Способ получения меркаптоациламинокислот или их солей

я4% тфФв; и л т ",,;,,з<..., .

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Соаетскик

Сециавистическик республик пн697О49

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 С 103/60 (22) Заявлено050778 (21) 2478851/

/2632600/2 3-04 (23) Приоритет100577(З2) 100576

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (3!) 684606 (33) США (оз) УМ547,466.07 (088 ° 8) Опубликовано 05,1179. Еюллетень РЙ 41

Лата опубликования описания 05.1179 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Мигель Энджел Ондетти и Дзвид Вэйн Кашман (СШЛ) Иностранная фирма Е.P. Сквибб Энд Санэ, Инк (СШЬ) P1) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕРКАПТОАЦИЛМ1ИНОКИСЛОТ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ которое далее подвергают вэаимодей- 6

Изобретение относится к способам получения новых меркаптоациламинокислот, обладающих биологической активностью.

В литературе описаны способы полу- чения некоторых меркаптоациламинокислот общей формулы

R — сн — 6014н — em — Coom 1 30

8Н К где н — фенил, бензил или п-хлорфенил; Н вЂ” водород и когда R — метил, = RI †.. фенил или бензил, которые получают.- взаимодействием соединения форе мулы И вЂ” Щ- Лщ соединением форму 1

Х NHg CH — (СИу)л — Cool с получением(I, R соединения формулы 25

g — Q3.— — /NOAH — СН вЂ” (СН2) л ОООН ! 1, Х М ствию с солью тиоберэдЯной или ксантогеновой кислоты (1).

В названных формулах R — алкил, арил или аралкил; R — водород, алкил, арил; n = 0-4; Х и х — атом галогена.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения меркаптоациламинокислот-общей формулы

Кз К В1

I 1

Н вЂ” 6 — Cmg-CÍ- C0 — К вЂ” СИ-CООН, где R< — алкил C -С или алкил, замещенный фенилом, гуанидино- индолил-группой или оксифенильной группой; Вй — водород, низший алкил С вЂ” С. °

R> — алкил С -C> или алкил, эамещеннйй фенилом, заключающемся в том, что соединения формулы кз Ь

„с»-g c»,-с»- со-» — с»- .о», где R«R<, R имеют укаэанные значения, à R4 — C -Cт-алкил или фенил, подвергают аммонолиэу. Целевой продукт выделяют в виде свободного сое-, динения нли соли.

697049

П. р и м е р 1. N- {3-меркаптопрапанаил) -L-аланин.

N " (3-бензоилткопропанаил) -L ала.иин (4, 2 r ) растворяют в смеси воды (7,5 мл) и канцентриронан,ай гкцр=Окиси аммОни я (6 vu7 ) С!Чует я смесь разбавляют водой,. о Tf":èëb:=po HJ-iвают и фильтрат экстраг1«рукт этил-. ацетатом. Вацную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой

И экстрагируют этилацетатам„ Органическую фазу промывают водой. выСушивают к концентрирунт досуха н вакууме, Остаток кри "TaëJIHBóþT ::з смеси этилацетата с гексанам и гоЛучают 1,87 г N-(3-меркаптoIJpona

Ноил) -L-BIJBHHHB т . пл . 79 — 8 1 С

П р к I е р 2. N- (3-меркагт ;— пропаноил) - -лейцкн.

Заменяя N (3-бензсгк11тиолрапано ITJ)L аланин г примере 1 N — I 3"-бенз = илтиопропаноил)-N--лейцинам (6„46 г), получают 2,75 г N-(3-меркаптапроо паноил) -} -лейцкна т пл, 131 — 132, Эта вещество перекрксталлизанынают кз ацJB-.îHHTðnëà.

1 и р и м е р 3, N- 1 1 MIapK апт оправ!а—

HÎèë ) -L GeHила7BHèí

K- (3 — бензоилти апрапаноил) — Х вЂ” J1 efin«TIаланин (-., 78 г; растворяют в смеси -:.;o ды (20 мя. ) и .: H, гкдроакиск ка (5 5мл) .K этому раствору д-.бавляют

Кон центркрОван кую гидРОакись аммония (20мл} к затем ВО11Ъ { 20мл} .Чеаез 3ч реакцкОнную смесь экстрагиРуют этил най соляной кислотой к nofa TopHo э к-= страгирую: этклацетатам. Второй экСтРаКт Э Т=Р1аЦЕтат="- ПРОМЫВ г К T ЗСДай, сушат над сульаатам «ат.-ния:;. кснце,—;трируюг g ва-." умл в с т . — О-,г а ТGJ< хроматаграфкруют на коланк=. с силккагелем смесью бензала с Укс, сHай кислотой к получают 0. 17 г N- (3—

-меркаптопрапанаил) -Г,-фен=J панина,. т ° пл» 106 †1 Сь,1 Р H м е р 4 i N — -- {3 — I en.«апi ri—

ПРОпанаил) 1-apz нин

N — (3-бе: —. з оилтиопроп анакл j — i,—

-аргинк" . (1 г} растворяют при эне:— ргичном перемешиваник з смеси вотЬ1 (5 MII} и кОнцентриРОваннОГО pact 1:. G ра амми-ка (5 мл) . Через 1 ч раст вор экстрагируют этилацетатом к концентрируют досуха в вакууме,. Остаток хроматографкрую.: на колонке

c DEAE Sephudex (анионаобменная смола на основе декстрана) {85,-г.} буФерным 0,005 М растнорам бик-арбаната амЛОНия в ФРакЦии, содер кащие

N — (3-меркаптопропанокл) -L-аргинк н, of

Объединяют и .11иОфилизуют «чтобы уда лить бикарбонат аммония, получают

200 мг т.пл, 230 C (начало разлаже1 яия при 200 С) з

Пример 5. N-- (3-меркаптonpo-. паноил} -саркоэин

Заменяя N- (3-бензаклткапропанс>= ил) -L-алания н методике примера (2 }

N- (3-бенэаклтиапропанакл) -саркозк-" г,) Р

Способ получени ч меркаптаациламинакислат общей формулы

R (2 I !

:::1.->- СН2 .Н вЂ” С-Ы вЂ” Б-(,0 ОН, г,це Я вЂ” алкил C„— С1 илк алкил, з амещенный фенилам, гуанидина-, ин,полил-группой кли аксифенильнай групп - и 3 ном (2, 8 г), полу ают 1, 65 г сырого г1- (3-меркаптапропанаил) -саркоэина.

Это вещество переводят в соль дициклогPêñèëaììoíHÿ (2, 7 г), Т.,пл, } 57о

158 С, и очищеннук соль переводят в свободную кислоту путем распределения между этилацетатам и 10%-ным би сульф атом к алк я, Пример 6. N- (3-меркаптоnponaH own ) -N- TpIInT Офан .

3 амен я я 1-алания на N-триптофан 1f) к Обрабатывая затем продукт реакции па методике примера 2, получают N-(3-бензоилтиопрапаноил)-L-триптофан к N- {3-меркаптопропанаил) -L-"- Рк 7тафаН,-, Пример 7, 1Ч - (3-меркапта— 2 — метклпрапаноил) -L-аргинин

N = (3-ацетклтио-2-метилпрапанаил)—

-L -аргкнин (1 г) растворяют в смеси воды (5 мл) и концентрированного раствора аммиака (5 мл)-. Через 1 ч при комнатной температуре раствор концентрируют в вакууме до 3 мл (He нагревать) к добавляют ионаобменную

{смолу АС-50Ж да вепичины рН приблизительно 4 Суспензию загружают в

Ы. колонку с Toé же см,олой,,и N — (3--меркапто-2-метилпрОпанОил ) -ь-аргинин элюируют буферным раствором пиридкн-ацетата, рН 6,5, Растворитель удаляют в вакууме и остаток сушат при

30 температуре ниже 0 С, выход 0,86 r, т пл. 100 С.

Г1 р к м е р 8. 11-(3-меркапто-2-метилпропанокл) -L òèðîçèí, Заменяя Г,-валин на Г,-тирозин, к обрабатывая затем продукт по методкке примера 2, получают N-(3-ацетилтиа-2-метклпрапанаил) -L-тираэин и

N-(3-меркапто-2-мегилцрапаноил) -L-THPOBHH.

„10 Пример 9. N-(3-меркапто-2-метклпропаноил}-L-триптофан.

Заменяя L-залин на L-триптофан, и обрабатывая затем яродукт реакции по методике примера 2 получают N-(3-ацетклтио-2-метилпропаноил-L-триптод -5 фан и N- {3-меркапта-2-метилпрапаноил) -L-триптофан.

П р к м е р 10, 11 - (3-меркапто-2-бензклпропаноил, -L -аргинин.

СК517

Заменяя 17 — (-ацетилтио-2-метилпрапаноил) -L-аргинин н методике примера 7 на N -(3-ацетилтио-2-бензклпропанаил) -Г,- аргинин, получают N = — (3-мерк апта-2-бен зилпроп ан сил) -Г—

-аргкнин.

Формула изобретения чени я, à R4 — алкил С ) — С у или фенил, подвергают аммонолиэу и целевой продукт выделяют в виде свободного соединения нли соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент COIA Р 3897480, кл. 260-470, опублик. 29.07.75.

69 7049

R z — водород, низший алкил С -C 4

71

Ry — алкил С -С или алкил, замещенный фенилом, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединения формулы лз г к1 5

I I

Ry C6 S СНг СН СОМ СН СООТГ где R<, R» R „имеют укаэанные знаЗаказ 6610/60

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,4

Сост ави тель Л. Иоффе

Редактор Т. Орловская Техреду Y. Келемеш Корректор Г. Решетник

Тираж 51 3 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35< Раушская наб.< д. 4/5