Способ получения -гомостероидов

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сеез Советскнк

Сецналнстнческнк

Рес ублнк

IC ПАТЕНТУ (6() Дополнйтельный к патенту (22) ЗаявлЕно 061075 (21) 2177454/23-04 (23) Пр ритЕт — (32) 02 12 74 (31) 1 3424/74, (33) Швейцария

15950/74

Опубликовано 150579. Бюллетень № 18 (51) М. Кл.

С 07 J 63/00//

А 61 K 31/56

Государствен«мй иомнтет

СС;СР

«о делам «зоорете««й и открыт«И

{53) УЙК 547.689. .6.07 (088.8) Дата опубликования описания 150579

Иностранцы . .,. -р p(g) ц (g лео Алиг, Андор Фюрст марсель мюллер (швейцария), ульрих Керб и Рудольф Вихерт (ФРГ) (У""-,%

Иностранйая фирма Ф. Гоффманн-Ля Рош и Ко Arll (Швейцария) . ..., " =" . " -.йФ,,t (72) А втор ы изобретения, (71) Заявитель (54) снОсОБ ПОяучеяИЯ D-ГОмОСТЕРОиДОВ

Изобретейне относится к способу получения новых, не"описанных в литературе D-гомостероидов, которые обладают биолОГИЧЕской актИВНОСтЬЮ и могут найти применение в медицине. 5

В патейтной и технической литературе широко описано окисление спиртов до кетонов, например по Оппена- . уэру, с помощью иэопропилата алн)ми ния (1I .: . I0

Использование известной реакции в данном случае приводит к получению новых, не описанных в литера- туре 0-гомостероидов общей формулы Х и

15 и6 где Rб, 1Р, R " и R — имеют ука2I занные значения, подвергают окислению с последующим выделением целевого .

ЯО продукта.

Окисление соединения формулы II предпочтительно проводят по Оппенауэру с помощью изопропилата алюминия или с использованием реагента Джонса.

25 В случае получения соединения общей формулы Х; где связь между атомами углерода 6 и 7 — двойная связь( процесс проводят по Оппенауэру в присутствии бензохинона, например 2,3З0 -дихлор-5,6-дицианобензохинона. и«

\ где R — водород, метил или хлор, б

R - окси- нли ацилоксигруппа: или низший алкил(R — метил или Ъодород( — водород, фтбр(или хлор( связь между атомами углерода 6 и 7простая или двойная.

Целью изобретения является синтез новых биологическй активных соединений.

Поставленная цель достигается описываемым спосрбом; получения соединений формулы Х(заключающимся в том, что D-гомостероид общей формулы II

В CM 0

663308

Э

Il р и м е р 1. 1,15 r сырого Зф-окси-17е,d -метил-D-гомо-5,16-прегнадиен-20-она нагревают до кипения в 22 мл толуэла с l,l мл циклогексана и прибавляют раствор 550 мг изопропилата алюминия в 2 мл толуола.

После медленной отгонки в течение

45 мин прибавляют простой эфир, промывают разбавленной серной кислотой и водой, высушивают и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле и перекристаллизовывают из мета- l0 иола. Получают 17,À -метил-D-гомо-4,16-прегнадиен-3,20-дион, т.пл. 181,5-185,5 С. УФ-спектр:

Е 116100, Получение исходного вещества.

lp г ЗЬ-окси-D-гомо-5,17 (17 )-прегнадиен-20-она растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и 10 мл 2,3-дигидро-4Н-пирана, прибавляют 0,1 мл хлорокиси фосфора и дополнительно перемеши- Я вают 1 ч при комнатной температуре.

Затем при перемешивании вливают реакционную массу в ледяную воду и прибавляют бикарбонат натрия, выпавший осадок отсасывают и промывают. Оста- 25 ток растворяют в хлористом метилене, . высушивают и после упаривания перекристаллизонывают из диизопропилового эфира. Получают Зф-(тетрагидропиранI

-2-нл-окси) -D-гомо-5 17 (17са) -прегI 30 надиен-20-он, т.пл. 153/154-155 С.

Растворяют 1,62 r трет.бутилата калия в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана и 45 мл абсолютного трет.бутанола. К охлажденному на ледяной бане раствору прибавляют в токе азота

3,6 r 3-(тетрагидропиран-2 -ил-окси)-D-гомо-5,17 (17п ) -прегнадиен-20-она.

К этому темно-коричневому раствору прибавляют по каплям 1,65 мл метил- 40 йодида и дополнительно перемешивают

30 мин при 0 С н токе азота. Затем при перемешнвании вливают реайционную массу в ледяную воду, осадок отфильтровывают, растворяют н хлорис- 45 том метилене, промывают водой и высушивают. Остаток, полученный после упаривания, хроматографируют на силнкагеле и получают ЗР-(тетрагидропйран-2 -ил-окси)-17a,Ф -метил-D-гомо» 50

-5,16-прегнаднен-20-он. Йерекристаллизованная из диизопропилового эфира проба планится при 169,5-170,5 С, К 1,4 г 3 -(тетрагидропиран-2(-ил-окси)-17а Ф. -метил-D-гомо-5 16-! f 55

-прегнадиен-20-она в 27 мл метанола прибавляют 650 мг щавелевой кислоты, растворенной в 6,5 мп воды, и нагре« вают 1,5 ч при кйпячении с обратным холодильником. Затем при перемешива— -нии вливают реакционную массу в ле- Е) дяную воду, выпавший осадок отсасы— -н с т, раствбряют в хлороформе" ы высушивают. После упаривания получают сырой Зр-окси-17сзф -метил-D-гомо-5,16-прегнадиен-20-он.

Пример 2, К 44С мг 17аф-ацетокси-ЗР-окси-D-гомопрегна-5,16-диен-20-она в 300 мл ацетона прибавляют 0,55 мл реактива Джонса,перемешивают 5 мин, выливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом.

Раствор хлористого метилена промывают водой, высушивают и упаривают.

Полученное масло перемеиивают 1 ч при комнатной температуре в 8 мл диоксана и 0,8 мл 2 н. соляной кислоты. Смесь упаривают и остаток хро матографируют на силикагеле. Полученный 17а,d. -ацетокси-Р-гомопрегна-4,16-диен-3,20-дион плавится при

222-223 С (ацетон-гексан).

Получение исходного продукта. З Ь, 1 b ф.-диокси-D-гомопрегна-5,16-диен-20-он превращают в ангидриде уксусной кислоты и триэтиламине в присутствии n-N,N-диметиламинопиридина в

3,17а ф.-диацетокси-D-гомопрегна-5,16.-диен-20-он (т.пл, 179-180 С, (a.j> =-273 С, с = 0,1% в диоксане) и затем реакционную массу поташем и метанолом частично омыляют в 17 :р -ацетокси-Зф-окси-D-гомопрегна-5,16—

-диен-20-он.

Пример 3. 1,35 r 3jb-окси-17а .р -этил-0-гомо-5 16-прегнадиен-20-она нагревают в 27 мл толуола с 1,4 мл циклогексанона до кипения и прибавляют растнор 650 мг изопропилата алюминия в 2 мл толуола.

Затем реакционную смесь нагревают

45 мин при медленной отгонке, разбавляют эфиром, промынают 2 н. серной кислотой и водой и полученный после упаривания остаток хроматографируют на силикагеле. После перекристаллизации из диизопропилового эфира получают 485 мг 1 Ъ,ск-этил-Р-гомо-4,16-прегнадиен-3,20-дйона. т.пл. 153-154. C. Уф-спектрг 6щ16800.

Получение исходного йродукта. Растворяют i,9 г трет.бутилата калия в 24,5 мп диметилформамида и 3,75 мл трет.бутанола. К охдажденному на ле дяной бане раствору прибавляЮт при пропускании азота 3,0 r 3Р-(тетра гидропиран-.2-ил- окси)-,гомо-5,17(17 )-прегнадиен-20-она. Затем в течение

15 мин прибавляют по каплям 1,38 мл этилйодида и перемешивают 40 мин при температуре ледяной бани. Затем реакционную смесь вливают при перемешивании в ледяную воду, остаток отфильтровывают, тщательно промывают водой и растворяют в хлористом метилене.

После упариваиия хроматографируют на силикагеле, перекристаллизовывают as метанола и получают 1,8 г Зр-(тетрагидропираи-2-ил-окси)-17ер--этил-D-гомо-5,16-прегнадиен-20--она, т,mt. 136 138

К 1,8 г 3 (тетрагидропиран-2-ил-окси)-17а:4.-этил-D-гомо-5,16-прегнадиеи-20-она прибавляют в 36 мп метанола и 9 мл воды 300 мг щавелевой

663308 кислоты и нагревают 45 мин при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь вливают при перемешивании в ледяную воду, осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают 1,35 r сырого Зф-окси-17m Ф--этил-D-гомо-5,16-прегнадиен- 5

-20-она.

Пример 4. К раствору 570 мг п

З -окси-17<,w -бутил-D-гомо-5,16У

-прегнадиен-20-она в 11,5 мл толуола и 0,57 мл циклогексанона добавляют (0 раствор 280 мг изопропилата алюминия в 1 мл толуола и подвергают взаимо- д действию, как описано в примере 2.

После хроматографии на силикагеле получают 355 мг 17юф-бутил-D-гомо-4,16 -прегнадиен-3,20-.диона, т.пл. 82854С. УФ-спектр: 82<< 15600.

Получение исходного продукта.

2, 5 r трет . бутилата калия растворяют в 40 мл диметилформамнда и 8 мл 20 трет.бутанола, К охлажденному на ледяной бане раствору прибавляют с пропусканием азота 2,5 г ЗР-(тетрагидропиран-2-ил-(окси)-D-гомо-5,17 (175)-прегнадиен-20-она.

Затем в течение 15 мин прибавляют по каплям 1,25 мл 1-бромбутана и до.полнительно перемешивают 2,5 ч при температуре ледяной бани. Остаток хроматографируют на силикагеле, причем получают 780 мг сырого Щ-(тетрагндропиран-2-ил-окси)-17 :-бутил-D-, -гомо-5,16-прегнадиен-20-она. Перекристаллизованный из метанола продукт плавится при 139-140 С.

750 мг сырого 3 -(тетрагидропирай- 35 . -2-ил-окси)-17а,а -бутил-D-гомо-5,16-прегнадиен-20-она подвергают взаимодействию с 3,75 мг щавелевой кислоты в 15 мл Метанола и 3„75 мл воды, как описано в примере 3, и перераба- 40 тывают. Получают 570 мг сырого . ф-окси-17а+-бутил-D-гомо-5,16-прегнадиев-20-ойа.

"1 Иа

Пример 5. аналогично приме- 45 ру 1 получают следующие соединения:

21-хлор-176 Ф.-окси-0-гомопреГиа

-4,16-диен-3,20-дион, т.пл. 243245 С (из ацетона-гексана), УФ-спектр:

С2 а 17200 (al)g = +86 (с 0,1Ъ щ в дйоксане), 17Ф-. ацетокси-б-хлор-D-гомопрегна-.

-4,6,16-триен-3,20-дион, т.пл. 225226 С (ас1Э = -183 (с 0,1% в дкоксане)

13m+-ацет оксй-6-D-гомопрегна-4, 16-диен-ЗР20-д он., т.пл. 199-200©су б-хлор-17a(pC. -метил-D-гомо-4,6,16»

-прегнатриен-3,20-дион, т.пл. 178,5179,54С, УФ: Е2 6 22100У

1Ъ Ф-ацетоксй-Э-гомопрегна-4,6,16-60

-три ен- 3, 20-дион (т. пл. 216-2184 C) g

1 Ьф аце токси-б-метил-0-гомопрегна-4,6,16-триен-3,20-дион т.дл. 222-.

223 С, УФ: 8 21800, () = —,184 (с 0,107, диоксан) у 65

17m,îå- ацетокси-D-гомо-19-норпрега 4,16-диен-3,20-дион, т.пл. 210124С (из цихлорметана — эфира-гексаа), (сс -" -196 (диоксану с

0,100)ув

21-фтор-17Ф.-окси-D-гомопрегна-4,16диен-3,20-дион;

17ci,ас=капроилокси-D-гомо-19-нор-. регна-4,16-диен-3,20-дион;

Фнр, (КОм) з 238/9 нм (Е 17 000), .пл. 148 149.

Формула изобретения

1. Способ получения D-гомостероиов общей формулы I

6 где R — водород, метил или хлор, б

R — окси-, или ацилоксипа о . группа, или низший алкил, В - метил или водород, 2 4

R — водород, фтор или хлор, —-связь между атомами углерода 6 и 7— простая или двойная, о т л и ч а юшийся .тем, что D-гомостероид формулы II Rmб,НО

Ra 5 где В, В, R и R имеют указанные

МР МУа 24 значения, подвергают окислению с последующим выделением целевого продукта.

2.. Сп.особ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что окисление проводят по оппенауэру с помощью изопропилата алюминия или с помощью реагента Джонса.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что в случае получения соединения общей формулы I, где связь между атомами углерода

6 и 7: — двойная связь, процесс проводят по Оппенауэру в присутствии бензохинона.

Приоритет по признаками.

07 10 74 г.ри

R — водород, R — низший алкил или ацклоксигрУппа

R ™ .метил у

R — водород, хлор; ----—

И связь между атомами углерода б и 7 простая или двойная.

02.12..74 при

R. — метил или хлор

Ь

R " — оксигруппа, йю — водород

М г

R — фтора

Источники информации, принятые во внимайие при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д., Органические синтезы, М., Мир !, 1973, ч.И:, с.95.