Способ получения метотрексата

О П И СА НКЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ (щ 7385 1 1

Союз Советских

Социалистических.Республик

1(ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22} Заявлено 161177 (21) 2544151/23-04 (51} И. Кл.

С 07 D 475/08 (23} Приоритет — (32) 17.ll.76 (31) 742450 (33) СШЬ

Государственный коми сет

СССР

Ito делам нзобретеннй н открытн и (53} УДК547. 866:

: 3. 07 (088, 8,) Опубликовано300580, Бюллетень №20

Дата опубликования описания 050680

Иностранец

Джеймс A.Ýëëàðä (США) (72} Автор изобретения

Иностранная фирма Юнайтед Стейтс Дипартмент оф Коммерс (Министерство торговли) США (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ METOTPEKCATA

Изобретение относится к улучшенному спосо бу получе ния медицинс ко го препарата метотрексата, который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности. 5

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту к способу изобретения является способ получения метотрексата, который заключается в том, что сульфат 2, 4, 5, 6-10

-тетрааминопиримидина действием хлорида бария переводят в его гидрохлорид, последний без выделения добавляют к раствору диоксиацетона в ацетатном буфере с последующей продувкой возду- 15 ха, обработкой полученного продукта бромистоводородной кислотой в этаноле, введением выделяемого бромгидрата

2,4-диамино-б-оксиметилптеридина во взаимодействие с 3 моль трифенилдибромфосфорана в диметилацетамиде, снятием фосфазиновых групп и выделением гидробромида 2,4-диамино-6"(бромметил)-пиперидина, который далее вводят в реакцию с диэтиловым эфиром

N(4- (метиламино) -бензоил) -L-глутаминовой кислоты с последующим гидроли- зом и выделением целевого .продукта (11 .

Выход целевого продукта составляет л 25%. 30

Недостатком способа является низкий выход целевого продукта.

Цель предлагаемого изобретения повышение выхода конечного продукта.

Поставленная цель достигается способом получения метотрексата, заключающимся в том, что сульфит 2,4,5,6-тетрааминопиримидина действием соляной кислоты и продувкой воздухом переходом его в гидрохлорид, последний без выделения вводят в реакцию с диоксиацетоном при рН 5,5 0,2, поддер-, живаемом добавлением едкой щелочи, обработкой полученного продукта бромистоводородной кислотой, выделяемый бромгидрат 2,4-диамино-б-оксиметилптеридина вводят во взаимодействие с

3 моль трифенилфосфиндибромида в диметилацетамиде, получаемый 2,4-бисвЂ(трифенилфосфазино)-6-бромметилптеридин обрабатывают диэтиловым эфиром

N-(4-(метиламино)-бензоил)-L-глутаминовой кислоты с последующим гидролизом и выделением -целевого продукта.

Отличительными признаками способа по изобретению является использование в .качестве исходной соли 2,4,5,6-тетрааминопиримидина его сульфита, перевод его в гидрохлорид действием соляной кислоты, проведение конденса738511 ции гидрохлорида 2,4,5,6-тетрааминопиримидина с диоксиацетоном при рН 5,5+

+0,2 поддерживаемом добавлением едкой щелочи, использование для алкилирования диэтилового эфира N — (4-(метиламино)-бензоил)-L-глутаминовой кислоты

2,4-бис-(трифенилфосфазино) — 6-бром5 метилптеридина, Способ по изобретению позволяет повысить выход метотрексата до 50-55%.

П.р и м е р 1. Синтез 2,4-диамино-6-оксиметилптеридина.

40,8 кг тетрааминопиримидинсульфита подвергают действию 36,46 кг концентрированной соляной кислоты и получают светло-желтый раствор, стабильный при комнатной температуре в течение 24 ч. 15

Его фильтруют в вакууме для удаления как можно большего количества сернистого газа, устанавливают рН 5,5 добавлением едкой щелочи, обрабатывают избытком диоксиацетона (40,8 Kr) Щ и интенсивно продувают воздух при комнатной температуре в течение 12—

24 ч. Превращение контролируют с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) по пикам птери- 2с; дина и пиримидина; рН смеси поддержи.вают 5,3-5,5, добаэляя раствор едкого натра до конца реакции, продукт выделяют осаждением при рН 5 — 6, предпочтительно при 5,5.

Пример 2. Превращение 2,. 4-диамино-6-оксиметилптеридина в 6—

-бромметельное производное.

9, 34 кг 2, 4-диамино-6-оксиметилптеридина добавляют к 3 моль трифенилдйбромфосфорана, полученному реакцией

27, 22 кг трифенилфосфина и 16, 33 кг брома в сухом (диметилацетамиде) ДИАЦ при температуре ниже 10оС. Реакция идет при температуре ниже 20 С в при° сутствии из быт ка сухого HBr в ДИАЦ. 40

Коне чным продуктом я вляется 2, 4-бис— (трифе нилфосфази но ) -6- бромметил птериди н.

Пример 3. Удаление трифторацетильных защитных групп.

Трифторацетильные группы диэтилового эфира 4 — ((N-метил) -трифторацетамидо) — бе н зоил-L- глут аминовой кислоты удаляют, добавляя стехиометрическое количество едкого кали в водном этаноле к раствору эфира в этаноле при температуре окружающей среды, или ниже. До бав ле ние проводят медленно, что бы поддерживат ь pH ниже 9. Ре акцию проводят и заканчивают за 30-мин, измеряя концентрацию негидролизовавше- 55 гося производного методом ЖХВД и ТСХ.

Пример 4. Получение э.гил-N-(-n-(метиламино)-бензоил)-1-глутамата.

146 кг сырого этил-N- (п-ацетамидо) -6О

-бензоил)-1-глутамата добавляют к

246 л хлористого метилена. После перемешивания и отстаивания воды проводят дакантацию. Слой хлористого мети-, лена упаривают до 113,5 л при 40 С 65 (d.), „ .54(-20,5

-22, 5

9,43 о — 10, 11 о

-13, 07 -38, 9

5. Получение эфира

436

Пример метотрексата.

B эмалированный реактор 1 емкостью

379 л загружают 200,6 л ДИАЦ, влажность которого составляла 0,09% и

53,5 кг трифенилфосфина. Смесь охлаждают до ООC. Резервуар с бромом взвешивают и соединяют с входной линией реактора. Всего подают 37 кг брома в реактор (по частям) за 4 ч. Вром добавляют такиМ образом, чтобы температура смеси была 0-+4 С.

B реактор загружают 18,6 кг чисто

t го бромгидрата 2, 4-диамино-б-оксиме. и небольшом вакууме. Затем добавляют

151 л тетрагидрофурана (ТГФ) и смесь упарив ают до 1 32 л, причем по следний дистиллят содержал 1,03% хлористого метилена по данным газовой хроматографии. Анализ воды по Фишеру указывает на содержание влаги менее 0,1%.

В реакторе 2 объем доводят до

291 л тетрагидрофураном, добавляют

30 кг гранулированного безводного карбоната калия и 51,5 кг иодистого метила. Полученную взвесь перемешивают в течение ночи при 55 С, после чего вновь добавляют 22,68 кг порошкообразного безводного карбоната калия и реакцию завершают в течение

12 ч при 55ОC.

Затем смесь фильтруют на фильтре

Спарклера и упаривают в реакторе 2 до

151 л, сначала при атмосферном давлении, а потом при небольшом вакууме.

Последний дистиллят содержит иодистого метила 2Ъ, Затем добавляют денатурат, в вакууме отгоняют 75 л. В реактор 2 добавляют 8, 2 кг едкого кали в 22,7 л воды и 45,4 л этанола в течение 1, 5 ч, после чего гидролиз завершают и рН устанавливают 7,0.

Затем в реактор добавляют 94, 6 л деионизированной воды и 94,6 л бензола.

Смесь перемешивают и бе нзольный слой декантируют. Водный слой дважды экстрагируют (каждый раз 47, 3 л бензола) .

Бензольные экстракты соединяют и промывают 47, Зл 5--ного водного едкого натра, а затем 47, 3 л деионизированной воды. Затем бензольный экстракт упаривали до 94, 6 л (в реакторе 1) .

К полученному продукту добавляют

94, 6 л гексана и охлаждают до 15оС.

Осадок отфильтровывают и сушат в вакуумном шкафу в течение ночи. Выход составляет 32,66 кг (64,5% в расчете на использованный этил-П-аминобензоил-1-глутамат); т. пл. 88-89 С.

Оптическое С = 1,03 С = 1,02 враще ние (95% EOH) (1NHCR) (о(-) > 9,39 -23,9

738511

Формула изобретения

Составитель А. Орлов

Редактор Л. Герасимова Техред М.Кузьма Корректор H. Стец Тираж 4 95

Заказ 2853/41

Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП ПаТент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 тилптеридина. Температуру повышают о о до 8 С, а затем охлаждают до 4 С. Затем в течение следующих 12 ч температуру повышают до 21 С. По данным ЖХВД

87,3Ъ оксиметилптеридина превращается в бромметилптеридин. 5

К смеси добавляют 25 кг этил-N- (п-метиламино)-бензоилглутамата и температуру повышают до 45 С, Спустя 22 ч добавляют еще 3,2 кг глутамата. Спус тя еще 10 ч конверсия достигает 52, ЗЪ.)о

Смесь охлаждают. Затем в реактор 2 загружают 1700 л деионизированной воды. рН устанавливают 1,5 с помощью соляной кислоты и в рубашку реактора: подают охлаждающую воду (15 С). При работающей в реакторе 2 мешалке всю реакционную смесь из реактора 1 подают давлением в реактор 2 (за l 2 ч) .

Тотчас образуется осадок, После перемешивания в течение 1/2 ч и поддержании рН 1,2 взвесь отфильтровывают. Фильт- 2О рат перекачивают в реактор емкостью

1890 л из нержавеющей стали, причем твердый осадок, состоящий преимущественно иэ трифенилфосфиноксида, остается в реакторе. Фильтрат немедленно 25 сливают обратно в реактор 2 и установили рН 3,0 (используя 6 н. едкий натр) . При рН 2,4 начинает выпадать твердый осадок, При этом используют минимум перемешивания. Затем осадок отфильтровывают на фильтре СИА

Stoneware.. Фильтрат возвращают в реактор 2 для выделения дополнительного количества целевого эфира.

Полученные при рН 3 47,6 кг эфира метотрексата очищают следующим образом. . В реактор 2 к продукту загружают

238,5 л метанола. Затем 1567 мл концентрированной соляной кислоты. Затем добавляют 889,5 л воды и едкой щелочью устанавливают рН 3. Отфильтровывают нерастворившийся продукт на фильтре Stoneware> получают 40 к.г фильтрата, который содержит 22,7 кг. целевого продукта, Способ получения метотрексата, включающий перевод соли 2,4,5,6-тетрааминопиримидина в его гидрохлорид, конденсацию последнего с диоксиацетоном, реакцию полученного 2 4-диамино-6-оксиметилптеридина с трифенил-. дибромфосфораном в диметилацетамиде, алкилирование 6-бромметилпроизводным птеридина диэтилового эфира N-(4- (метиламино) -бенэоил) — L-глутаминовой кислоты с последующим гидролизом и выделением целевого продукта, о т л и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, сульфит 2,4,5,6-тетрааминопиримидина действием соляной кислоты и продувкой воздуха переводят в его гидрохлорид, последний конде нсируют с диоксиацетоном при рН 5, 5+0, 2, обрабатывают бромистоводородной кислотой, выделяемый бромгидрат 2, 4-диамино-6-оксиметилптеридина вводят во взаимодействие с трифенилдибромфос фораном, получаемый 2, 4-бис- (трифенилфосфаэино) -6-бромметилптеридин вводят в реакцию с диэтиловым эфиром N (4- (метиламино) -бенэоил)-Ь-глутаминовой киСлоты.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Л . R. Piper .апй J. A. Montgo

mery. A. Convenient Syntf esis of

aminopterin and Homofogs via 6-(bromomethyK) — 2,4-diaminopteridine Hydro-.

bromide. 3 . .Hef. chem. 1974, 11 р. 2)9 (прототип).