Способ получения аминогликозидов

 

О П И С А Н-И Е ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (ii) 700066

Союз Советскнк

Социалистических

Республик (6I ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 0709.76.(21) 2393663/23-04 (51) М. Кл.

С 07 Н 5/06//

A 61 К 31/70 (23) Приоритет — (32)080975 (ocyaàðñòâåííûé комитет ссср но лелам изобретений и открытий (ЗЗ) С(вА (33) 611349 (53) УДЫ 547. 455 ° . 07 (088. 8) Опубликовано 2511.79 Бюллетень .% 43

Дата опубликования описания 2511.79

Иностранец

Барии Джон Магерлейн (СМА) (72) Авторы

-изобретения

Иностранная фирма Дэе Апджон Компани (СМА) (71) Заявитель,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ снрнт. иНТ нт

В 0 — СНАМИ

3 яр нсн

А 0 или 2

Rl R1 (г) 0Р (5) Изобретение относится к синтезу биологически активных химических соединений, конкретно к способам получения новых аминогликозидов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Получение новых полезных соединений основано на известных реакциях: блокирование аминогруппы, ацилирование и так далее (11

Однако в отличие от известного способа, где блок ирование амин огрупп антибиотика неамина осуществляют с помощью карбобензилоксигруппы, в данном способе в качестве М-защитных групп используют трифторацетильные группы, Трифторацетильная группа обладает рядом преимуществ перед карбобензилоксигруппой: ее легче удалить . (мягким щелочньм гидролизом); в органических растворах она проявляет значительно большую растворимость, что облегчает работу и очист- + ку (нанример, хроматографией) .

Наличие N-трифторацетильных защитных групп создает условия для селективного образования кеталя, в то время. как по известному спосо- Э@ бу блокирования получают труднораэ.делимую смесь монокеталей.

Предлагается способ получения аминогликозидов общей формулы

Ro (1)

0G где Т означает атом водорода или трифторацетил;

R — атом водорода или ацнльный радикал, содержащий 2-18.атомов углерода, который в углеводородной цепи может быть эамещен галоидом, нитро-, окси-, амино-, циано-, тиоциано группами или низшим алкоксилом гликоэидный остаток общей формулы

700066

o3на ча ет ОН, ОСОСН, ОСОС6 Н

OCH С Н, ННН, 1)ф- (низший) алкил, в которых R I — атом водорода или ацил, содержащий 1-8 атомов углерода; где Н.(АсО- СН.-СН

0 К1 МНАс СН

1 tZ

* 7. АС

ОАс к (<)

P., (5}

0Лс (()! где Z означает атом хлора или брома „

7,< имеет указанные значения за исклйчением окси, а по.лученный гликозид подвергают щелочному гидролизу при 20-100 C

Первую стадию - блокирование аминогруппы исходно"a неамина ведут обычно и присутствии триэтиламина. Выделяют продукт полученный на этой стадии известным способом, На второй стадии осуществляют превращение 5-6-гидроксильных групп ((-трифторацетильного производного в моноке алB, В качестве кислотного катализатора используют или трифтаруксусную кислоту, или h-тодуолс льфокислоту, или сильные неорганические кислоты, например соляную, серную. Кислотный катализатор на этой стадии удаляют путем добавления основной смолй или нерастворимых основных солей, например карбоната бария. карбоната свинца и т.п.

Третью còàIIèì — ацилирование осуществлякт HBB" .тиым спо обом в

В - атом водорода или ацетил, заключающийся в том, что неамин подвергают нэаимодействию с ангидри( дом трифторуксусной кислоты в присутствии основания, полученное

N-трифторацетильное произнодное неамина нагревают с 2, 2-диметоксипропаном при температуре кипения рас ТВорителя в присутствии кислотного катализатора, полученный в результате

5,б-кеталь подвергают взаимодействию

С ангидридом или галоидангидридом карбоновой кислоты, углеводородный радикал к который имеет указанные значения за исключением атома водорода, образующееся в результате

3,4 -ацилированное производное подвергают кислотному гидролизу при

20-100 С для удаления кетальной

О группировки, полученное соединение со свободными 5, б-гидроксильными группами подв ергают вз аимодействию в нитрометане н присутствии солей ртути с гликозилгалогенидом общей формулы

II IHC ",;T CTB HH CB B BI3B B IOItIP I O KHC RIOT gj аген Ia, например в присутствии аминов (пиридин, хинолин и изохинолии), буферных солей (ацетат натрия).

На четвертой стадии удаление кетальной группировки осуществляют мягким кислотным гидролиэом с помощью слабых кислот, например ук— сусной, пропионовой, щавелевой.

Температура на стадии кислотного гидролиэа варьируется в зависимости от используемой кислоты.

На пятой стадии осуществляют гликозиляцию по Кенигсу-Кнорре в безводных условиях, предпочти15 тельно в смеси нитрометан/бензол в присутствии цианистой ртути. Цианистую ртуть можно заменить, например., бромистой или хлористой ртутью, окись ртути и т.п.Температура на этой стадии от комнатной

2О до точки кипения используемого растворителя, На шестой стадии осуществляют удаление защитных групп щелочным гидролизом. В качестве щелочного

25 агента используют обычно гидроокись натрия в метаноле, но ее можно заменить любой сильной водной щелочью, например гидроокисью калия, бария, аммония и т.п, ЗО Строение полученных соединений подтверждено с помощью ИК, УФ, ЛМРи масс-спектров, а также данными элементногo анализа и удельного вращения.

Пример1.

1) 1, 2, 3, б -Тетра-)(-- (трифтор° / ацетил) неамин .

33 5 мл (160 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты при 15+5

B течение 30 мин добавляют к суспензии 9,66 r .(30 ммоль) неамииа н

100 мл ацетонитрила и 22,4 мл (160 ммоль) триэтиламина, После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворителе

45 упаривают в вакууме, остаток раз— бавляют этилацетатом, промывают несколько ра.з 53-ным КНСОЗ/насыщенным хлористым натрием (1: 1), сушат и концентрируют, Оста TQK растирают с эфиром и кристаллизуют иэ этанола. Получают 15,95 r (75,3%) продукта, т.пл. 286-288 C (с разложением). Из маточника дополнительно получают 1,2 г (5,2%)

55,продукта, т.пл. 278 †2 C. После двукратной кристаллизации из :-танола т,пл., 304-306 С. Найдено,Ъ: С 33.,76; Н 3,18; V 8,12;

Р 32,25

Вычислено,Ъ: С. 34.,00; Н 3,14; N :,93;

Р 32,28, 2) 5 „б-0-Изопропили цен -1, 2,. 3, 6— тетра-N- (трифтораце тил) неами и .

7,06 г (10 ммоль) ),2, 3, -т ;,т—

65 ра-М- (трифторацетил) «-еамиии ии 1

700066

30 ют в смеси 30 мл ацетонитрила и 60 мл диметоксипропана, содержащей 0,25 мл трифторуксусной кислоты, в течение

45 мин. При перемешивании в охлажденный раствор добавляют 12 r смолы

).Amberlite 1RA=45, ОН), через

10 мий раствор фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографией на силикагеле. (хлороформетанол, 10:1) выделяют 5.,68 r (76,25Ъ) -монокеталя, Най,г-:-но,. ": - 36, 72; Н 3, 64; 0

N 7,58.

СZÇH2 Ð42МФ 1о

Вычислено, Ъ: С 3.7, 00; Н 3, 51; N 7,51.

3) 5,6-0-Изопропилиден-3, 4 -ди-О- (н-нитроб=-нэоил) -1,2,3,6 -тет15 ра-N-. (трифторацетил) неамин.

34,8 r (0,19 моль). и-нитробензоилхлорида добавляют к раствору

36,0 r (0, 048 моль) монокеталя в

420 мл пиридина при температуре 20 ниже 35 С. После перемешивания в о течение 2,5 ч при комнатной темпе.— ратуре пиридин отгоняют в вакууме, остаток. растворяют в этилацетате, промывают -разбавленной НСЕ, водой 25 и раствором КНС08, затем упаривают„

Хроматографией на силика геле (хлороформ/метанол, 40: 1) получают

47,5 r (94,2Ъ) динитробензольного прои э водного .

Найдено Ъ.» ". 42,19; H 3, 01;

7,93.

С. 7Н9 Г 2 чс016 °

Вычислено, Ъ: С 42, 53; Н 3, 09;

N 8,05. 35 :,) 3, —,ци-G- и-нитробензоил) -1, 2,. 3,- б -тетра-(- (трифторацетил) неами;-> .

45,5 r (43,6 ммоль) 5, б-О-иэопропхлиден-3, 4 -ди-О- (и-нитробензоил) — 40

-1,2,3, б -тетра-N- (-.рифторацетил) н::амина нагрев= :от в 450 мл 66Ъ-ной уксусно";. кислоты при 65 С в течение

О

P-.акиионную смесь лиофилиэируют, . †.."атак -.ðîìàòorðàôèpóþò на силикагеле (хлороформ/метанол, 10:1), Получа;-.т 35,.4 г,80,7Ъ) продукта.

Найдено,Ъ: С 40,84; Н 2,96;

N 8,36.

С54Н28гы N6036

Вычислено, Ъ: С 40, б 5 Н 2, 81;

N 8,37..

5) 3,4 -Ли-О- (и-нитробенэоил)—

-6--0 - (2, 3, 5-три-О-ацетил-с .-р-рибофураноэил) -1, 2, 3, б -тетра-М- (триф/ / торацетил)неамин и 3,4 -ди-О-(и-нитробензоил) -6-0- (2,3,5-три-О-ацетил-p-D-рибофураноэил)-1,2,З,б

-тетра-N- (трифторацетил) неамин.

К раствору б, О г 3,4 -ди-О-(нитр оензоил) -1, 2, 3, б -тетра — И- (три60 фторацетил) неамина в смеси бен зол/

/нитрометан добавляют 2,3,5-,.0-триадетил-3)- рибофураноэилбромид полученный иэ 11,8 ммоль тетраацетата, как описано, в б мп нитрометана и

2,98 г (11,8 ммоль) цианистой ртути, Затем в два приема вводят

45, 4 ммоль бромида и 8,94 г цианистой ртути. Смесь нагревают 2 ч,добавляют 250 мл этилацетата и дважды экстрагируют раствором КНСО>. Высушенный раствор концентрируют в вакууме и хроматографируют. на силикагеле (хлороформ/метанол, 30:1), Получают

4,6 г (60,77Ъ) б с -.изомера и 1,9 r

- (25Ъ) б- -иэомера.

Найдено, Ъ: C 42 81; Н Зс 531

N б., 72 (для. б d;

С 42,85; Н 3,35;

N6, 55,,(для 6p).

С4 Нд NgFyg 02э.

Вычислено, Ъ: С 42,80; H 3, 35)

N 6,66. б) 6-0-р-р-Рибофуранозил)неамин.

2,17 г (1, 72 ммоль) защищенного

6 р-глюкозида и 1,24 г (30,96 ммоль) гидроокиси натрия нагревают 15 мин з 15 мл метанола и 15.мл воды. Мета,нол удаляют в вакууме, добавляют

75 мл воды и раствор пропускают через 10 мл смолы (AmberIit CG-50, NH4) . Колонну промывают водой

+ (100 мл) и элюируют при градиенте концентрацией NH40H в воде от О до

0,5н. После лиофилизации соответствующих фракций получают 460 мг

5B,7Ъ продукта,, Пример 2. 6-0-(с(.-D-рибофуранозилl: еамин, Анало -ично спосоБу, приведенному для полу--.ения Р-иэомера, иэ 500 мг г-:и;оз,r;.,а получают 94 мг (53Ъ)

6-0-(d-D-рибофуранозил,,неамин.

Формула изобретения

Способ получения аминогликоэидов общей формулы

НТ

МНТ

НТ

ИНТ 0G

Т означает атом водорода или трифторацетил;

H- атом водорода или ацильный радикал, содержащий 2-18 атoMos углерода, который в углеводородной цепи может бйть замещен галоидом, нитро-, окси-,. амино-, циано-, тиоци ано-, групп ами или ни эшим алкоксилом;

Q- гликоэидный остаток общей формулы где

R Π— СНСН г

КРНСН

К О

0R„ ..М. 4Р фф»

7 70006б

АсΠ— СН- ОН

ЖНЛссК

ОАс

Составитель Б.Чернов

Техред 3.Ôàíòà Корректор Г.Рещетник

Редактор О.Кузнецова

Заказ 72бО/62

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Гасударственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раумская наб., д..4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4 где R означает. ОН, ° OCQCH у ОСКС Hgii

ОСНХСбн, NHR, lqR-(низший)алкил, в которых

R - атом водорода или ацил, содержащий 1-8 атомов углерода;

R - атом водорода или ацетил,. отличающийся тем, что неамин подвергают взаимодействию с ангидридом трифторуксусной кис. лоты в присутствии основания, полученное N-трифторацетильное производное неамина нагревают с 2,2-диметоксипропаном при температуре кипения .растворителя в присутствии кислотного катализатора, полученный в результате 5,б-кеталь подвергают взаимодействию с ангидридом или ганоидангидридом карбоновой кислоты, углеводородный радикал Ц которой имеет указанные значения за исключением атома водорода, образующееся в результате 3,4 -ацили/ рованное производное подвергают кислотному гидролизу при 20-100 С, полученное соединение со свободными

5, б-гидроксильными группами подвергают взаимодействию в нитрометане в присутствии солей ртути с гликоэилгалогенидом общей формулы где 2 означает атом хлора или брома;

Н,„ имеет укаэа ные значения эа исключением окиси, а полученный гликозид подвергают щелочному гидролиэу при 20-100 С, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

S.u e,zalea et сА.&етчэ1г of antibiotic пе umine,.-ВоЫ.Gnem Soc:-Japan,%2,53 l(19b9)