоты (328 г, 0,498 моль), ДМАС (650 мл) и триэтиламина (140 мл) и взбалтывают в течение ночи при 50 С. Для осаждения осадка обрабатывают чистой

НС, фильтруют, промывают водой, вновь растворяют продукт в NaOH(2 н.), 50 доводят рН среды до 6-7 с помощью уксусной кислоты и обрабатынают углем в течение одной ночи при 60 С.

Уголь отфильтровывают и осаждают осадок целевого продукта с помощью чистой НСЕ, фильтруют, два раза промывают водой и высушивают.

Получают.103 г продукта (выход равен 22В).

Очистка натриевой солью.

K полученным 55 г продукта добав- 50 ляют 165 мл воды и NaOH (17 н.) для доведения рН среды до 7-8. о

Растнор нагревают до 85 С, затем добавляют 275 г NaOH (17 н.) и после охлаждения до комнатной температу- 45 ры оставляют на одну ночь для кристаллизации в холодильнике, затранляя кристаллизацию с помощью скобления стенок. Кристаллы фильтруют, осветляют с помощью NaOH (10 н.)

Продукт растворяют н 150 мл воды, затем осаждают с помощью чистой НС .

После фильтрования и промывки водой

его высушивают. Получают 20 г кремовидного продукта.

Чистоту контролируют с помощью хроматографии на тонком слое на силикагелевой пластинке. Элюируют: этилацетат/изопропанол/аммиак—

25/35/40.

Исходный амин Rf 0,40

Дихлорангидрид Rf 1,00

Продукт Rf 0,30

Содержание йода,В 101

Содержание метилата,В 100

Пример 2. Приготовление

2,4,б-трийод-5-ацетамид-1,3-бис— ((2,4,б-трийод-3-метилкарбамоил-5карбоксифенил)-карбамоилметилкарбамоил)-бензола.

Его получают путем конденсации хлорангидрида, полученного в примере 1, с 2,4,б-трийод-3-метилкарбамоил-5-ацетамидобензоиной кислотои в ДМАС аналогично примеру 1.

Чистоту контролируют с помощью хроматографии на тонком слое на сияикагелевой пластинке.

Элюируют: этилацетат/изопропанол/аммиак — 25/35/40

Исходный амин Rf 0,6

Продукт Rf 0,55

Гутанол/вода/уксусная кислота

50/25/13

Исходный амин Rf 0,2

Продукт Rf 0,15

Содержание йода,В 100,2

Содержание метилата,В 99

Пример 3. Приготовление

2,4,б-трийод-5-ацетамид-1,3-бис((2,4,6-трийод-5-карбоксифенил)—

-карбамоилметилкарбамоил )-бензола.

Конденсацию полученного в примере 1 хлорангидрида с 2,4,6-трийод-3-аминоацетамидобензойной кислотой недут в ДМАС в соответствии со способом, описанным в примере 1.

Чистоту контролируют с помощью хроматографии в тонком слое на силикагелевой пластинке.

Элюируют: бутанол/вода/уксусная кислота — 5/25/13.

Исходный амин Rf 0,37

Продукт Rf 0,43

Бензол/метилэтилкетон/муравьиная кислота 60/25/10

Исходный амин Rf 0,00

Продукт Rf 0,15

Содержание йода,В 101

Содержание метилата,В 100,2

Пример 4. Приготовление

2,4,6-трийод-5-ацетамид-),3-бис— — 1(2,4,6-трийоц-З-ацетамид-5-карб 1кси793387

60 фенин) — карбамоилметилкарбамоил)-бензола.

Конденсацию полученного в примере 1 хлорангидрида с 2,4,6-трийод— 3-ацетамид-5-аминоацетамидобензойной кислотой ведут в ДМАС в соответстьии со способом, описанным в примере 1.

Чистоту контролируют с помощью хроматографии на тонком слое на силикагелевой пластинке.

Элюируют: бутанол/вода/уксусная кислота — 50/25/13.

Исходный амин Rf 0,20

Продукт Rf 0 15

Содержание йода,о о99,2

Содержание метилата,Ъ 99 15

Пример 5. Приготовление

2, 4, б-трийод-5-ацетамид-1, 3-бис— ((2,4,6-трийод-й-метил-3-ацетамид-5-карбоксифенил) †карбамоилметилкарбамоин)-бензола. 20

Конденсацию хлорангидрида, полученного в примере 1, с 2,4,6-трийод— N-метил-3-ацетамид-5-аминоацетамидобензойной кислотой ведут в ДИАС в соответствии со способом, описанным 25 в примере 1.

Чистоту контролируют с помощью хроматографии на тонком слое на силикагелевой пластинке.

Элюируют: бутанол/вода/уксусная кислота — 50/25/13.

Исходный амин Rf 0,20

Продукт R f 0,25

Содержание йода, о 98,6

Содержание метилата,-. 99,3 35

Пример 6. Приготовление

2,4,6-трийод-5-ацетамид-1,3-бис— ((2,4,6-трийод-N-оксизтил-З-карбамоил-5-карбоксифенил)-N-метилкарбамоилметилкарбамоил )-бензола.

Конденсацию полученного в приме- 4О ре ф хлорангидрида с 2,4,6-трийод-N-оксизтил-3-карбамоил-N-метил-5-аминоацетамидобензойной кислотой в ДИАС ведут в соответствии со способом, описанным в примере 1. 45

Чистоту контролируют с помощью хроматографии на тонком слое на силикагелевой пластинке.

Элюируют: бутанол/вода/уксусная кислота — 50/25/13 50

Исходный амин R f 0,23

Продукт Rf 0,17

Пример 7. Получение 2,4,6-трийод-5-ацетамицо-1,3-бис- ((2,4,6-трийод-5-карбоксифенил)-карбамоилэтилкарбамоил)-бензола.

Конденсацию хлорангидрида кислоты, полученного в примере 1, с 2,4,6-трийод-3-аминопропионамидобензойной кислотой ведут ДМАС в условиях, описанных в примере 1.

Контроль эа реакцией осуществляют тонкослойной хроматографией на пластинках с силикагелем.

Элемент: бензол/мети-,этилкетон/муравьиная кислота — 60/25/20 . Я

Исходный амин Rf 0,10

Продукт реакции Rf 0,30

Этилацетат/изопропанол/аммиак

25/35/40.

Исходный амин Rf 0,63

Продукт реакции Rf 0,85

Пример 8. Получение 2,4,6-трийод-5-ацетамид-1,3-бис- ((2,4,6-трийод-й-метил-3-карбоксифенил)—

-карбамоилпропилкарбамоил)-бензола.

Конденсацию хлорангидрида кислоты, полученного в примере 1, с 2,4,6-трийод-N-метил-3-карбамоил-5-аминобутанамидобензойной кислотой ведут в ДИАС в условиях, описанных в примере 1.

Контроль за реакциеи осуществляют тонкослойной хроматографией на пластинках с силикагелем.

Элюе т: бензол/метилзтилкетон/му— равьиная кислота — 60/25/20.

Исходный амин Rf 0,00

Продукт реакции ВГ 0,)0

Этилацетат/изопропанол/аммиак

25/35/40

Исходный амин Rf 0,50

Продукт реакции Rf 0,80

Пример 9. Получение 2,4,6-трийод-5-ацетамид-1,3- ((2,4,6-трийод-N ìåòèë-3-карбамоил-5-карбоксифенин)-карбамоилпентилкарбамоил)—

-бензола.

Конденсацию хлорангидрила кислоты, полученного в примере 1, с 2,4,6-трийод-й-метил-З-карба. : ил-5-амин гексанамидобензойнои кислото,: ведут в ДМАС в условиях, ог11(а. :«ых E при— мере 1.

Контроль за реакцией осуществляют тонкослойной хроматографией на пластинках с силикагелем.

Элюент:бензол/метилэтилкетонгму— равьиная кислота — 60/25/20.

Исходный амин Rf 0,00

Продукт реакции Rf 0,16

Этилацетат/изопропанол/аммиак

25/35/40

Исходный амин Rf 0,55

Продукт реакции 0,85

Пример 10. Получение 2,4,6-трийод-5-ацетамид-1,3-би"- ((2,4,6-трийод-й-оксиэтил -3-карбамоил-5-карбоксифенил)-карбамоилпропилкарбамоил)-бензола.

Конденсацию хлорангидрида кислоты, полученного в примере 1, с

2,4,6-трийод-N-оксиэтил-3-карбамоил-5-аминобутанамицобензойной кислотой ведут в ДМАС в условиях, описанных в примере 1. Контроль за реакцией осуществляют тонкослойной хроматографией на пластинках с силикагелем.

Элюент: этилацетат/изопроланол/аммиак — 25/35/30.

Исходный амин НГ 0,45

Продукт реакции Rf 0,80

793387

Формула изобретения

COON ,5

СООН

I4NC0R

l3 J и- с с-се и J u

0 О

СОНН(СНг >иСОН 2 и

1 Д

"э >щ

ЙС 0(СН г) Н НОС д Рз

- С- NH- R и 4

0 в которой R4 — С -С -алкил или

C 4-оксиалкил, группа формулы

-N-С-R.

1 П

RÄ0

Составитель Е. Щипанова

Редактор Л. Новожилова Техред N.Рейвес Корректор И. муски

Заказ 9635/68

Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения эамещенных амицов общей формулы где R представляет собой С4-С4-лкил

R — атом водорода, группа формулы н которой R6 — (-C4-алкил и В6

4 атом водорода или С -C4-алкил, R>. представляет атом водороца или С1-С вЂ«лкил, и — целое число от 1 до 5, или их <олей, отличающийся тем, что дихлорангидрид кислоты общей формулы II

МН2 подвергают взаимодействию с амином общей формулы 1!!

М-СО(СНг >>,МНг г

3 Р. Р/ где п, Rz u Rg указаны выше, с последующим ацилированием свободной аминогруппы полученного амида хлорангидридом кислоты с осуществлением процесса в любой последовательности в среде полярного растворителя о при 15-100 С в присутствии акцептора хлористого водорода.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Ворожцов H.H. Основы синтеза проме>куточных продуктов и красителей.

Госхимиздат, 1950, с. 592.