Способ получения производных простановой кислоты

«ислоты в этилацетате), М+ (для более 8,4, 1Н, широкий протон ЙН индола

8088 16

= 0,23 (этилацетат), ЯМР в дейтерохлороформе (3 ):

7,0-7,3, 3Н

6,75, 1Н протоны индола

6,45, 1Н

4,82, 2Н, -СО-СН ОИсходный метиповый эфир получают способом, описанным в примере 3, модифицированным, как показано выше, иэ

5-окси-3-метипиндола через стадию соответствуюшего фосфоната, R 0,2 (30% этилацетата в толуоле) и соответствующего энона, R 0,75 (25% этилацетата в толуопе). д) 9с,-1 1сС, 15-Триокси-16-(индол-4-ипокси)-1 7, 18, 19,20-тетранор-5 цис,13-транс-простадиеновую кислоту R е

0,28 и 0,32 (3% уксусной кислоты в этипацетате). Масс-спектр показал

М+-717,3734 (вычисленный для

С Н6 N06 Si4 717 3734).

Исходный продукт получают из 4-оксииндопа способом, описанным в пункте в, через соответствующий фосфонат, и 15 64 в) 9с, 11о(, 15-Триокси-16-(индол5-илокси)-l 7, 1 8, 1 g, 20-тетранор«5 цис-13-транс простадиеновую кислоту, идентичную с продуктом; описанным в примере 3. При приготовлении метилового эфира в этом случае энон получают следуюшим способом.

1,89 r (2-эквивалента) диметилового эфира (2-оксо-3-(индол-5-ипокси)-пропип1-фосфокислоты и 178 r метилового эфира 7-(2 3-формип За(., 5d. Gè-(4-фенипбензоилокси)-циклопент-1 d.—

-ил)-гент-5-цис-пела ргон ов ой кислоты растворяют в смеси 50 мл толуола и 10 мп тоет-бутанола и раствор охлаждают до

0 С в атмосфере азота. После добавления 4,5 мл (1,5 эквивалента) водного раствора гндроок си натрия двухфазную жидкость э. ергично перемешивают и нагревают до комнатной температуры, Эту смесь перемешивают в течение ночи, затем отделяют органическую фазу, промывают ее рассолом и высушивают. Остаток, полученный после испарения растворителя, хроматографируют на 150 г окиси кремния (фпоризил) применяя смеси эфира и этипацетата для элюирования метипового эфира 16-(иидоп-5-илокси)-оксо-9 о., 11 oL,ди-(4-фенилбензоипокси)-17, 18, 19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-арастадиеновой кислоты, идентичной описанной в примере 3. г) 9сК, 11сС, 15-Триокси»16-(3-метипиндоп-5-илокси)-17, 18, 19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, К = 0,3 и 0,4 (3% уксусной кислоты в этипацетате). Ласс-спектр по+ казал М -731, 3850 (вычисленный дпя

С Н т40 Я 731 3890).

6 4 и соответствуюший энон, R = 0,24 (15% этипацетата в топуоле). е) 9 11<К, 15-Триокси-16-(4-метиппирид-3-ипокси)-17,18, 19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, R = 0,31 (смесь этипаце-. тата, метанола и уксусной кислоты 90:

:10:3), М+ = 693,3741 (вычисленный для С 4Н6 N06 5 4 693 3734), Исходййй продукт готовят иэ 3-окси-4-; метилпиридина способом, описанным в пункте в, через соответствуюший фосфонат, R = 0,21 (10% метанола в

1 этипацетате), ЯМР 1 дейтерохлороформе ((Р):

2,33, 3Н, метил

4,85, 2Н, -СО-CH 07,15, 1Н

8 0 35 Н ротоны циридинов и соответствующий энон, Rg = 0,42 (этилацета т ) . ж) . 16-(1,2-Лиметипиндол-5 илокси)-9p(, 11d., 15-трикси-17,18,19,20-тетранор-5-цис, 1 3-транс- ростадиеновую кислоту, R = 0,2 и 0,30 (3% ук сусной кислоты в этипацетате), М

745>4024 (вычисленный дпя

СЗ Н67 Й06 &14 745,4047).

Исходнйй продукт получают способом описанным в пункте в, через соответствуюший фосфонат, R = 0,25 (этнпаце40 тат), т.пл. 69-71" С, и соответствующий энон, R = 0,3 (15% этипацетата в толуоле), ЯМР в дейтерохлороформе (д );

2,34, ЗН, метил на индоле С-2

3,55, ЗН, - М-метип, 4,72, 2Н, -ОСН СО6,10, 1Н, протой С-3 индола з) 9ф„, 11аС, 15-Триокся-16-(иидол-3-ип )-1 7, 18, 19,20-тетраиор-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, R

= 0,42 и 0,45 (3% уксусной кислоты в этипацетате), М» 701,3790 (вычисленный для С Нбвд йО S 701,3785).

Исходный йродукт получают способом, описанным в пункте в, через соответствуюший фосфонат, R 0,22 (этипацетат), ЯМР в дейтерохлороформе (+):

3,0-3,7, 5Н, ароматические протоны

4,0 2Н, -СО-СЦ-индоп

17

18

648088 протоны пиридина и соответствующий энон, R = 0,11 (20% этипацетата в толуоле), ЯМР в дейтерохлороформе (Р):

3,58, 3Н метиловый эфир

3,98, 2Н, -СО-СН -индол 3 и ) 9с(., 11 сС 15- Фри окси-1 6-(1 6-метиппирид-2-ипокси)-17,18, 19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиено. вую кислоту Rg 0,32 (3% уксусной кислоты в этипацетате). Масс-спектр

М+ 693, 3726 (вычисленный для

34Н6> ЙО 5 4 693„3734).

Исходный продукт получают способом, описанны в примере, иэ 2-окси-6-метиппиридина через диметиповый эфир

3-(6-метиппирид-2-илокси-2-оксопирид )-фосфокиспоты, R = 0,35 (этипацетат), ЯМР в дейтерохпороформе (Р):

7,46, 1Н

6,64, 1Н

6,72, 1Н

2,36, ЗН, метил и соответствующий энон приготовили спедуюшим способом.

71 мп 2,29 М раствора бутиппития

25 в гексане добавляют к раствору 37,5 мкл и -изопропипцикпогексипамина в 0,5 мп о

1,2 диметоксиэтана при -78 С в атмосфере аргона. Смесь перемешивают при

36 указанной температуре 15 мин, а затем ,обрабатывают 2 мп раствора диметипового эфира (3-(6-метиппирид-2-ипок си)-2-оксопро ип)-фэсфокислоты в 2 мп о

1 2-диметоксиэтана при -78 С в течеЭ зз ние 15 мин. После добавления 78,5 мг порошкообразного метипового эфира 7- (2 P формип-33. 5aLwи-(4-фенилбензовтокси)-цикпопент-1 Д.--ип)-гент-5 цисъ-пепаргоново и . кислоты охлаждаемую баню удаляют и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Затем добавляют 100 мкп ледяной уксусной кислоты и 100 мкп воды и испаряют 1,2-диметоксиэтан при комнатной темйературе и пониженном давлении. Ocra« ток распределяют между этипацетатоь. (2 раза по 10 мп) и рассолом (5 мл) и отделяют этипацетатный слой. После испарения растворителя и хроматографии остатка на сипикагеле получают требуемый энон, метиповый эфир 16-(6-метиппирид-2-ипокси)-15-оксо»9 с(., 11@С-ди-(4-фенипбенэоипокси)-17, 18, 1 9,20тетранор5цис, 13»транс»простадиено» вой кислоты, R,ë ;= 0,26 (20% этипацетата в топуопе). к) Э@С, 11сК., 15-Триокси-16-(2»метилпирид3-ипокси)-1 7, 1 8, 19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиецовую кислоту, Я = 0,85 (2% уксусной кислоты в метаноле). Масс-спектр по- казал М = 693,3727 (вычисленный

+ для С, Н6 МО Sip 693,3734).

Исходййй продукт готовят способом, описанным в примере 3, иэ 3-окси-2-метиппиридина через диметиповый эфир 2-оксо-3-(2-метиппирид 3-ипокси)-пропил)-фосфокислоты, Rg = 0,31 (10% метанола в этипацетате), ЯМР в дейтерохлороформе ():

2,55, ЗН, метил

485 2Н С0 СН 0

7,0-7,15, 2H) протоны пиридина е з и соответствующий энон готовят следующим способом.

25,6 мг 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле промывают до удаления масла безводным пентаном и суспендируют в 2 мп безводного 1,2-диметоксиэтана. К суспензии медленно добчвпяют раствор фосфоната при окружающей температуре. Смесь перемешивают 15 мин и медленно добавляют к ней раствор

189 мг метипенового эфира 7-(2 Р-формип-ЗД, 5Д.-ди-(4-фенипбензоилокси)-циклопент-l а,-ил)-гепт-5-цис-пела ргоновой кислоты в 2 мл безводного 1,2—,диметоксиэтана. Смесь перемешивают в течение ночи, добавляют 2 н. соляную кислоту до рН 7 и выпаривают досуха.

Остаток распределяют между водой и этипацетатом и водный слой экстрагируют дополнительными порциями этипацетата. Обьединенные этипацетатные экстракты промывают рассолом и высушивают. После испарения растворителя получают остаток, который очищают методом хроматографии в тонком слое при применении смеси топуопа этипацетата и метанопа (12:8:1) и получают метиповый эфир 16-(2-метиппирид-3-ипокси)-15-оксо-9 с(., 1 1 сАди-(4-фенипбензоипокси)-17,18,19,20-тетранор-4-цис, 13.

-транс-простадиеновой кислоты в виде масла, R 0,35 (12:8:1, толуоп,этяпацетат и метанол).

Соединения, приведенные в табл. 1, получают способом, описанным в пункте к, через фосфонаты в эноны.

В табп. 2 приведены значения R фосфонатов и энонов соединений табл. 1. и) 9d,, 11с(, 15-Триокси-15-1-метил бензимидазоп-2-ип-16, 1 7, 1 8, 1 9,20-пентанор-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, R 0,11 (15% метанола

648088

20 в хлористом метилене). Масс-спектр

М 702,3742 (вычисленный для

С Н Кд0 5 4 702, 3737).

Исходйый продукт готовят способом, Опйсанным в пункте в, иэ метилового эфира 1-метилбенэимидазол-2-карбоновой, кислотй через диметиловый эфир (2-оксо2-(l-метилбенэимида зол-2«ил)-атил), 4юсфокислоты, В 0,31 (10% метало и в хлористом метилене), ЯМР в дей терохлороформе (d ):

4,2, ЗН, метил

7,5-8,1, 4Н, ароматич. и соответствуюший энон, R = 0,41 (20% этилацетата в толуоле), ЯМР в дейтерохлороформе (d )

3,4, ЗН, метило вый эфир 4,2, ЗН, бензимидазол,: метил

При восстановлении энона вместо иэопропйлата диизоборнилоксиалюмийия примеййот триизопрбпилат алюминия прй

50 С. м) 16-(6-Хлорлиридазин3-илокси)9 aL, 11 ., 15-триокси-17,18,19,20

-тетрано р-З-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, R = 0,5 (1% уксусйой" кислоты, 9% метанола, 90% этилацетата ), М = 714,3096 (вычисленное" для :Я 89 а и 14

Исходный продукт готовят способом, описанным в пункте в, иэ 6-хлор-3-оксипирндазина, через соответствующий фосфонат, К = 0,5 (3%-Метанбла в Nibprreтом метилене), ЯМР в дейтерохлороформе (Д ):

7,0- 6, 2Н; пиридазиновые протоны

8,3, 2Н, -СО-СНтОи соответствующий эйон, R = 0,25 (15% этилацетата в толуоле), ЯМР в дейтерохлороформе (Р):

5,35, 2Н; - Со-СНР3,55 ЗН, метиловый эфир н) 9d. 11о, 15-Триокси-16-(7-метилнндол-«-8-илокси) 17,18,19,20-

-тетранор-5- ис, 13-"транс-простадиено вую кислоту, Rj 0,30 и 0,35 (3% ук; сусной кислоты в этипацетате), М+

731;3849 (вычисленный для

С» Нбвд ИОа Sa4 73 1,3890}.

Исходнйй йродукт гртовят способом, опйсанйым в йункте в; из 5-окси-7-"ме. тилиндола через соответствующий фосфойат, Rg 0,2 (50% этилацетата в толуоле), ЯМР в дейтерищороформе (сР):

8,8«7 О, 3Н, протоны индола при

С-.2, 4 и 6

6,4, 1Н, протон индола С-3

4,6, 2Н, -СО СЦ, 02,5, 3Н, 7-метилиндол и соответствуюшнй энон, R = 0,35 (15% этилацетата в толуоле), ЯМР в дейтерохлороформе (d ):

S 4,7, 2Н, -СО-CH О

2,4, ЗН, 7-метилиндол

Пример 5. Раствор 189 мг метилового эфира 15-окси-16-(6-метокси1О пирид-3-илоксй)-9 с(,, 1 1 о;ди-(4-фенилбенэо илокси) «1 7, 18, 19, 20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты в 10 мл безводного метанола смешивают с 100 м1 порошкообраэного карбо

И ната калия в течение 18 час в атмосфере аргона. Полученный раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 7 и удаля ют растворитель при пониженном давлении., Остаток распредаапот между этилацета20 том (2 раза цо 20 мл) и водой(10Мл) и этилацетатные фазы объедяняйи, вйсушивают и выйариеают досуха. Хроматографйей в тонком слое устайовлено, -что остаток представляет собой метиловый эфир 9с(., 11 д 15-триокси-16-(6-метойсипйрнд- 3-ило кси)-1 7, 1 8, 1 9,20-1 етранор-5 -цис, 13-транспростаджновой кисло ты, как смесь C- 15 эпимеров, R j = 0,27 (этилацетат). Масс-спектр показал М = 651, 3430 (вычисленный для СзяН$ "07 Я4 681 3443).

Эфир, использованный в качестве исходного йфбдукта, йолучают способом, описанным в пункте м примера 4, через » соответствующий фосфонат, Я 0,21 (этилацетат), ЯМР в дейтерохлороформе (d ):

7,85; 1Н

7,30, 1Н протоны пиридина

6,70, 1Н

3,90; ЗН, метокси полученный способом, описанным в при мере 3, и соответствуюший .энон, R

4»

0,27 (20% этилацетат.в толуоле).

Таким же способом получают следуюШие соединения (как смешанные С-18 эпимеры). а) Метиловый эфир 16-(5-хлорпирид-3- илокси)-9 с(, ° 1 10(-, 15-.триокси-1 7, 18,19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиеновой кисло1 ы, R 0,36 (этилацетат), М *. 655,2954 (вычисленный arrs С Н . N0 Si 655.2947). м .Простадиейовую кислоту в качестве исходного продукт& получают чз 5 op», -3-Оксипиридина способом, описанным вйше, через соответствуюший фосфонат, Pg = 9,17 (этилацетат) и соответствующий энон, R 0,55 (10% метанола в толуоле). фосфонат готовят из этилового эфира 2,5-дихлорпирид-З-илоксиуксусной кислоты следующим способом. 3

Раствор 200 мг этилового эфира (2, 5-дихло рпирид-3-илокс и }-уксусной кислоты s 8 мл ледяной уксусной кислоты смешивают в течение ночи при нагревании с обратным холодильником с 1 г»0 промытого кислотой цинкового порошка, После охлаждения раствор фильтруют и выпаривают досуха. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле и получают этиловый эфир (5-хлорпирид-3-илокси)-уксусной кислоты, т.пл. 3840 С (эфир-пентан). б) метиповый эфир, 16-(2,5-Дихлорпирид 3 илокси)-9aL, 11сА., 15-триокси-17,18,19,20-тетранор-5-цис, 13=транс-простадиеновой кислоты, R

"- 0,30 (этилацетат).

Простадиеновую кислоту в качестве исходного продукта получают из 2,5-дихпор 3-окснпиридина способом, описанным выше, через соответствующий фосфонат, В = 0,32 (50% этилапетата в хлористом метилена), ЙМР в дейтерохлороформе (d ):

30 протоны пиридина

»» и соответствующий энон, Rg = 0,43 (25% этипацетата в толуоле). фосфонат готовят из 2,5-дихлор-З-оксипиридина, который получают следую- щим способом.

Смесь 1,0 r 5 op-2,3-диоксипири- дина и 10 мл хлористого фосфорипа нагревают в течение ночи при 180 С в запаянной трубке. Затем отгоняют хло46 ристый фосфорип и остаток хроматогра фируют, получают 2,5-,дихлор-З-оксипиридйн с.т.пл. 160-161 С (этилацетатпетролейный эфир). в) Метиловый эфир 9<, 11.aL, 1545 триокси-5-(6-метоксипирид-3-ил)-1.6, 17,18,19,20-пентанор-5-цис, 13-транс-простадненовой кислоты, R = 0,30 (этипацетат).

Исходную простадиеновую кисноту

% готовят из метилового эфира 6-метоксиникотиновой кислоты способом, описан ным и примере 4 в, через соответству|ощий фосфонат, R = 0,26 (этипацетат), ЯМР в дейтерохлороформе (g):

8,85, 1Н

8,20, 1Н протоны пиридина

6,82, 1Н

4,06, ÇH, метокси и соответствующий энон, Я = 0,57 (20% этипацетата в толуоле).

r) Метиловый эфир 9о, 11о, 15трио кси-16-(1-метипиндолин-5-илокси)-17,18,19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты, R<= 0,3 (этипацетат), М 675,3785 (вычисленный для С Н МО 5i4 675, 3807)., Исходную простановую кислоту получают через соответствующий фосфонат, приготовленный при гидрогенизапии соответствующего фосфоната индола следую щим способом.

Раствор 250 мл диметилового эфира (2-о ксо-3-(индол-5-ипокс и)-пропп)-фосфокислоты в 5 мл ледяной уксусной кислоты гидрогенизуют 3 час в присутствии 250 мг 5%-його палладия на угле. Затем катализатор отфильтровывают„ фильтрат выпаривают досуха и остаток ,очищают хроматографией в тонком слое, = 0,1 (этилацетат), ЯМР в дейтерохлороформе (д ):

2,65, ЗН, метил

° 08-3 28 2Н 1 инцолина и соответствующий энон, Т =- 0,42 (25% пентана в эфире)> ЯМР в дейтерохлороформе (Р):

2,6, ÇH, - К-метил

3,5, ÇH, метиповый эфир

4,48, ЗН, -СО-CH Од) Метиповый эфир 16-(2-хлорпропил-З-илокси)-9с(.» 11 aL, 15-триокси-17, 18,19,20-тетранор -пис, 13-транс-простадиеновой кислоты, Р» 0,26 (этипацетат); М = 655,2948 (вычисленный для | Н СЬ МО 1 655,2947).

Исходную простановую кислоту получают из 2-хлор3-оксипиридина способом, описанным в примере 4, через соответствующий фосфонат, Рх 0,3 (этмацетат), ЯМР в дейтерохлороформе (d ):

7,95-8, 1, 1 Н>7

7,1-7,3, 2Н 3

4,8, 2Н, -CÎ-СН Ои соответствующий эйон, Rg - 0,2 (20% этипацетата в толуоле), ЯМР в дейтерохлороформе (д ):

5,25-5,6, 4Н, С-9, С-11 и цисоле финовые протоны

4,8, 2Н, СО-СН О3,54, ЗН, метиловый эфир

9 с(» 11 ., 15-триокси-16-(пирид-З-илокси)-17,1 8, 19,20-.тетранор-523

648088

-цис, 13-транс-простадиеновая кислота, R 0,2 (20% метанола в этипацетате).

Спектр ЯМР в дейтерированном метано ле показывает следующие характерные пики (величины сР):

3,1, 2Н, ароматйческие йротоны

7,4, 2Н, ароматические протоны

5,37-5,7, 4Н, олефиновые протоны

Масс-спектр показывает М+ = 679, 3577 {вычислено для С Н NO@ 51

679,3615).

Пример 6. Повторяют процедуру, описанную в примере 3, применив метиповый эфир 15-окси-15-(ййдол-2-ил)-9с, 1 1сС ди-(4-фенипбензоипокси)-1 6, 1 7, 1 8, 1 9; 2 О-и1ентанор-5-цис-и ростановой кислоты в качестве HcxoElHol o flpo» дукта, и получают 9а(., 11аС, 15-триокск- 15»(индол-2-ип ) -16, 17> 18, 19, 20-гептанор-5-цис-простановую кислоту, смешанные С-15 эпимеры, R = 0,16 (157 этипацетата в толуоле), М+ =

631,3538 (вы исленный дпя

С Н5т И0551 631,3544).

Метиповый эфир, использованный в качестве исходного продукта, получают из.этипового эфира индол-2 карбоновой кислоты способом, описанным в примере

4 в, через диметиновый эфир (2-оксо-2-(индоп-2-ип )-антил(-фосфо кислоты, о т.пл. 133-134 С и через соответствуюший энон, метиповый эфир 15-(индоп-2-ил)»15-оксо-Od., 11 d, -ди(4-фенипбензоипокси)-16,17,18, 19.,20-пентанор-5-аис, 13 транс-простадиеновой кислоты (т,пп. 161-165 С), который восстанавливают спедуюшим способом.

К раствору ЗО мг энона в смеси

5 мл изопропанола и 5 мл 1,2-диметоксиэтана добавляют 30 мг боргидрида натрия, Через 15 мин подкисляют neasной уксусной кислотой до рН 4 и испаряют растворители. Остаток распределяют между этипацетатом и смесью (1:1) насышенного рассола и воды. Этипацетатный слой отделяют и высушивают. После испарения растворителя получают требуемый исходный продукт, метиповый эфир

1 5-окси-15-(индол-2-ил )-9 d., 1 1Ы -ди-(4-фен ипбензоипо кси)-16, 1 7, 1 8, 19, 20пентано р-5 -цис.=простановой кислоты.

Пример 7. Повторяют процедуру, описанную в примере 3, применив метиповый эфир lid,, 15-дигидро 16-(индод-5-ипокси)-9 К(4-фенипбензоипок)-1 7,18, 19,20-тетранор-13-транспростановой киспоты вместо метипового эфира 1 рокси-16-(индол-5-ипокси)-9сС, 11сФ.-ди-(4-фенипбензояпокси)-17, 18,19,20-тетранор-5-цис, 13-транс

-простадиеновой кислоты, и получают С-15 эпимеры 9с(, 11с(15триокси 16

Ю -(Рндол-5-илокси)-17;18,19,20-тетранор 13-транс-простеновой кислоты, % =

0,3 и 0,45 (3% уксусной кислоты в этипацетате). Спектр ЯМР более полярного С-15 эпимера в дейтерированном ацетоне показал следующие характеристические пики (К- величины):

3,9-3Н, мультнплет, С-16 и -СН-ОН л протоны

4,2, 1Н, мупьтиплет (4,45, 1Н, мупьтиппет)

5,7, 2Н, мупьтиплет, олефиновые про6,4, 1Н, сингпет, протоны С-3 индола

6,8, 1Н, двойной дубпет 3-9 и

3 Гц (протон С-6 индола)

560 мг смеси эпимерных энопов энергично перемешивают 2 час с 150 мг: тонкоизмепьченного безводного карбоната

25 калия в 10 мп метанола. Раствор нейтрализуют 1 н. соляной кислотой и испа« ряют растйоритель при пониженном давленин.

Остаток подкисляют 5 мп 1 н. соляной кислоты и экс грагируют эфиром {3 раза по 2 мп). Экстракты отбрасывают и водный слой нейтрализуют 10%-ным раствором карбоната натрия и экстраги35 руют хлороформом (6 раз по 10 мл).

Экстракты объединяют и высушивают, после испарения растворителя получают смесь эпимерных диолов, 2, 3, За 3, 6а Р -тетрагидро-5 <А.-окси-4 р- (3-окси о

-4-(пиридип-3-ипокси)-1«транс-бутенип)-2-оксоциклопентен- (в/фурана, R p 0,2 (10% метанола в этипацетате).

К раствору 60 мг эпимерньас диодов в смеси 2 мп безводного толуопа и 2мц диметоксиэтана в атмосфере азота при о

-78 С добавляют 1 мп (1,7 ммопь/мл) раствора гидрида диизобутипалюминия в толуопе. Через 15 мин реакцию прекращают при добавлении по каплям 3 мд метанола и после выдержки в течение

15 мин при комнатной температуре смесь экстрагнруют этипацетатом (6 раз по 10 мп), Экстракт промывают 2 мп насышенного рассола и высушивают. Пос пе испарения растворителей получают смесь эпимеров 2,3,3а р, 6ар -тетрагидро-2,5-дигидро-4 p - (3-окси 4-(нирид-3-ипокси)-1-транс-бутенип1-цикпопентен/ /фурана. руют. После испарения растворителя по-, лучают метиповый эфир 7- (2 Р -;пиметоксиметил-5 j-(4-фенилбензо илокси)-ЗсС-(тетрагидро-2-ило кси)-цикло пент-1 gL,—

-ип)-гепт-5-цис-пеларгоновой кислоты в виде прозрачного масла, R = 0,8 (эфир), спектр ЯМР которого в дейтерохлороформе показал следующие пики (d величины):

3,42, 6Н, дублет -СН(ОСН )

3,6, ЗН, синглет, -СООСН

5,4, 2Н, мультиплет, олефиновые протоны

7,2-8,2, 9Н, мультиплет, ароматические протоны

Раствор 6,49 r метипового эфира

7-(2 Р -д името кс име тил-5 o{.-(4-фен ипбензо ил окси } -3 gL -(тетраг идро и иран-2-илокси)-цикла пент-1-ил)-гент-5-цис-пеларгоновой кислоты в 1 0 мл безводного метанола перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре с

9,4 мл 1%-ного раствора безводной го- ° луол-и-сульфокислоты в безводном ГГФ

2,5 час. Затем добавляют 5 мл пиридина и 40 MJI толуола и растворители испаряют при пониженном давлении, Остаток распределяют между 100 мл этилацетата и 50 мл воды, органический слой отделяют, промывают последова-0 тельно насыщенным водным раствором бикарбоната нлтрия (2 раза по 30 мл) и насыщенным рассолом (30 мл), высушивают, испаряют растворитель и получают метиловый эфир 7-j2P диметоксиметил-3 с(.-о кси5 о(.-(4-фен ил бензо илокси)-циклопент-1Д.-ип)-гент-5-цис-пеларгоновой кислоты в виде прозрачного масла, Ry = 0,4 (эфир), ЯМР, которого в дейтерохлороформе показал следующие пики (д - величины):

3,42, 6Н, дублет, - СН(ОСЦ )

3,52, 3Н, синглет, -COOCH

4,25, 1Н, мультиплет, =СН-ОН

4,35, 1Н, дублет, -СН(ОСН

5,35, 3Н, мультиплет, олефийовые протоны и СН-ОСО

7,2:-8,2, 2Н, мультиплет, ароматические протоны

Раствор 1 r метилового эфира 7- 2 P äèìåòoêcèìåòèë 3 Д.-окси- э ф.-(4-

-фен ил бензо ил окси ) -цикло пент-1 Д. -ил)-гент-5-цис-пеларгоновой кислоты в

40 мл этилацетата перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода при комнатной температуре и нормальном давлении в присутствии 500 мг 5%-ного палладия на угле. Затем катализатор

, 25 648088

7,1, 1Н, дублет, «J -3 Гц, протон

С-4 индола

7,3, 2Н, протоны С-2 и С«7 индола

М = 719,3924 (вычисленный для

С Н NO6 Я4 719,3890 ).

Метиловый эфир 11с(., 2.5-диокси-16-(индол-5-ипокси)-9-(4-фенипбензоилокси)-17,18,19,20-тетранор-13-транс-простеновой кислоты, использованный в, качестве исходного продукта при данном процессе, готовят следующим способом.

K раствору 4,9 г 7-(2 Р -диметоксиметил-ба(,-окси-3 Д(тетрагидропиран2-ипокси)-циклопент-1<-ил)-гепт-5ts

-цис-еновой кислоты, полученной,как описано в последней части примера 4, в

20 мл эфира добавляют избыток раствора диазометана в эфире. Через 30 мин испаряют избыток диазомегаиа при комнатной гемаерагуре в струе аргона и эфирный раствор промывают 5 мл насыщенного раствора би- . карбоната натрия. Органический раствор высушивают и выпаривают досуха и получаюг метиловый эфир 7»(2 г-димегоксимегил25

-54 оксо-Зд (геграгидропиран-2-илокси )-цикпопент10.-Ba J ãeïò-5-цис-пеларгояовой кислоты в виде црозрачного масла, R * 0Ä6 (5% метанола в хлористом метилеие). Спектр ЯМР в дейтерохлороформе

30 показал следующие сигналы (d - величины):

3,4, 6Н, синглет, -СН(ОСН з)

3,6, 3Н, синглет, -СООСН

4,7, 1Н, широкий, синглет, -СН(ОСН )

3$

5,45, 2Н, мультиплет, олефиновые протоны

4,3 г метилового эфира 7-f2p -ди метоксиметип 5 а -окси-3 <(-(тетрагид40 ропиран-2»илокс и)-циклопент-1 aL -ип1-гепт-5-цис-пеларгоновой кислоты раст- . воряют в 50 мл безводного пиридина в атмосфере аргона. Раствор обрабатывают 4,65 г хлористого и-фенилбензоила и смесь перемешивают 17 час. Затем добавляют 2,5 мл воды и иеремешиК ние продолжают еше 2 час. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении и добавляют толуол для облегчения азеотропной перегонки пиридина. Остаток распределяют между 300 мл толуола и

150 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, всю смесь фильтруют через кизельгур и отделяют органическую фазу. Водный слой экстрагируют

150 мп толуола, органические экстракты обьединяют, промывают 100 мл рассола, высушиваюг над сульфатом магния и фипьт27 648088. 28 удаляют фипьтроваиием через кизепьгур» ПовтОРЯют ПРОцедУРУ пРимеРа 3 в пРи испаряют растворитель из фильтрата и менив метиповый эфир 11 4,-окси-16 получают метиповйй эфир 7 ф - дкмет- -(индол-5-ипокси)-15-оксо-9 .-(4 фе оксиметил-ЗО{.-окси -5 <,-.(4-фенилбензоил- нипбензоилокси)-17»18,19,20 тетранор окси)-никлопент-1ф-ип -енантовой кис- У -1 страно-простеновой кислрты вместо.

tto tt, R = 0,4 (эфир). Спектр ЯМР в,метипового эфира 16-(индол 5 ипокси}% дейтерохлороформе имел Следуюшие пйкй - 15-от со-9с{,» 11 Ы.-ди-(4-фенипбензощт»

3,45, 6Н, дублет, -СН(ОСН ) -ТРанс-простадиеновой кислоты, и иолу3 6 ЗН синглет СООСН 16 чают С-15 эпимеры метипового эфира

4 3 1Н м ьтиплет СН ОН 11d.-15-ипoкcи-16 (индол -5-илокси)

4,35, 1Н, дублет, -СН(ОСН ) ": -9с(.-(4-фенилбензоипокси)-17,18,19, СНО<-О 20-тетранвр- -1 3 -транс -простеновой кис

7,2-8 2 9Н уп ро лоты» Rg О» 1 (2 5 " ýòttttàttåòa óa в то..;

7,2-8,2, 9Н, мультиплет, ароматиИ луоле), спектр ЯМР которого в дейтеческие протоны 400 мг метилового эфирохлороформе показМ c6eityt0tttне пики ра 7- L2 " äèìåòîêñèìåòèï-3 сС-окси

-5 Д.-(4-фенипбензо ило кси)-циклопент

- величины:

»1 Д.и»т)энантовой кислоты энергично . перемешивают в аргоне 10 мии в двух ... .. ° . упь ипле », . а

И 4,6, 2Н, муиьтиппет, две СН ОН фазной системе, состояшей нз 2% изопро5,4, 1Н, Мупьтиппет, СН-ОСО.панола в хлороформе (16 мл) и концент рированной соляной кислоты (8 ма). Ре- 5,8, 2Н, мультиплет, олефиновые протоны акцнонную смесь выливают в избыток . насыптенногчо раствора бикарбоната иат 6 4 1НН» т@ИРОктт » сит глет» пРО™ рия и отделяют органический спой. Вод С-3 и тдо"а, ный paeraop экстрагируют этипацетатом .:. 6,8.-8,2, 14Н, остаток аРоматичес (3 раза по 50 мл) и Обьединенные ор- ких пРотонов ппюс Н ганические экстракты промывают рассо- . П P и м е Р 8. ЙовтОРЯют ИРоцеДУ лом {50 мл), высущивают и вйпаривают. Ру пРимеРа 3, применив мети»новый эфир

Получают метиловый эфир 7-(2 It» ôîðìètt- 11 с :15. ди ." си-16-.(тдол"»-@покси)

-З .-окси-5 с -(4-фенипбенэоипокся}- . »2-метил-9 сС-(4феиипбензоицоксн)-17, -циклопент-1а(.-ип)-энантовой кислоты в 18»1.9»20-тетраноР- цис, 13-транс виде прозрачного масла, Я = 0,2 (эфир). простад ".""Оной "ис тоты в то честна и » ходного ttpottyttm, и -поаучатот 9с, 11ф, 600 мл (2,5 эквивалента) димети 3 15 триокси»16(иидоп5-ипокси)-2-ме лового эфира (2-окса-3-(индол 5-ипокси)- тип-17,18,19,20-тетранор -5-цас, 13пропил)-фосфокислоты и 400 мг (1 эк . - Транспростадиеновую кислоту, которую вивалент) метипового эфира 7-f2 -фон- разделяют на ноляриый. и менее ttottttpмип-ЗЦ-скси-5О{.-(4-фенилбенэоипокси)- ный эпимеры методом хроматографии в циклопент-loL-ип)энантовой кислоты 4" тонком cttoe, Rg . 0,25, и 0,33 (3% суспендируют в атмосфере арт она в сме- уксусной кнсаоты.в этилацетате), сй 20 мл толуола И.4 мл трет-бутанола. Масс-сйектр показал М+. 731,3900 . После добавления 1,84 мл (2,3 зквива- (вычиспеннйй для С Н NO 5q 731, лента) водного 1 М раствора гидрооки- .. 3890). ::::,-: си натрия двухфазную смесь энергично - 4 Исходный ттродукт готовят способом, перемешивают 3 час. Реакцноннув смесь Описанным i цримере 7, исцользомв взбалтывают с 20 мл этицацетата и . бромнстый (4-карбокси-4-метипбутил)20 мл насьпценнот о рассопа и отдайЫт -трифенипфосфоний вместо бромистого

;органический слой, Водный спой экстра- (4- карбоксибутип)-трифенилфосфония и гируют этилацетатом (2 раза пэ 20 мл), опустив сМщию гидрогениэации для заОбъедьЫенные органические экс тракты шйты 5-них-4Фойной связн, через СЛЕДУ», аьтсушивают и испаряют растворитепь. ющие промежуточные продукты.

° Получают метиловый эфир 1 343 оксн 7 (2 Ь Йиметоксиметип5 с(,окс Зт(,:-16-(индол-5-ипокси)«13-оксо-9 (-(4 -(тетрагйдроттиран-2-ипокси)-цикпопент-фенилбензоипокси)-17-,18,19,20 -тетра- .-ld. -Ил3-2.-метип-б-цис-энантовую кисИ нор--13-транс-аростеновой кислоты в ви- лоту, Rj = 0,26 (5% метанола в хпорисде прозрачного маспа, R 0,3 (25% том метипоне), ЯМР в дейтерированттом этипацетата в толуоле). хлороф рме (Д ):

48088 зо ответствующий 16 (бензо /в/ тиен-4-ил)- бис-(тетрагидропираниловый эфир), вместо 17«(4-пиридил) производного, и получают 16-(бензо/в(тиен-4 илокси)-9+»

144, 15-триокси-17,18, 19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, Rf = 0,63 и 0,67 (3% уксусной кислоты в эчилацетате), масс-спектр более полярного эпимера показал М

t »»

= 734,3336 (вычисленной для

С Н 0 5gq4 734,3346), чеРез соот96 62 6 ветствующий фосфонат, Rf = 0,29 (этилацетат), ЯМР в дейтерохлороформе (д"): протоны бензофенона

667, 1Н

7,1-7,7, 4Н и соответствующий энон, Rf = 0,31 (20% этилацетата в толуоле).

П р И м е р 10, Повторяют процедуру, описанную в примере 3, применив соответствующий метилов:лй эфир вместо индол-5-илоксиметилового эфира, и получают следующие соединения. а) 9d, 11 с -, 15-Триокси-16-(2-метилбензо /в(фуран-5-илокси)-17,18,19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, Rf = 0,27 и 0,38 (3% ук сусной кислоты в этилацетате).

Исходный метиловый эфир готовят -. способом, описанным во второй части примера 3, исходя из 5-окси-2-метилбен- о зо/в(фурана вместо 5-оксииндола, через диметиловый заир 2-оксо-3-(?-метилбензо в фуран-5-илокси)-пропилфосфокислоты, R = 0,38 (этчпацетат), ЯМР в дейтерохлороформе (g ):

7,26, 1Н

6,70-6,95, 2Н протоны бензофурана

6,28, 1Н, 2,40, 3Н, метил и соответствующий энон, 16-(2-метипбензо /в (фуран-5-илокси)-15-оксо-9с(, 11 d., ди-(4-фенилбензоилокси)-17,18, 19„20-тетранор-5-цис, 1 З»транс-простадиеновую кислоту, R f 0,77 (эфир). б) 16-(Бензо /в/фуран-7-илокси)-9с(.» 11сМ., 15-триокси-17,18,19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, Rf = 0,30 и 0,37 (3% укse сусной кислоты в этилацетате), М+ более полярного эпимера 718,3557 (вычисленный для Сзбн 07 Si4 718, 3574), через соответствующий сульфонат, Rg О,З (этилацетат), ЯМР в дейЯ терохлороформе (У):

1,1-1,2, 3Н, дублет, СН -СН3,35, 6Н, синглет, СН-(ОСН )

Метиловый эфир 7-(2 -диметоксиметил-5С(-окси-ЗД,-(тетрагидропиран-2-илокси)-циклопент-1 <Мил)«2-метил 5цис«энантовую кислоту, Rf = 0,33 (5% метанола в хлористом метилене), ЯМР в дейтерированном хлороформе (д ):

1,1-1,2, 3Н, дублет, СН -СН3,35, 6Н, синглет, СН(дСН )

3,65, 3Н, синглет, С0ОСН

Метиловый эфир 7-(2 Р -диметоксиметил-5Ф.-(4-фенилбензоилокси)-3 с((тетрагидропиран-2-илокси)-циклопент-loL-an)-2-метил-5-цис-энантовой кислоты, R f 0,55 (эфир), ЯМР в дейтерированном хлороформе (Д ):

0,9-1,1, 3Н, СН -СН3»4» 6Н» «СН(ОСЙ )2

3,6, 3Н, -СООСН

7,2-8,3, 9Н, ароматические протоны

Метиловый эфир 7-:(2 5-диметоксиметил-3сС-о кси-5 oL-(4-фенилбензо ило кси )-циклопент-1 +-ил1 -2-метил-5-цис-энантовой кислоты, Rg = 0,42 (эфир), ЯМР в дейтерированном хлороформе ():

0,9-1,2, ЗН, СН -CH

3,4, 6Н, -СН(ОСНз)г

3 6» ЗН» -СООСН э

Метнловый эфир 7- (2 Р -формил-3 сА

-окси-5 Q-(4-фен илбензо ило кси)-циклопент-1 .-ил)-2-метил-5-цис«энантовой кислоты, Я.т = 0,48 (эфир).

Метиловый эфир 11о(.-окси-16-(индол-5-илокси)-1 5-оксо-90(-(4-фенилбензоилокси)-1 7, 18, 19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты, Rg = 0,35 (25% этипацетата в толуоле), ЯМР в дейтерированном хлороформе (Д )-.

0,7-1,0, 3Н, СН СН=

3,55 ЗН -СО»С 3

6,4, 1Н, протон СЗ индола

Метиловый эфир 11 с(, 15-диокси-16-(индол-5-ипокси)-9 сК(4-фенилбензоилокси)-17,18, 19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадйеновой кислоты, Rg =

= 0,17 (5% метанола в хлористом метилене), ЯМР в дейтернрованном хлороформе (8): . 5,2-5,5, 3Н, цис-олефиновые и С-9 протоны

5,7-5,9, 3Н, транс-олефиновые протонь

Пример 9. Повторяют процедуру,. оцисанну1о в примере 1, применив со-.

7,60, 1Н, протон С-2 бензофурана

7,07-7,29, 2Н1 простои бензофурана С-3 и ароматическ е

»

»80»

648088

Продолжение табл. 1

Масс-спе к т р

Соединение найдено вычислено

693,3727 693,3734

698,2940 698 29 >3

679,3556 679,3577

713,3156 713,3187

726,2285 796,2280

717,4085 717,4098

0 6-Метилпирид-3-ил

0 6-Хлорпирид»2-ил

0 Пирид-2-ил

0 2-Хло рпирид-4-ил

9 0 Трихлорметоксипирид-2-ил

0 Индол ил-1-ил

1 0,62 0,74 (эфир) г

2 0,5 0,64 (50% эфира в толуоле) 3 0,18 0>45 (50% этилацетата в толуоле)

4 0,48 0,6 (25% этилацетата в толуоле) 0,5 (50% этилацетата в толуоле) 5 0,3

6 0,4 0,5 (25% этипацетата в толуоле) 0,3 0,4 (25% этилацетата в толуоле)

Т,пл. 63- М = 797,2728 (797,2755)

65 С (10% метанола в этилацетате)

0,45 (5% ме- 0,2 (5% этипацетата в хлористом танола в этил- метилене) ацетате)

0,3 0,6 (50% этилацетата в толуоле) 10

Определен в 10% метанола в этилацетате.

Зти соединения представляют собой промежуточные

3,4,5,6-тетрахлорпирид-2-ил-производные (см. сноску табл. 1).

Измерен на смеси эпимеров С-15, за исключением соединения 9, которое было менее полярным эпимером, Масса измерена неточно, Зто соединение можно дополнительно характеризовать Я = 0,09 и 0,13 (3% уксусной кислоты в этилацетате) и ЯМР в смеси дейтерохлороформа и дейтерированного ацетона (Д ):

6,62, 1Н, протон С-2 хинолина

7,85-8,05, 1Н, протон С-4 хинолина

7,30-7,75, 4Н, протоны от С-5 до С-8 хинолила

5,1-6,4, 8Н, олефиновый и обменный ОН протоны

4,5-4,7, 1Н, протон С-15

МФФ

Зто соединение готовят из метилового эфира 15-окси-9сК., 11d. ïè-(4-фенилобензоилокси-16-(3,4,5,6-тетрахло рпирид-2-инокси)-1 7, 1 8, 1 9, 20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты, заменив один хлор метокснгруппой во время реакции с гидроокисью калия в метаноле.

Табл ица 2

35, 64 формула изобретения

1. Способ получения производных простановой кислоты обшей формулы

А "1 (1) 3,,R

А -CH(0R )-Х вЂ” т".— Я

Я 5 4 где Rq - карбоксильная группа KIH алкоксикарбонильная группа с 2-11 атомами углерод;

R — оксигруппа;

R - атом водорода или 11 и R, 3 вместе образуют оксигруппу;

А1 - тилен или цис-винилен;

А - этилен или транс-винилен;

Х - алкилен с 1-2 атомами углерода, незамешенный или замещенный одной или двумя алкилгруппами с 1-8 ато0 мами yrnepona в каждой, У - атом кислорода каи прямая связь, или каждый из Х и У вЂ” прямая

, связь

R4 — тнаэолил, индолил, бензимидазолил, бензтиаэолил, пиримидинип, хинолинил, пиридазинил, бензо /в/фуранил, бензо/в/тиецил, пиридил, незамещенный или замещенный атомами хлора, метил или метоксигруппой;

R g атом водорода в

7 атом водорода или метил, или

sслучае,,когда Р - карбоксигруппа, их

8088 36 солей, о т л и ч а ю ш и и с s тем, что соединение формулы

К 83

5 А, R„ (И)

Я, 1

А — СН-Х- Y- К

2 ф где А„, А, Х, У, Х, R< s 11 имеют

10 укаэайные значения;

Рв о с ру па, R> - атом водорода или Я и R вместе образуют оксогрупйу; каждый иэ R u R - тетрагидропи7 ран-2-илоксигруппа, или g> - атом водорода, К — ароилоксигруппа, имеюшая до 15 атомов углерода, R - окснгруппа или ароипоксит руппа, имеющая до 15 атомов углерода, и R6 - оксигруппа, 2О гидролиэуют в водной гидролитической среде, содержащей органический растворитель, такой как тетрагидрофуран, метанол илн 1,2-диметоксиэтан, при тем. пературе от комнатной до 60 С, после о чего целевые продукты выделяют, 2. Способ.по. 1, о т л и ч а, юшийся тем, что процесс проводят в атмосфере аргона.

Источники информации, принятые во внимание нри экспертизе

4. Total ВзМ,йев1в of РгоЫафапdine Г апд Е аъ т.Ье NotuI aug Оссог1ng FoI ms, E.J,Cores ТЯ.К.5c9aaf, 5 N.НЦЪ81 Urs ВОЗЮТ кыг, Red. pA юю1п5Ь6п ег,Э.Am.ÑÈåù.Soc.,92,397 (197О).

Составитель И. Федосеева

Редактор Е. Хорина Техред 3. фанта Корректор И. Муска

Заказ 357/56 ТираЖ 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская .наб., д. 4/5 филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4