Способ получения 2,3-дидезокси3-фторпиримидиннуклеозидов или их ацилпроизводных

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДВТИЛЬСТВз (>i(666 1 84 (6!) Дополнительное к авт. саид-ву— (22) Заявлено 11. 12. 73 (21) 1977925/23 — 04 (23) Приоритет - (32} 12. 12. 72 (33) WPC07d/167657 (33) ГДР (5l) М. Кл, С 07 Н 19/06

Государственный ввмвтет

СССР вв делам нзевретеннй и открытей

Опубликовано 05. 06. 79. Бюллетень № 21

Д,ата опубликования описания 05. 06. 79 (5З) УД 547. 963. . 07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герхард Этцольд, Готтхард Коволлик, Мартин фон Янта — Лииинскн, Клаус Гэртнер, Петер Ланген (1 ДР ) Иностранное предприятие

"Академи Дер Виссеншафтен Дер ДДР" (ГДР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2, 3 — ДИДЕЗОКСИ-3— — ФТОРПИРИМИДИННУКЛЕОЗИДОВ

ИЛИ ИХ АЦИЛПРОИЗВОДНЫХ нС вЂ” 1

1и

О

АКР )

СИ

О

Сн,Он

Изобретение относится к усовершенствованному способу тюлучения 2, 3 — дидезокси — 3 — фтор- пиримидиннуклеозидов. или их ацил производных.

Известен способ получения 2, 3 — дидезокси— .3 — фторпиримидиннуклеозидов путем взаимодействия соответствующих пиримидин — 2, 3 — ангидро — 2 — дезоксинуклеозидов с фтористым водородом в диоксане в присутствии фторида алюминия с последующей очисткой хроматографией (11.

Ангидросоединение, которое применяют в качестве исходного продукта, можно получить толь ко при многоступенчатом синтезе, протекающем с небольшим выходом целевого продукта: (тимидин — 5 — 0--тритилтимидин - 3 —

0 — мезил —:5 — 0 — тритилтимидин - 2,3 — ангидро — 1 — (2 — дезокси — 5 — Π— тритил — P — 0 — ксилофуранозил) -тимин — 2,3 — ангидридо — 2 — дезокси — P — Π— ксилофуранозил) -тимин1.

Недостатками известного способа являются низкий выход целевого продукта; очистка делевого продукта хроматографией на колонне на целлите, что технически дорого и непригодно для очистки больших количеств продукта; применение специального оборудования из — за использования фтористого водорода в процессе; малая доступность исходного сырья.

Целью изобретения является упрощение процесса благодаря использованию легко доступных исходных веществ и простой очистке целевого продукта и повышение выхода последнего. (Цель достигается тем, что 2,3 — дидезоксн— (3 — фторпиримидиннуклеозиды общей формулы

0 где R — Н или С,C4-- алкил, или их апилпроизводные получают, исходя из 2,3 - дидезокси-666184 где Й имеет укаэанные выше значения, которые демезилируют водно — спиртовой натрсвой щелочью или ацетатом калия в диметилформамиде или в ацетангидриде при 100 — 140 C.

Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде ацилпроизводного.

Мезиловые соединения формулы (11), использованные в качестве исходного материала, получают из мезилированных ангидросоединений с хорошим выходом готового продукта.Так, 3 — деэокси — 3 — фтор — 5 — 0 — мезилтимидин (П,R — I.Hg,по1 I

УУ з лучают из 2,3 — ангидро — 1 — (— дезокси — 5--,0— мезил -P" — 0-ксилофуранозил) — тимина с выходом целевого продукта 61%. эо

Очистка целевого продукта согласно изобретению заключается лицл в отделении с помощью обычной хроматографии или извлечении соответствующего ацилпроиэводного с помощью оргмияческих растворителей, преимущественно хлороформа. Ацетилироватпяе "îåäèíåíèÿ формулы (1), извлечение ацетильного соединения н последующее удаление ацетила осуществляют без потерь целевого продукта.

/ "I

Пример 1. 3 — Дезокси — 3 — фтсртпмидин(1, Я вЂ” СНэ), 4Î

Аналогично примеру 1 из 600 мг 2,3 — ангидро — 1- (2,— дезокси — 5 — 0 — мезил -P — 0 — ксилофуранозил)-урацила получают 90 мг 2, 3 — дидезокси—

-3 — фторуридина, который кристаллизуют при растирании с уксусным эфиром и затем перекристаллизовывают. Температура плавления полученного соединения 189 — 190 С

Формула изобретения фторниримидиннуклеоэидов Обшей формулы

a) Получение исходного соединения.

l г 2,3 — ангидро — 1 — (2 — дезокси — 5 — 0 — мезил—

Р--0 — ксилофуранозил) — тимина суспендируют с

TBKIIM же весовым количеством фторнда алюми" ния в 200 мл 0,1%--ного раствора HF / диоксана и нагревают 1 ч в закрытом стальном сосуде на о масляной ванне, предварительно нагретой до 170 С.

Во время реакции сосуд несколько раз аяльно встряхивают с помощью автоклава. После этого

50 осуществляют быстрое охлаждение. раствор разбавляют 50 мл воды и нейтрализуют путем добавления в,избытке твердого карбоната кальщяя. Затем отделяют от твердого вещества и несколько раз промывают ацетоном. Из 131 г такого состйэа по-,„ лучают 163 r сырого 3 — дезокси — 3 — фтор — 5 —

О--мезилтимидина. б) 50 г cbIpof о продукта, по/чученного в II.B, растворяют в 3 л этанола, зием добавляют 600 мл

l ». раствора ецкого на1ра и нагревают l ч с обратным потоком. После охлаждения нейтрачиэуKIT l н, раствором соляной кислоты. РаствОр в

Бак /уме cI"óшяют ЛО cvxoIО состояния. Осадок/ полученный из 163 г сырого продукта, растворяют В 500 мл пиридина и к раствору при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 50 мл ацетангидрида. Загрузку производят В течение

l2 ч при комнатной температуре и затем сгущают в вакууме. Масляный осадок растворяют в

500 мл воды и порциями извлекают в целом 2,5 л хлороформа. Объединенные экстракты сгущают в вакууме до сухого состояния. Сиропный осадок растворяют в 200 мл метанольного аммиака (насыщенного при 0 С) и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок, полученный после отделения метанольного аммиака .(34г) на 1 кг кизельгуля (размер зерен 0,05 — 0,2мм), элюируют смесью хлороформ: метанол (98:2). После перекристаллизации из метанола получают 20,3 г

3 — деза кси — 3 — фтортимидина, т. пч. 173 — 174 С.

Продукт идентичен подлинному веществу.

/ / (П р и м e p 2. 5 -0 — Ацетил — 3 — дезокси — 3—

-@IHIP THMHIIHH.

/ / /

735 г 5 — Π— мезил — 3 --дезокси — 3 — фтортимидина нагревают с таким же весовым количеством сухого ацетата калия в 30 мл ацетангидрида в течение 3 ч до 135 С. Затем в вакууме сгущают до сухого состояния, осадок растворяют в 50 мл воды и продукт экстрагируют с помощью трехкратного встряхивания, используя каждый раз по 50 мл хлороформа. Экстракты просушивают над сульфатом натрия и после этого сгущают в вакууме. Сырой продукт очищают на 50 I кизельгуля, элюируя смесью хлороформ — метанол (95: 51, Выход готового продукта 166 мг (80%); т, пл.

89 — 99 С (этанол). удаление ацетила из данногО продукта анало/ гично примеру 1 количественно ведет к 3 — дезокси3 --фтортимидину, который плавится при 172,5—

173,5 С.

/ / 1

Пример 3„2, 3 — Дидезокси — 3 — фторуридин((1), Я вЂ” Н1.

/ / . Способ получения 2, 3 --дицеэокси--3—

-фторпиримидиинуклеозидов обгцей формулы где R — Н или С вЂ” С4 — алкнл, или их ацилПроизводных, отличающийся тем, что, с целью

26 упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, 2, 3 — дидеэокси — 3 — фторпиримидиннуклеозиды обшей формулы

Составитель T. Коннова

Техред Й. Бабурка

Корректор О. Билак

Редактор 3. Бородкина

Тираж 512 Подписное

ПНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3091/19

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

О

11 . Ъ

НС

I Н2

0 еиг

ГН

1 янгон

СН

СЕ2 Цг)

I О (HFDF

СН

%egg ОН, где R имеет укаэанные выше энаяения, демеэилируют водно — спиртовой натровой щелочью или ацетатом калия в диметилформамиде или ацетангидриде при 100 — 140 С с последующим выделе. кием целевого, продукта в свободном состоянии или в виде ацилпроизводного.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ГДР К 75084Ц кл. 12 P 7/Ol, 1970.